細胞自噬與疾病

(AutophageandDisease)鄧恭華中南大學湘雅醫學院病理生理學教研室細胞自噬(autophagyorautophagocytosis)：是指細胞將自身胞漿蛋白或細胞器包裹形成囊泡，并在溶酶體降解自身成分的過程。一、定義細胞內成分的主要降解途徑1、蛋白酶體途徑：降解細胞內短壽(short-lived)、多聚泛素化(ubiquitination)的蛋白質。2、內吞途徑：將跨膜蛋白運送到溶酶體降解。原核生物：通過19S的蛋白酶體能識別靶蛋白的特定氨基酸序列并將其降解。真核生物：則是通過26S的蛋白酶體降解蛋白質。3、細胞自噬途徑：而長壽蛋白(long-livedprotein)、蛋白聚集物及膜包被的細胞器是通過細胞自噬的方式在溶酶體降解。二、細胞自噬的分類1、巨型細胞自噬

(macroautophagy)，又稱為大自噬，是指細胞內新生的杯狀脂質雙層包裹胞漿蛋白和細胞器，并運送到溶酶體降解的自噬行為。2、微型細胞自噬

(microautophagy)，又稱為小自噬，是指通過溶酶體膜的內陷、突起和/或分隔，直接吞入細胞漿的自噬行為。3、分子伴侶介導的細胞自噬(chaperonemediatedautophagy，CMA)，是指由分子伴侶將靶蛋白轉送至溶酶體內的自噬行為。這只見于哺乳類動物細胞。大自噬進程第一步：在胞漿中誘導產生杯狀雙層分離膜(isolationmembrane，IM)，IM增長、擴展、包裹，形成自噬體(autophagosome，AP)；第二步：AP被運送到溶酶體，兩者的雙層生物膜融合，變成一個自噬溶酶體(atuophagolysosome)。第三步：自噬溶酶體內的酸性水解酶降解囊泡中的內容物，成為降解性自噬體(degradativeautophagicvacuole)。圖2細胞自噬的途徑4、延長壽命細胞自噬可降解損傷的細胞器、細胞膜和變性蛋白等胞內成分。如果細胞自噬受損衰竭，細胞損傷就會堆積、累加，產生老化。

長期減少熱量攝入，在一些物種能延長壽命。3、維持細胞穩態在骨骼機和心肌，細胞自噬有特殊的“看家”(housekeeping)功能，幫助細胞漿成分，包括線粒體，進行更新。5、控制細胞死亡及癌癥在PCD過程中表現出細胞自噬的特征。因而有人提出：自噬性細胞死亡（autophagiccelldeath）或

細胞漿性細胞死亡（cytoplasmicdeath）昆蟲蛻變時細胞發生的PCD被認為是自噬性細胞死亡的最典型例子。當前，決定細胞自噬導致細胞死亡，還是維持細胞存活的因子尚不完全清楚。所以，細胞自噬與細胞死亡之間的因果關系還沒有最后定論。四、細胞自噬與疾病的關系細胞自噬與疾病的關系目前的研究尚不夠透徹，呈現出遏制或促進疾病發生的雙面作用：在某些情況下，細胞自噬能幫助防止或阻遏某些疾病的進程。在另一些情況下，細胞自噬則會促進疾病的發生。1、細胞自噬與神經元退行性變疾病細胞自噬的減弱，可能與神經元退行性變疾病的發生有密切關系。正常情況下：UPS和CMA負責降解細胞內的可溶性蛋白成分；疾病代償期：UPS↓和CMA↓，異常蛋白形成復合體堆集；Macrophagy↑，清除堆集的變性蛋白復合體；疾病失代償期：

UPS↓和CMA↓

Macrophagy↓異常蛋白堆集自噬小泡累積有研究顯示，使用促進細胞自噬的藥物，如Rapamycin（雷帕霉素）可改善帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)、阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)等疾病的病情。圖5細胞自噬在神經退行性疾病發病中的作用圖6免疫信號對細胞自噬的調節對于感染性疾病，細胞自噬是一個十分有吸引力的治療靶標或靶點。西羅莫司(sirolimus)又稱雷帕霉素(rapamycin)是細胞自噬的誘導劑或促進劑。西羅莫司（雷帕霉素）誘導細胞自噬的后果增強病原體殺傷促進病原體復制1.分枝結核桿菌1.柯薩奇病毒2.剛地弓形蟲2.脊髓灰質炎病毒3.類鼻疽伯克霍爾德菌3.貝氏柯克斯體4.嗜吞噬無形體藥物靶點3、細胞自噬與腫瘤一方面，細胞自噬可表現出抑制腫瘤的功能。另一方面，腫瘤細胞也可通過增強細胞自噬來對抗由缺氧、代謝產物、治療藥物誘導的應激反應。細胞自噬與腫瘤的關系十分復雜，目前尚未完全闡明。此外，抑制細胞自噬有潛在的致瘤可能，應用時應嚴格選擇對象。ＴＨＥＥＮＤThanks圖4調控IM/AP的信號通路細胞自噬是一種分解代謝過程（catabolic