細胞色素P450酶系與藥物代謝細胞色素P450酶系1一、藥物代謝簡述1.1藥物代謝是指藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄的過程，即藥物分子被機體吸收后化學結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)化。1.2肝臟是生物轉(zhuǎn)化作用的主要器官，在肝細胞微粒體、胞液、線粒體等部位均存在相關酶類。其它組織如腎、胃腸道、肺、皮膚及胎盤等也可進行一定的生物轉(zhuǎn)化。一、藥物代謝簡述1.1藥物代謝是指藥物在生物體內(nèi)吸收、分布21.3藥物生物轉(zhuǎn)化反應I相生物轉(zhuǎn)化：官能團化反應，包括氧化、還原、水解反應，這些反應涉及暴露或引入一個功能基團，如-OH、-CH3、-NH2、-SH等。II相生物轉(zhuǎn)化：結(jié)合反應，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化，與谷胱甘肽以及與氨基酸結(jié)合。1.3藥物生物轉(zhuǎn)化反應3氧化酶系：CYP450s，F(xiàn)MO，MAO，DAO等。還原酶系：醇脫氫酶，醛酮還原酶等。水解酶系：酯酶，酰胺酶，環(huán)氧化物水解酶等。結(jié)合酶系：UGTs，MT，NAT，磺基轉(zhuǎn)移酶，谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶等。1.4常見生物轉(zhuǎn)化酶系氧化酶系：CYP450s，F(xiàn)MO，MAO，DAO等。1.442.1細胞色素P450細胞色素P450(cytochromeP450)為一類亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白的超家族，其主要成分包括血紅素蛋白、黃素蛋白和磷脂。細胞色素P450最初是在肝臟微粒體中被發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)分布極廣，哺乳動物幾乎所有組織內(nèi)都有細胞色素P450。二、細胞色素P450酶2.1細胞色素P450二、細胞色素P450酶52.2CYP450的命名細胞色素P450酶在還原狀態(tài)下可與CO結(jié)合，并且在450nm波長處有一特征性強吸收峰。細胞色素P450酶系根據(jù)氨基酸同源性按家族（40%）、亞族（55%）、單個酶的順序具體命名，例如CYP3A4。2.2CYP450的命名62.3CYP450的氧化機制DH+NADPH+[H+]+O2→DOH+H2O+[NADP+]2.3CYP450的氧化機制7

2.4CYP450酶的特性2.4.1種屬差異（動物/人）2.4.2多態(tài)性（EM/PM）以CYP2D6和CYP2C19的多態(tài)性最為典型。2.4.3可誘導和可抑制性影響藥物自身代謝/藥物相互作用。2.4CYP450酶的特性2.4.1種屬差異（動82.5.1酶的底物2.5.2抑制劑（占代謝性相互作用的70%）抑制機制：競爭性抑制、非選擇性抑制和機制基礎抑制。2.5.3誘導劑（占代謝性相互作用的23%）誘導機制：基因轉(zhuǎn)錄水平的提高和mRNA/CYP酶蛋白穩(wěn)定性的提高。

