幽門螺桿菌根除失敗的原因和對(duì)策張萬岱

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院消化疾病研究所二、Hp可能與某些胃腸外疾病有關(guān)原因不明的缺鐵性貧血特發(fā)性血小板減少性紫癜冠心病尋麻疹酒渣鼻小兒發(fā)育遲緩三、根除幽門螺桿菌是防治上述疾病的重要措施四、對(duì)幽門螺桿菌感染必須及時(shí)診斷和治療一、2007年廬山共識(shí)Hp根除適應(yīng)證Hp陽性疾病必須支持消化性潰瘍√早期胃癌術(shù)后√胃MALT淋巴瘤√慢性胃炎伴胃黏膜萎縮、糜爛√慢性胃炎伴消化不良癥狀√計(jì)劃長期使用NSAID√胃癌家族史√不明原因缺鐵性貧血√特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)√其他Hp相關(guān)性胃病(如淋巴細(xì)胞性胃炎、胃增生性息肉、Ménétrier病)√個(gè)人要求治療√【根除治療】二、Hp根除治療方案1.一線治療方案PPI／RBC(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+C(0.5)+A(1.0)PPI／RBC(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+C(0.5)／A(1.0)+M(0.4)／F(0.1)PPI(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+B(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+C(0.5)+A(1.0)PPI(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+B(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+C(0.5)+M(0.4)／F(0.1)甲硝唑耐藥率>40％、克拉耐藥率>15%~20%，即不再用此兩藥，可用呋喃唑酮、四環(huán)素、喹諾酮類（如左氧氟沙星或莫西沙星）替代作一線治療。各方案均為一日兩次，療程7天或10天、最長14天。PPI早晚餐前服，而抗生素餐后服用。2.補(bǔ)救治療方案PPI(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+B(標(biāo)準(zhǔn)劑量)＋M(0.4tid)+T(0.75bid)／T(0.5tid)PPI(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+B(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+F(0.1)+T(0.75bid)／T(0.5tid)PPI(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+B(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+F(0.1)+A(1.0)PPI(標(biāo)準(zhǔn)劑量)+L(0.5qd)+A(1.0)以PPI＋鉍三聯(lián)的四聯(lián)療法為首選，盡量避免重復(fù)一線用藥，而改用呋喃唑酮（F)、四環(huán)素（T）、左氧氟沙星（L）等，或加大劑量如甲硝唑0.4tid；方法和療程同一線治療，應(yīng)密切觀察藥物的不良反應(yīng)。【根除失敗】一、失敗的原因細(xì)菌因素宿主因素環(huán)境因素克拉霉素克拉霉素結(jié)合菌核糖體23SrRNA肽鏈轉(zhuǎn)移酶基因突變結(jié)構(gòu)破壞抑菌蛋白合成–

Hp死亡不抑蛋白合成–Hp耐藥結(jié)合減弱奎諾酮DNA促旋酶gyrA基本突變拓?fù)洚悩?gòu)酶ⅣDNA構(gòu)形改變藥物相互作用干擾不干擾

三元復(fù)合物DNA合成Hp死亡Hp耐藥四環(huán)素16SrRNA基因突變Hp耐藥呋喃唑酮16SrRNA基因突變Hp耐藥丙酮酸氧化還原酶(porCDAB)酮戊二酸氧化還原酶(oorCDAC)Hp耐藥②耐藥情況Hp耐藥情況的調(diào)查（耐藥率，％）藥名發(fā)達(dá)國家*發(fā)展中國家*我國情況#甲硝唑3540-10050-100（平均75.6）克拉霉素1025-500-40（平均27.6）阿莫西林1-20-2.7臺(tái)灣36.1左氧氟沙星美國8.8北京1.9比利時(shí)16.8香港11.5日本15意大利10-30*Monique2006年調(diào)查結(jié)果，＃根據(jù)多篇文獻(xiàn)綜合表述（2）Hp毒力因子影響感染cagA/vacAs1菌株者Hp根除率高。（3）Hp定植部位影響胃竇和胃體交界處Hp因結(jié)構(gòu)不同致生物學(xué)行為不同，對(duì)抗生素不敏感，故療效差。PPI——胃竇Hp↓

——療效差

胃體Hp↑（4）細(xì)菌多少的影響細(xì)菌量大：可形成生物膜，部分進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，對(duì)抗生素不敏感細(xì)菌量小：對(duì)抗生素敏感性強(qiáng)（5）細(xì)菌活性的影響細(xì)菌靜止期：對(duì)抗生素不敏感細(xì)菌活躍期：對(duì)抗生素敏感

(Hp>6，Hp常轉(zhuǎn)為活躍期)（3）患者依從性的影響經(jīng)濟(jì)條件→→好者（根除率97.4％）就診條件→→差者（根除率58.8％，易生Hp耐藥）

（4）機(jī)體免疫狀態(tài)的影響患者血清白介素－4↓者療效差。依從性（5）性別﹑年齡的影響對(duì)甲硝唑﹑克拉霉素耐藥率：女性﹥男性；老年﹥中青年（6）吸煙的影響

Hp根除率：吸煙者33％；不吸煙者88％。吸煙使甲硝唑生物活性↓生物轉(zhuǎn)化↑，耐藥增加，療效差。（7）不同疾病影響

Hp根除率：DU﹥FD,全胃炎﹥胃竇炎;

Hp耐藥率：DU﹤FD。1.了解病人對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)和治療依從性進(jìn)行心理輔導(dǎo)；2.有條件者根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇有效抗生素；3.多次治療失敗者可暫停2-3個(gè)月或半年，使細(xì)菌恢復(fù)活躍狀態(tài)再治療；4.酌情選用一些新的治療方案：序貫療法：PPI＋A（5天）→PPI＋C＋M（5天）；以PPI三聯(lián)為基礎(chǔ)的四聯(lián)療法：PPI＋C＋A＋M；PPI＋BMT四聯(lián)療法作為一線治療方案；用左氧氟沙星（Levofloxacin）替代克拉霉素，形成新的PPI三聯(lián)療法；用呋喃唑酮替代Hp耐藥的抗生素：PPI＋F＋A；PPI三聯(lián)與益生菌、中藥聯(lián)用。二、克服失敗的對(duì)策中西醫(yī)結(jié)合用藥研究者中西藥物清除率李方躍等金鈴子散+洗必泰76.7%謝俊范等復(fù)方枳術(shù)丸+痢特靈93.0%普長生等胃炎合劑：水菖蒲、丹參、沒藥、81.3%元胡、砂仁、痢特靈、維生素B6姚希賢等滅Hp煎劑（黨參、木香、黃連、烏梅、97.4%(根除率)丹皮、白芍、丹參等）+鉍三聯(lián)7.四聯(lián)療法或其他新方案?抑酸劑+鉍三聯(lián)?RBC+二種抗生素?PPI/RBC+三種抗生素?PPI（洛賽克40mgqid）+阿莫西林750mgqid,療程14天8.試用新抗生素?利福平類藥物:利福布丁(rifabutin)300