ACOG/SMFM （完整版）產前基因診斷性檢測的目的是盡可能在最大程度上確定胎兒是否存在特定的遺傳性疾病或基因異常。相比之下，產前基因篩查的目的是評估患者其胎兒患遺傳性疾病的風險是否增加。最初產前基因檢測主要用于唐氏綜合征（21），性疾病。雖然必須進行羊水穿刺或絨毛膜活檢（ CVS）以明確診斷多數遺傳病，但在某些情況下，胎兒超聲顯像、超聲心動圖或核磁共常。最佳新生兒結局，以及指導終止妊娠的時機。本實踐指南的目的是綜述目前產前基因診斷性檢測的現狀及支持其應用的證據。關于胎兒非整倍體篩查的相關信息參考 163號文件：胎非整倍體篩查。背景些而不是全部的遺傳病。一般而言，染色體異常和單基因疾病可以通過分析胎兒組織而確定。這些異常情況是產前診斷性檢測最主要的目標。妊娠發生染色體異常相對常見。大約150例活產中有1致胎兒或新生兒表型異常。染色體異常在早孕期更常見；大約三分之二的隱秘性自然流產（比如無意識妊娠的早期胚胎死亡）、一半早孕期確定的流產以及 5%的死產是由細胞遺傳學異常導致的。估計有5-7%的嬰兒和兒童死亡是染色體異常的結果。染色體異常在多發流產和胎兒結構畸形的情況下也更常見。多套染色體的增加（如三倍體或四倍體）合型的，即意味著并不是所有的細胞系都存在染色體數目異常。除了染色體數目異常，染色體結構異常如缺失、重復、易位和其他重排也會發生。雖然并不是所有的缺失和重復都是病理性的，但一些大的缺失或重復則很容易被核型分析發現；而其他小的微缺失或重復只能通過染色體微陣列、熒光原位雜交技術（FISH）檢測。在有些情況下染色體發生平衡易位，即正常基因組的內容被保留但發生重排。有時易位或其他重排可能導致染色體片段的整個復制或丟失。盡管染色體平衡易位可能導致復發性流產或使后代基因異常的風險增加，但其表型通常是正常的，特別是當這種易位由是遺傳導致時。而一些丟失遺傳物質的易位則可能有重要的臨床意義，尤其是當易位是由新的突變引起而非遺傳于雙親。或外加基因組合的獨立作用所影響，通常還與環境相關。單基因疾病包括鐮刀狀細胞貧血癥、囊性纖維化、血友病、 TaySachs病等。果單基因疾病已被確診且影響家系的特定突變也已確認，則胎兒細胞的靶向基因檢測可以發現此種單基因疾病。單獨的出生結構缺陷比染色體異常更常見，如先天性心臟缺陷、神經管缺陷以及面裂。這些特征通常是由多基因與環境因素共同作用所決定并且為單獨存在的（與遺傳綜合征或基因診斷無關）。但由于遺傳因素的存在，相比一般人群先天性畸形更常發生于那些患遺傳病的家系中。單獨的先天結構畸形是由遺傳和環境因素之間復雜的相互作用所引起，因此產前診斷性基因檢測特定的 DNA 往往不可行，相反常由超聲或其他成像技術來診斷。雖然大部分基因都在核基因組中編碼，但線粒體有自身獨立的基因組。所有的線粒體都是母系遺傳，來自于卵母細胞的細胞質。線粒體DNA可以發生突變并引起疾病。因為線粒體是有氧代謝所必需的，所以線所以線粒體疾病的產前診斷可能很復雜，臨床結局很難預測。產前診斷的實驗室技術不同，檢測方法的選擇取決于相關異常以及患者的意愿。產前診斷性檢測的主要指征為診斷胎兒染色體異常。