2.5藥物與CYP450的關系2.5.1酶的底物2.5藥物與CYP450的關系9

2.6藥物代謝相關CYP450現(xiàn)在已確定的細胞色素P450酶系有18個家族，44個亞族。參與藥物代謝的CYP450主要有CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP1A2等，約占人體內(nèi)CYP450s總量的95%。2.6藥物代謝相關CYP450現(xiàn)10在藥物代謝中，約有60%的處方藥是經(jīng)過CYP450s代謝的。CYP3A4，約占全部藥物代謝的50%；CYP2D6，約占全部藥物代謝的30%；CYP2C9，約占全部藥物代謝的10%；CYP1A2，約占全部藥物代謝的4%；CYP2C19，約占全部藥物代謝的2%。在藥物代謝中，約有60%的處方藥是經(jīng)過CYP450s代謝的。112.6.1CYP3A4CYP3A基因亞族占人體內(nèi)P450酶總量的30%，是機體最重要的一種P450酶系，約有50%的藥物代謝由其催化反應，是藥物之間發(fā)生相互作用的重要原因。參與口服藥物首過效應的主要酶系。2.6.1CYP3A4CYP3A基因亞族占人體內(nèi)P4512CYP3A4酶的作用底物眾多，其中對劑量要求較嚴格的有：阿托伐他汀、辛伐他汀等（肝毒性）；環(huán)孢素A、他克莫司等（免疫抑制）。CYP3A4酶的誘導劑有：利福平、苯妥英、卡馬西平、地塞米松；利福噴丁、利福布丁誘導作用較弱。CYP3A4酶的作用底物眾多，其中對劑量要求較嚴格的有：13CYP3A4酶的抑制劑：強抑制劑：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素、克拉霉素）蛋白抑制劑類抗病毒藥（沙奎那韋）咪唑類抗真菌藥（伊曲康唑、酮康唑）Ca2+拮抗劑（米貝拉地爾）等。中抑制劑：乙酰螺旋霉素、葡萄柚汁等。弱抑制劑：阿奇霉素、西咪替丁等。CYP3A4酶的抑制劑：142.6.2CYP2D6CYP2D6是人類體內(nèi)唯一有活性的CYP2D亞族酶，占CYP總量的4%，但其參與代謝的藥物卻占總CYP代謝藥物的30%。CYP2D6的活性不能被化學物質(zhì)誘導。但是在妊娠的快代謝婦女體內(nèi)，美托洛爾、可待因的代謝速度加快，提示CYP2D6可被生理因素誘導。2.6.2CYP2D6CYP2D6是人類體內(nèi)唯一有活性的15CYP2D6主要底物：抗精神病藥、三環(huán)類抗抑郁藥；鎮(zhèn)痛藥（可待因、曲馬多）；β-R阻滯劑（美托洛爾、卡維地洛）；抗心失藥（普羅帕酮、美西律）等。CYP2D6抑制劑：奎尼丁、氟伐他汀、氟伏沙明、西咪替丁等。CYP2D6主要底物：162.6.3CYP2C在P450超家族中，CYP2是最大的家族，有15個亞家族，CYP2C是最大的亞家族，其中CYP2C9和CYP2C19與藥物代謝的關系最為密切。CYP2C具有顯著的基因多態(tài)性，而基因突變會導致酶活性的降低，是導致藥物代謝個體差異的主要原因。2.6.3CYP2C在P450超家族中，CYP2是最大172.6.3CYP2C9CYP2C9底物：抗心失藥（胺碘酮）、降壓藥（氯沙坦、厄貝沙坦）、水溶性他汀藥（氟伐他汀、瑞舒伐他汀）、抗凝藥（S-華法林）等。2.6.3CYP2C9CYP2C9底物：18CYP2C9抑制劑：胺碘酮、氟伐他汀、西咪替丁、氟康唑、異煙肼等。CYP2C9誘導劑：非選擇性誘導劑（利福平、巴比妥、卡馬西平）、乙醇（戒酒）等。CYP2C9抑制劑：192.6.3CYP2C19底物：普萘洛爾、瑞舒伐他汀、華法林、奧美/泮托/蘭索/埃索美拉唑、伏立康唑等。抑制劑：伏立康唑、奧美拉唑、氟伏沙明等。誘導劑：利福平、苯妥英鈉等。注：利福平與伏立康唑絕對禁止聯(lián)用；奧美拉唑與氯吡格雷合用療效降低。2.6.3CYP2C19底物：普萘洛爾、瑞舒伐他汀、華法林202.6.4CYP1A2CYP1A2（13%）參與二十多種藥物的代謝，內(nèi)源性激素的羥基化反應以及多種前致癌物（黃曲霉毒素、真菌毒素、亞硝胺）的體內(nèi)活化，是藥物毒理學的重要指標。CYP1A2活性差異較大，易受煙酒飲食影響。（煙、烤肉：酶數(shù)量增多，藥代加快；肝硬化、妊娠：酶合成減少，活性降低。）2.6.4CYP1A2CYP1A2（13%）參與二十多種藥21CYP1A2底物：茶堿、咖啡因、華法林等。CYP1A2抑制劑：抗抑郁藥（氟伏沙明）；喹諾酮類抗生素（諾氟/環(huán)丙沙星）；非選擇性抑制劑（西咪替丁）等。CYP1A2誘導劑:

非選擇性誘導劑（利福平、苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平）等。CYP1A2底物：茶堿、咖啡因、華法林等。22CYP1B1通常在腫瘤組織中表達，是癌癥診斷的標志物。CYP2E1只在肝中表達，是肝臟的特異性功能酶，與肝毒性密切相關。2.6.5其他CYP450CYP1B12.6.5其他CYP45023謝謝！謝謝！24細胞色素P450酶系與藥物代謝細胞色素P450酶系25一、藥物代謝簡述1.1藥物代謝是指藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄的過程，即藥物分子被機體吸收后化學結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)化。1.2肝臟是生物轉(zhuǎn)化作用的主要器官，在肝細胞微粒體、胞液、線粒體等部位均存在相關酶類。其它組織如腎、胃腸道、肺、皮膚及胎盤等也可進行一定的生物轉(zhuǎn)化。一、藥物代謝簡述1.1藥物代謝是指藥物在生物體內(nèi)吸收、分布261.3藥物生物轉(zhuǎn)化反應I相生物轉(zhuǎn)化：官能團化反應，包括氧化、還原、水解反應，這些反應涉及暴露或引入一個功能基團，如-OH、-CH3、-NH2、-SH等。II相生物轉(zhuǎn)化：結(jié)合反應，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化，與谷胱甘肽以及與氨基酸結(jié)合。1.3藥物生物轉(zhuǎn)化反應27氧化酶系：CYP450s，F(xiàn)MO，MAO，DAO等。還原酶系：醇脫氫酶，醛酮還原酶等。水解酶系：酯酶，酰胺酶，環(huán)氧化物水解酶等。結(jié)合酶系：UGTs，MT，NAT，磺基轉(zhuǎn)移酶，谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶等。1.4常見生物轉(zhuǎn)化酶系氧化酶系：CYP450s，F(xiàn)MO，MAO，DAO等。1.4282.1細胞色素P450細胞色素P450(cytochromeP450)為一類亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白的超家族，其主要成分包括血紅素蛋白、黃素蛋白和磷脂。細胞色素P450最初是在肝臟微粒體中被發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)分布極廣，哺乳動物幾乎所有組織內(nèi)都有細胞色素P450。二、細胞色素P450酶2.1細胞色素P450二、細胞色素P450酶292.2CYP450的命名細胞色素P450酶在還原狀態(tài)下可與CO結(jié)合，并且在450nm波長處有一特征性強吸收峰。細胞色素P450酶系根據(jù)氨基酸同源性按家族（40%）、亞族（55%）、單個酶的順序具體命名，例如CYP3A4。2.2CYP450的命名302.3CYP450的氧化機制DH+NADPH+[H+]+O2→DOH+H2O+[NADP+]2.3CYP450的氧化機制31

2.4CYP450酶的特性2.4.1種屬差異（動物/人）2.4.2多態(tài)性（EM/PM）以CYP2D6和CYP2C19的多態(tài)性最為典型。2.4.3可誘導和可抑制性影響藥物自身代謝/藥物相互作用。2.4CYP450酶的特性2.4.1種屬差異（動322.5.1酶的底物2.5.2抑制劑（占代謝性相互作用的70%）抑制機制：競爭性抑制、非選擇性抑制和機制基礎抑制。2.5.3誘導劑（占代謝性相互作用的23%）誘導機制：基因轉(zhuǎn)錄水平的提高和mRNA/CYP酶蛋白穩(wěn)定性的提高。

