PAGEPAGE15/15受理號：CQZ1600326醫療器械產品注冊技術審評報告(境內)產品中文名稱：可吸收硬腦膜封合醫用膠產品管理類別：第三類申請人名稱：山東賽克賽斯藥業科技有限公司國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心目錄TOC\o"1-2"\h\z\u基本信息 3產品審評摘要 4一、產品概述 4二、臨床前研究摘要 6三、臨床評價摘要 10四、風險分析及說明書提示 12綜合評價意見 15基本信息一、申請人名稱：山東賽克賽斯藥業科技有限公司二、申請人住所：濟南市高新區開拓路2222號三、生產地址：濟南市高新區開拓路2222號產品審評摘要一、產品概述（一）產品結構及組成可吸收硬腦膜封合醫用膠（以下可簡稱“醫用膠”）劑、溶液（AB）和配套工具組成，其中粉劑的成分為分子量20000左右的四臂聚乙二醇-N-胺戊二酸酯（4-arm-PEG-SG、染色劑亮藍85和抗氧化劑二丁基羥基甲苯（BHT；溶液A為酸性磷酸鹽緩沖溶液；溶液B為含三賴氨酸和聚乙烯亞胺四硼酸鈉緩沖溶液；配套工具包括雙聯注射器架、混液連接1所示。1產品組成示意圖4-arm-PEG-SGAB裝于注射器中。配套工具經環氧乙烷滅菌后與產品一起包裝，整體經輻射滅菌，一次性使用。（二）產品適用范圍防止腦脊液滲漏。（三）型號/規格2mL、3mL、4mL、5mL、6mL1所示。1產品規格規格粉劑溶液A溶液溶液B2mL200mg0.9mL1.0mL3mL300mg1.4mL1.5mL4mL400mg1.8mL2.0mL5mL520mg2.4mL2.5mL6mL625mg2.9mL3.0mL（四）作用機理4-arm-PEG-SGTri-lysPEI組織蛋白質的氨基發生同樣親核取代反應的鍵合力。二、臨床前研究摘要（一）產品性能研究1、產品技術要求研究產品技術要求研究項目如表2所示：表2產品技術要求研究項目序號研究項目驗證結論1外觀合格2裝量合格3溶液A、B的澄清度合格4粉劑溶解時間合格5固化時間合格6破裂強度合格7溶脹率合格8有效使用量合格9噴涂面積合格10粘附性合格11抗滲性能合格12粉劑中4-arm-PEG-SG的鑒別合格13溶液A的鑒別合格14十水合四硼酸鈉的鑒別合格15三賴氨酸的鑒別合格16聚乙烯亞胺的鑒別合格17凝膠的鑒別合格18溶液A的pH值合格19溶液B的pH值合格20凝膠的pH值合格21粉劑含水量合格22粉劑中亮藍的含量合格23粉劑中溶劑殘留限量合格24微量元素限量合格25熾灼殘渣合格26重金屬總含量合格27溶液A中無水磷酸二氫鈉的含量合格28溶液B中十水合四硼酸鈉的含量合格29溶液B中三賴氨酸的含量合格30溶液B中聚乙烯亞胺的含量合格314-arm-PEG-SG分子量合格324-arm-PEG-SG分子量分散系數合格33凝膠交聯度合格34配套工具外觀合格35注射器性能（容量允差、殘留容量、器身密合性、可萃取金屬含量、酸堿度、易氧化物等）合格36配套工具配合性合格37配套工具氣密性合格38配套工具環氧乙烷殘留量合格39無菌合格40細菌內毒素合格2、產品其他性能研究由于本產品為植入組織的可降解產品，除上述性能研及代謝動力學研究。可吸收硬腦膜封合醫用膠化學結構研究交聯過程、凝膠性能進行了定性和定量分析。在結構層面，采用核磁、紅外分析、掃描電鏡等表征手段對凝膠進行了測在性能方面，研究了凝膠溶脹和力學強度等性能。可吸收硬腦膜封合醫用膠體外降解研究申請人從宏觀和微觀兩個層面對可吸收硬腦膜封合醫用膠的體外降解進行研究。在使用磷酸鹽緩沖液（PBS）12產物進行了分析。