傳統核型分析檢測的細胞最主要來自羊水穿刺或CVS的鑒定，包括三體綜合征、45,X（Turner綜合征），整倍體如47,XXY（Klinefelter）以及大的重組。如果嵌合型沒有出現在所檢測胎兒特定的細胞系中，核型分析則可能無法發現嵌合體胎兒。因為核型分析需要細胞培養分裂中期的細胞，故常在取樣7-14CVS或羊水穿刺的細胞培養失敗罕見，但獲取于死產或死胎的細胞則更常發生。核型分析非整倍體診斷的準確率大于99%，同時檢測的染色體異常大于5-10百萬個堿基。熒光原位雜交分析使用熒光標記的探針檢測特定的染色體或染色體區段以確定樣本中相應染色體區段出現的數量。熒光原位雜交技術可以使用羊水穿刺或CVS收集的非培養細胞，并提供常見的非整倍體評估。FISH的結果比常規核型分析更快，通常在 2天以內。最常見的FISH檢測板是13、18、21、X以及Y染色體的篩查。也有檢測其他染色體異常如22q11.2缺失綜合征的探針，但須特別要求。如有需要熒光原位雜交也可在培養細胞的分裂中期進行以評估特定的基因微缺失或重復。雖然檢測板中那些染色體的 FISH結果已被證明是準確的但它只是一種篩查方式。假陽性和假陰性的 FISH結果已有報道，且異常的FISH結果不具有診斷性。因此基于FISH信息的臨床決策應至少包括以下一項其他結果：驗證性常規分裂中期染色體分析、染色體微陣列或一致的臨床信息（如異常超聲發現、唐氏綜合征或 18三綜合征陽性篩查結果）染色體微陣列分析是一種可以確定主要染色體非整倍體以及常規核型分析不能檢測的?微觀變化的技術。重復或缺失的 DNA 片段通常稱為“數目拷貝變異”。染色體微陣列分析能夠辨別幾乎所有能檢測到的異常核型（平衡易位和三倍體除外），但與核型分析相同，某些情況下低水平的嵌合可能不能確定。如同FISH直接在未培養的組織或是培養的細胞上進行。直接使用未培養的細胞進行染色體微陣列分析的優勢是周轉時間迅速（大約 3-7天）。同這種技術還可以利用細胞培養不能存活或常規核型分析不能使用的細胞。因此死胎和死產時染色體微陣列比常規核型分析更好。染色體異常低于常規核型分析的分辨率也會導致表型異常；使用染色體微陣列分析能發現胎兒的這些數目拷貝變異。當產前超聲檢查發現結構畸形但核型分析正常時，大約 6%的胎兒染色體微陣列將檢測有臨床意義的染色體異常。因此對于以胎兒超聲檢查發現結構畸形為指征而接受產前診斷的患者，應推薦染色體微陣列分析作為主要檢測（取代常規核型分析）。如果結構畸形強烈提示胎兒特定的非整倍體（如十二指腸閉鎖或心臟房室缺損，即21三體綜合征的特征），在行染色體微陣列分析前可以先行應用或不應用FISH的核型分析。大約有1.7%超聲檢查及核型正常的患者其染色體微陣列分析能檢測到病理性（或者可能病理性）的數目拷貝變異，并且推薦染色體微陣列分析用于任何選擇接受侵入性診斷檢測的患者。當有以下指征時，如TaySachs病和Canavan測方法包括測定酶活性或其他生物學標志，可以確定異常生化物或其他紊亂的存在。然而因為特定突變的DNA檢測越來越普遍，并且高分辨率超聲提高了診斷的準確率，這些檢查方法使用較少。侵入性產前診斷檢測技術以及羊水穿刺。產前診斷很少需要胎兒血液和組織，因此以此為指征行臍血穿刺和胎兒活檢罕見。