2.5藥物與CYP450的關系2.5.1酶的底物2.5藥物與CYP450的關系33

2.6藥物代謝相關CYP450現(xiàn)在已確定的細胞色素P450酶系有18個家族，44個亞族。參與藥物代謝的CYP450主要有CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP1A2等，約占人體內(nèi)CYP450s總量的95%。2.6藥物代謝相關CYP450現(xiàn)34在藥物代謝中，約有60%的處方藥是經(jīng)過CYP450s代謝的。CYP3A4，約占全部藥物代謝的50%；CYP2D6，約占全部藥物代謝的30%；CYP2C9，約占全部藥物代謝的10%；CYP1A2，約占全部藥物代謝的4%；CYP2C19，約占全部藥物代謝的2%。在藥物代謝中，約有60%的處方藥是經(jīng)過CYP450s代謝的。352.6.1CYP3A4CYP3A基因亞族占人體內(nèi)P450酶總量的30%，是機體最重要的一種P450酶系，約有50%的藥物代謝由其催化反應，是藥物之間發(fā)生相互作用的重要原因。參與口服藥物首過效應的主要酶系。2.6.1CYP3A4CYP3A基因亞族占人體內(nèi)P4536CYP3A4酶的作用底物眾多，其中對劑量要求較嚴格的有：阿托伐他汀、辛伐他汀等（肝毒性）；環(huán)孢素A、他克莫司等（免疫抑制）。CYP3A4酶的誘導劑有：利福平、苯妥英、卡馬西平、地塞米松；利福噴丁、利福布丁誘導作用較弱。CYP3A4酶的作用底物眾多，其中對劑量要求較嚴格的有：37CYP3A4酶的抑制劑：強抑制劑：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素、克拉霉素）蛋白抑制劑類抗病毒藥（沙奎那韋）咪唑類抗真菌藥（伊曲康唑、酮康唑）Ca2+拮抗劑（米貝拉地爾）等。中抑制劑：乙酰螺旋霉素、葡萄柚汁等。弱抑制劑：阿奇霉素、西咪替丁等。CYP3A4酶的抑制劑：382.6.2CYP2D6CYP2D6是人類體內(nèi)唯一有活性的CYP2D亞族酶，占CYP總量的4%，但其參與代謝的藥物卻占總CYP代謝藥物的30%。CYP2D6的活性不能被化學物質(zhì)誘導。但是在妊娠的快代謝婦女體內(nèi)，美托洛爾、可待因的代謝速度加快，提示CYP2D6可被生理因素誘導。2.6.2CYP2D6CYP2D6是人類體內(nèi)唯一有活性的39CYP2D6主要底物：抗精神病藥、三環(huán)類抗抑郁藥；鎮(zhèn)痛藥（可待因、曲馬多）；β-R阻滯劑（美托洛爾、卡維地洛）；抗心失藥（普羅帕酮、美西律）等。CYP2D6抑制劑：奎尼丁、氟伐他汀、氟伏沙明、西咪替丁等。CYP2D6主要底物：402.6.3CYP2C在P450超家族中，CYP2是最大的家族，有15個亞家族，CYP2C是最大的亞家族，其中CYP2C9和CYP2C19與藥物代謝的關系最為密切。CYP2C具有顯著的基因多態(tài)性，而基因突變會導致酶活性的降低，是導致藥物代謝個體差異的主要原因。2.6.3CYP2C在P450超家族中，CYP2是最大412.6.3CYP2C9CYP2C9底物：抗心失藥（胺碘酮）、降壓藥（氯沙坦、厄貝沙坦）、水溶性他汀藥（氟伐他汀、瑞舒伐他汀）、抗凝藥（S-華法林）等。2.6.3CYP2C9CYP2C9底物：42CYP2C9抑制劑：胺碘酮、氟伐他汀、西咪替丁、氟康唑、異煙肼等。CYP2C9誘導劑：非選擇性誘導劑（利福平、巴比妥、卡馬西平）、乙醇