可吸收硬腦膜封合醫用膠代謝動力學研究3H標記示蹤技術，將3H-PEIPEI3H14C雙核素標記示蹤技術，將含14C-PEG-SG和含3H-Tris-lys的標記凝膠植入于大鼠硬腦膜上，植入凝膠后進行尿糞排泄實驗、血液暴露實驗和組織分布實驗。揭示醫用Tris-lysPEG-SG示蹤技術獲得基本的代謝動力學參數，闡明可吸收硬腦膜封合醫用膠的吸收、分布和排泄的過程和特點。（二）生物相容性（大于天），GB/T16886系列標準進行了生物相容性評價，選擇開展的生物學試驗包括：細胞毒性、皮內反應試驗、遲發型超敏反應、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、溶血、遺傳毒性[鼠傷寒沙門氏菌回復突變（Ames）試驗、體外小鼠淋巴瘤細胞突變試驗和染色體畸變試驗]熱原。生物相容性風險可接受。（三）滅菌10-6。（四）產品有效期和包裝2℃-252證，包括產品穩定性、包裝完整性驗證。（五）動物研究全性。1合研究和在犬顱腦內的可降解研究Beagle滲漏，實驗動物未觀察到醫用膠相關的異常表現。Beagle犬硬腦膜處噴涂醫用8可降解性。2SD封合醫用膠浸提液后的神經毒性反應研究攝食量、行為、神經精神活動狀況檢查、血液學檢查、血清生化學檢查和組織病理學檢查。實驗未觀察到醫用膠相關的神經毒性。3、大鼠腦實質植入醫用膠后局部的神經毒性研究SD（輕微刺激三、臨床評價摘要（一）臨床試驗為前瞻性、多中心、單臂臨床試驗設99%94%。(二）（組長單位、首都醫科大學附屬北京天壇醫院、濟南軍區總醫院。2（三）有效性評價指標為術中硬腦膜即刻封合有效率。術中硬腦膜即刻封合有效的定義為：在開顱手術中，硬腦膜縫合完成時，對符合入選標準的患者使用試驗產品，將其均20-25cmHO5-10秒后無可見腦脊液滲漏，判斷為即刻封合有效。2（四）嚴重不良事件。（五）研究假設：單臂試驗設計，試驗組有效率的雙側95%可信區間下限應大于目標值94%。（六）106例。全分析集例患者，符合方案分析集（PPS）99（SS）106例患者。（七）術中試驗產品有效率為100%，全分析集（FAS）雙側95%可信區間下限為96.58%，大于目標值94%。（八）術中試驗產品有效率為100%，符合方案分析集（PPS雙側95%可信區間下限為96.34%94%。（九）SS12MRI者。（十）SS集術后研究者評價為腦脊液滲漏患者0.94%。（十一）SS集術后無發生過敏的患者。（十二）SS集術后1周發生感染患者0.94%，術后12周無發生感染的患者。（十三）試驗組發生不良事件69人107例次，無與器1與器械無關。試驗組患者和同期采用標準治療方案縫合硬腦膜的患及其他術后不良事件發生率不存在統計學意義上的差異。四、風險分析及說明書提示YY/T0316-2016為保證用械安全,需在說明書中提示以下信息：（一）明確的產品適用范圍。（二）警示及注意事項：【警示】以下情況，產品的安全性和有效性尚未進行評價：1、合并有免疫系統疾病的患者。2、有頭部外傷性損傷的患者。3、嬰幼兒、兒童、孕婦和哺乳期婦女。【注意事項】1合線使用。230洗使用部位，棄去產品。3、若包裝袋、注射器及混液頭損壞或打開請勿使用。4血充分。5、制備工作完成后，應在1小時內使用。6、若在一個部位使用本產品后，還需在另一個部位使如果噴頭堵塞，應更換新的噴頭。7、本產品使用后需按國家醫用垃圾處理法規統一處理。8、建議本產品最大使用量不超過5mL。若第一次封合失敗，需清除水凝膠后，重新進行第二次噴涂。9、產品的使用應符合醫療機構的相關操作規范。（三）禁忌癥：1為產品的溶脹造成神經受壓。2、對本產品成分