母體血漿游離DNA分析可用于產前檢測一些異常DNA或胎兒特征，如Rh類型，但游離DNA檢測仍被認為是一種篩查方法，任何情況下認為其具有診斷性都不夠準確。胚胎植入前遺傳學診斷胚胎植入前遺傳學診斷是指在植入前對胚胎進行特定遺傳性疾病檢測。胚胎植入前基因檢測的是卵細胞和受精卵的極體——來源于卵裂胞，故可能出錯，通常推薦使用CVS或羊水穿刺來證實其結果。絨毛膜活檢術產前基因診斷絨毛膜活檢術常在妊娠 10到13周進行。經宮頸或經到達胎盤可以獲取胎盤絨毛。使用連續超聲引導，將細針尖端或專門的導管固定在胎盤并不穿過羊膜囊。使用帶負壓的注射器吸入少量胎盤絨毛。盡管比較經宮頸和經腹CVS風險的數據有限，但似乎這兩種方法沒有顯著差異。CVS與羊水穿刺相比主要優勢是前者可以在妊娠早期進行并且用于分析的活細胞標本處理時間更短（5-77-14天），得到結果。盡管羊水穿刺也是產前診斷的一種選擇，而在早孕期超聲檢查或篩查異常后，更早的CVS結果可有更多的妊娠管理選擇。CVS導致的妊娠丟失在逐漸減少。最近的一項mata分析包含一個對照組，納入8899例行CVS的女性和37388例未行此術的女性，計算出與CVS相關的妊娠丟失率為0.22%（455例中1例）盡管有報道稱CVS和短肢畸形有關，但發生這些畸形的風險似乎很低，妊娠10周前行此術和畸形關系更明顯。世界衛生組織分析報道在行CVS后短肢畸形的發生率為每10000人中6人，這并不明顯高于一般人群的發病率。在妊娠10周或之后考慮行CVS而擔心其可能與短肢畸形有關的女性可以放心，因為發生畸形的風險很低并且似乎不高于一般人群的風險。另一個 CVS的并發癥是陰道點滴出血或流血，多達32%經宮頸CVS的患者可能發生；而經腹CVS后出血的發生率較低細胞培養失敗羊水滲漏或CVS后感染的發生率低于0.5%羊水穿刺術以基因診斷為目的的羊水穿刺常在妊娠 15周到20周進行，但它也可在20周后的任何孕周進行。許多大型多中心研究已證實遺傳相關羊水穿刺的安全性及其細胞遺傳學診斷的準確性。通常羊水穿刺采用無菌技術、22號脊髓針并且在連續超聲引導下進行。從無胎兒部分及臍帶的囊中獲取20-30ml羊水樣本。盡管數據顯示穿刺相關妊娠丟失率在經胎盤與不經胎盤兩種方式之間沒有差別，而如果技術上可行常需避免細針經胎盤通過，特別是涉及同種異體免疫的情況下。如果羊膜和絨毛膜沒有融合則穿刺往往需推遲，因為此時獲取羊水失敗的可能性更大或者需要二次穿刺。羊水穿刺最重要的風險是妊娠丟失。與CVS一樣，中孕期羊水穿刺的穿刺相關妊娠丟失率逐漸降低，可能是由于經驗的增加以及技術和顯見并且要將羊水穿刺后經歷流產的女性與恰當的對照組相比較很困難現今單中心報道的穿刺相關妊娠丟失率為 0.13%（769例中1例到0.27%（370例中1例）。最近一項羊水穿刺流產風險的 mata分析納入了超過42000例接受羊水穿刺的女性以及138000例未手術的女性，估計穿刺相關妊娠丟失率大約為 0.11%（900例中1例）。熟練的衛生保健者做手術的情況下，目前估計歸因于產前診斷程序中穿刺相關妊娠丟失率約為0.1-0.3%。羊水穿刺和CVS的妊娠丟失率都非常低。這些數據是從高患者量、技術成熟中心的報道中所估計，把穿刺相關風險置于患者背景風險之中考慮是很重要的。羊水穿刺的輕微并發癥很少發生，包括一過性陰道點滴出血或羊水滲漏，大約所有病例的1-2%會發生。羊水穿刺后足月前羊膜早破的圍產兒結局明顯好于在相似孕周發生自發性胎膜早破的；中孕期羊水穿刺后發生羊水滲漏的病例中圍產兒存活率超過 90%因為羊水穿刺在連續超聲引導下進行，胎兒的細針損傷已有報道但罕見。 0.1%的樣發生羊水細胞培養失敗。過去早期羊水穿刺在妊娠1013穿刺術。然而早期羊水穿刺比中孕期羊水穿刺的妊娠丟失率和其他并發癥的發生率都明顯更高。一項多中心隨機試驗中，早期羊水穿刺后自發妊娠丟失率為2.5%，相比之下傳統的羊水穿刺為0.7%。早期水穿刺后胎膜破裂更易發生，畸形足的發生率為1.3%而中孕期羊水穿刺后畸形足發生率為 0.1%。早期穿刺后發生羊水培養失敗明顯更多，產前診斷需要額外的侵入性操作。因此不推薦早期羊水穿刺（妊娠14周之前）。診斷相關操作經驗早期研究結果表明妊娠丟失、標本血液沾染、羊水滲漏以及需要一次還有一個與CVS安全操作相關的重要學習曲線，同時大部分報道的數據來自于那些技術成熟、高患者量的中心。操作相關丟失率在缺乏經驗的衛生保健者中可能不同。臨床注意事項和推薦什么時候應提供產前診斷性檢測？風險的探討。篩查和診斷性檢測之間的差別也應進行討論。哪些患者胎兒患遺傳性疾病的風險增加？以下幾類患者胎兒患遺傳性疾病的風險增加：母親高齡——盡管非整倍體的風險隨著母親年齡的增加而增加， 單的年齡并不是有效的非整倍體篩查因素。相比之下染色體結構異常，包括微缺失和重復，發生率不隨母親年齡增加而增加。父親高齡——子女患單基因疾病如軟骨發育不全、 Apert綜合征Crouzon綜合征等的風險增加與父親的年齡有關。雖然沒有共識，大多數研究建議將父親年齡40-50歲定義為高齡。遺傳風險主要與精子形成期間基因突變的發生率增加有關。目前沒有推薦用于與父親高齡進行妊娠管理，包括超聲檢查評估胎兒身體結構發育。雙親為染色體重排攜帶者——女方或男方攜帶染色體平衡重排，如易位或倒置，通常其自身表型正常，但產生的配子發生染色體不平衡重重排的雙親，將來其后代發生染色體不平衡重排的風險為5-30%，然而因其他原因確診的（如在不孕癥檢查中）其后代發生的風險則為0-5%。而如與9號染色體有關的一些臂間倒位例外，被認為是一般人群的常見變異，通常沒有臨床癥狀。雙親為非整倍體或非整倍體嵌合體——患2147,XXX的女性和47,XYY代發生三體的風險是否確實增加。關于男性Klinefelter綜合征（47,XXY）射而懷孕不增加其后代發生非整倍體的風險。先前子女出生結構缺陷——大部分出生缺陷， 如神經管缺陷和先天心臟畸形，具有單獨性并且由多基因和環境因素的交互作用所導致。由于這些疾病有遺傳成分，故在家系中有復發傾向。雖然單獨的結構畸形的復發風險與公認的遺傳綜合征無關，而因畸形的類型以及患病子女的性別而不同，通常在 2-3%之間，但也可能更高，這取決于家系中患病的人數。雙親為遺傳性疾病攜帶者——雙親患遺傳性疾病如鐮狀細胞貧血病、TaySachs病和囊性纖維化或為其攜帶者，其子女患病的風險增加。患常染色體顯性遺傳病如多發性神經纖維瘤的人有 50%的基因傳風險。一些常染色體顯性遺傳病只出現在一個先證子女，但無其他家族成員患病則可能是發生了新的突變。這種情況取決于疾病的類型，妊娠的風險。先前胎兒或子女常染色體三體或性染色體非整倍體——無論之前妊娠為自然流產、首次發生（后代非整倍體）發的風險是孕婦年齡相關風險的 1.6-8.2倍，同時也取決于三體的型。第二次常染色體三體似乎可發生于任何染色體，不僅是先前妊娠出現的那種（三體47,XXY和47,XXX復發的風險也升高但不確定。45,X47,XYY復發的風險似乎沒有增加。超聲確定的結構畸形——胎兒結構畸形的存在增加了非整倍體、 數拷貝變異如微缺失以及其他遺傳綜合征發生的可能性。風險程度取決于胎兒發生結構畸形的數量和性質，并且某些畸形（或多發畸形）與特定的基因異常密切相關。對于有些結構畸形，基因異常的風險超過50%非整倍體與超聲軟指標的關系因不同的超聲發現而不同，但其通常與出現的大部分次要指標關聯不大。什么實驗室檢測方法可用于診斷胎兒基因異常？用于診斷胎兒遺傳性疾病的實驗室檢測方法取決于檢測指征、檢測時孕周和患者意愿。對有發生非整倍體風險的患者，應提供 CVS或羊穿刺進行染色體核型分析。患者妊娠被遺傳性疾病所影響的風險增加時應行CVS或羊水穿刺，以檢測引起疾病的特定 DNA突變。核型微陣列分析應提供給所有病例，盡管低風險的患者可能不需要行核型蛋白以篩查神經管缺陷（表1）。表1產前診斷性檢測的方法對于超聲檢查發現胎兒主要結構畸形的患者，應在CVS或羊水穿刺后行染色體微陣列。如果結構畸形強烈提示胎兒存在特定的非整倍體（十二指腸閉鎖或心臟房室缺損，為 21三體綜合征的特征），則在行染色體微陣列分析前可先行應用或不應用 FISH的核型分析。如果患者異常的血清學篩查或游離DNA檢測提示后代患1318或21FISH+外因任何指征而接受侵入性診斷檢測的女性，之后都應提供染色體微胎或死產最佳的檢測方法。有些結構畸形或某一類畸形是某些特定遺傳性疾病的特征。 DNA分檢測適合用于越來越多的單種疾病。對于其他如骨骼發育異常相關疾病，可利用一組基因來檢測共同或相似的疾病。提供？恰當的檢測方法以及解釋檢測結果。雖然常規的產前檢測主要針對唐氏綜合征，但能檢測出的重要臨床疾病之范圍已遠遠超出于此。應為患者提供結構缺陷的超聲篩查和血清當診斷了胎兒染色體異常或其他遺傳性疾病時，患者應得到詳細的信息以了解這種疾病的自然歷程。對于大多數胎兒基因或結構異常，推薦轉診到具備特定疾病專業知識的專家處，因為患者的決策制定需要準確和詳細地咨詢。對于許多由染色體微陣列發現的數目拷貝變異，需要咨詢遺傳咨詢師或產前基因診斷專家的解釋。如果產前發現遺傳性疾病或主要結構畸形應討論妊娠終止的選擇，患者可能受益于額外的檢查，包括超聲或胎兒超聲心動圖，并可安排合適的產科和兒科專家或新生兒學家討論妊娠和新生兒管理問題。將某些患者轉介到父母什么檢查和組織對于死胎和死產的基因診斷最佳？傳原因。因檢測。應當小心避免母體組織或血液的污染。比，細胞生長并得到最終結果的可能性更大。的女性進行胎兒遺傳性疾病產前診斷檢測的咨詢？量的女性其新生兒感染風險要高21倍。同時乙肝e抗原陽性的女性羊水穿刺后垂直傳播的風險似乎更高。有關患丙肝的女性羊水穿刺的數據更為有限，但傳播風險似乎很低。22例小樣本的中孕期接受羊水穿刺丙肝病毒陽性的孕婦，其中 16可用PCR檢測丙肝病毒RNA例女性中只有1例在羊水中發現丙肝病毒。10例新生兒都沒有檢測到丙肝病毒RNA陽性，包括那1羊水中丙肝病毒陽性孕婦的新生兒。在多藥治療人類免疫缺陷病毒（HIV）感染出現之前，HIV陽性的女性羊水穿刺垂直傳播的風險增加。然而最近一些孕婦進行聯合抗逆轉錄病毒療法（CART）險沒有增加，尤其是當母親的病毒載量較低或檢測不到時。法國圍產期隊列研究的數據納入了81例接受羊水穿刺的HIV陽性患者，她們在妊娠期間使用三種或更多藥物的CART進行治療，94%的患者在穿刺前啟動CART。實驗組與行CART治療且未行羊水穿刺的對照組相比母嬰傳播風險沒有差異（0.0%[81例中01.2%[2528例30例]；=1.0）。雖然這項研究沒有公布母親病毒載量的數據，但推測低垂直傳播風險與CART治療女性的較低或檢測不到的病毒載量以及羊水中抗逆轉錄病毒藥物的存在有關。沒有足夠評估慢性病毒感染女性CVS風險的數據。同時也沒有充分的數據確定風險的程度，但多重感染的患者傳播風險可能更高，如同時感染HIV和丙肝病毒。總的來說，對感染乙肝病毒、丙肝病毒或 HIV的孕婦，考慮產前診斷性檢測時應當咨詢CVS或羊水穿刺是否增加新生兒傳播的風險。操的潛在風險應當在可能檢測到胎兒異常以及檢測結果能提供價值的背景下進行討論。對于HIV感染的女性應啟動CART，同時推遲任何操作直到病毒載量檢測不到。用CART治療且病毒載量檢測不到的女性羊水穿刺后HIV的傳播似乎沒有增加。這些情況下的咨詢很復雜，應討論侵入性和非侵入性檢查以及各種篩查方法的優缺點。多胎妊娠孕婦的產前診斷性檢測有什么不同？氏綜合征相對風險大約只為單胎妊娠的一半。病的胎兒。關于行羊水穿刺或CVS后雙胎妊娠胎兒丟失率的數據有限。最近的研究估計歸因于羊水穿刺的雙胎妊娠丟失率約為2%。沒有關于三胎及以上妊娠羊水穿刺相關妊娠丟失率的數據。現有小型、非隨機雙胎妊娠CVS后妊娠丟失相關的研究。最近的一項系統回顧估計雙胎妊娠的CVS和羊水穿刺操作相關妊娠丟失率為1%。CVS有額外交叉污染以及無意同時獲取兩個胎兒樣本而產生誤導結果的潛在風險，估計約為1%。的發生率未知。如何討論核型分析或染色體微陣列后臨床意義不確定的基因變異？產前檢測的所有類型包括超聲、篩查試驗和診斷性檢測，可能提供臨羊水穿刺和絨毛膜活檢結果中嵌合體的發生率有多高以及有何意義？染色體嵌合體，即細胞遺傳學分析確定存在多種細胞系，出現在大約0.25%的羊水穿刺標本和1%細胞，導致假陽性嵌合體結果時可能提示嵌合型。丟棄最初的 1羊水穿刺標本以及從母體蛻膜上小心分離絨毛可以減少這些假陽性結果。直接檢測CVS樣本嵌合率較高，而檢測CVS培養的滋養層細胞嵌合率則低得多。當CVS發現嵌合體，通常行羊水穿刺以評估羊水細胞是否存在嵌合90%的病例羊水穿刺的結果是正常的，推測嵌合體只局限于滋養層，這種情況被稱為胎盤局限性嵌合體。盡管胎盤局限性嵌合體不太可能導致胎兒缺陷，但它增加晚孕期生長受限的風險。胎盤局限發生時，胎兒可能是二體但有單親二體，即