與精神藥物應用相關的綜合征惡性綜合征5-羥色胺綜合征主講：陶福林惡性綜合征

一、概述惡性綜合征（NMS）是指一組以急驟高熱、意識障礙、肌強直、木僵緘默及多種自主神經癥狀如大量出汗、心動過速、尿潴留等為主要臨床特征的臨床綜合征許多精神藥物如抗精神病藥、抗抑郁劑、鋰鹽等均可引起這種嚴重的藥物不良反應，且死亡率較高，預后不良二、歷史在NMS正式命名前，就有一些作者報道過與NMS有關或類似的藥物不良反應法國醫生Delay等（1952年）就注意到，與氯丙嗪抑制體溫調節中樞，引起體溫一過性降低的藥理機制相反，有的患者出現不明原因的39℃以上高熱1956年，Ayd報道1例服用氯丙嗪治療過程中，突發出原因不明的高熱、痙攣發作、昏迷，并在9h后死亡

起病方式：急性起病，通常發生在開始用藥的1-2周內，也可發生在一種藥物剛用或增加劑量時，或是更換藥物及合并用藥時。NMS病人有50%在服藥3-4d內發生，90%在服藥10d內發生，最快發生于藥物攝入后45min時。一旦發生，90%以上的病例在48h內出現典型的臨床表現前驅癥狀：絕大多數病人在NMS發生前均有精神癥狀與軀體方面的變化，即NMS往往發生于精神、軀體狀況惡化的背景下⑴精神癥狀的變化：情緒不穩、激動、興奮、拒藥、不眠等。⑵軀體方面的變化：腹瀉、嘔吐、脫水、營建不良等三、臨床特點臨床表現：以發熱、強直、震顫和自主神經系統癥狀最具特征性⑴發熱：呈持續高熱、高于39℃⑵強直：在肌強直、肌張力升高、運動減弱、緘默、吞咽困難等⑶震顫：有帕金森病表現⑷自主神經系統癥狀：大量出汗，排尿困難（尿潴留），心跳、呼吸加速，血壓波動，流涎及皮脂分泌增多等⑸意識障礙：包括昏睡、譫妄、昏迷并發癥：是致死的主要原因⑴急性腎功能衰竭⑵血管內血栓形成，肺栓塞⑶繼發感染：褥瘡、肺炎、敗血癥⑷有出血傾向：嚴重時出現彌散性血管內凝血（DIC）⑸伴肌紅蛋白尿的骨骼肌溶解癥：約75%病人出現⑹呼吸、循環衰竭：休克、脫水、呼吸困難或停止⑺水、電解質和酸堿平衡失調實驗室檢查

⑴80%以上血細胞總數增高，中性粒細胞比例增高，伴核左移⑵血中CPK活性升高最為引人注目，通常>3334nmol.s-1/L，相當部分的病人超過16670nmol.s-1/L。且CPK升高可能與NMS的嚴重度呈正相關，CPK的下降又與癥狀改善相平行，可作為癥狀改善或療效的評定指標⑶其他：如SGPT、SGOT、LDH增高，BUN、NPN升高，CO2CP下降，尿糖及尿蛋白陽性，血沉加快等，均無特征性危重期主要表現為：⑴持續性高熱，體溫超過39℃⑵完全性木僵狀態⑶有肢端發紺、顏面蒼白等外周循環障礙的表現⑷意識障礙，出現昏睡或昏迷等五、診斷診斷⑴標準：①主要癥狀，發熱、肌肉強直、CPK升高；②次要癥狀，心跳過快、血壓不穩、呼吸加快、意識障礙、出汗、血白細胞數增高。至少具備2項主要癥狀及4項次要癥狀，且病史相符，即可作出NMS的診斷七、其他

惡性綜合征的病理機制迄今尚不十分明確，以下機制可能參與其中：骨骼肌障礙假說多巴胺功能不足假說多巴胺/5-羥色胺平衡失調

GABA假說5-羥色胺綜合征一、概述5-羥色胺綜合征（serotoninsyndrome）是一種中毒性5-羥色胺能亢進狀態，是5-羥色胺能藥物和單化酶抑制劑類合用的典型結果，主要表現精神狀態改變、肌陣攣、反射亢進、出汗、寒戰、腹瀉和運動失調等本病發病率尚不清楚，近年來特異性5-羥色胺能藥物引入臨床較多，發病率可能會有所上升二、歷史本世紀60年代早期，有人報道了人類5-羥色胺前體L-色氨酸（L-Trp）對中樞神經系統的作用自50年代后期開始，出現發應用L-Trp增強MAOIs效能的研究MAOIs和三環類聯用所出現的不良反應與典型的高血壓危象不同，甚少有血壓顯著升高、頭痛或腦血管意外，而大多表現為興奮性譫伴全身肌張力升高、癲癇發作、高熱及不同程度的心跳、呼吸加快，往往發展到昏迷，這組癥狀為非特異性的1982年以來，已有12篇文獻報道了人類5-羥色胺綜合征，涉及38例病人，均因聯用多種5-羥色胺能藥物所引起5-羥色胺綜合征與藥物相互作用直接有關據報道，L-Trp同MAOIs（合并或不合并鋰鹽）聯用是產生5-羥色胺綜合征最常見的原因；合并鋰鹽者，其血濃度一般均在正常范圍。動物試驗結果提示，人類應用鋰鹽合并5-羥色胺激動劑也可能引起5-羥色胺綜合征氟西丁與MAOI或L-Trp合作是第2種最常與5-羥色胺綜合征有關的藥物聯用Marley等發現，鼠試驗中MAOIs和5-羥色胺再攝取抑制劑合用很容易引起5-羥色胺綜合征告誡MAOI不可緊接在下述藥物之后用：氟西丁、氯米帕明、氟伏卓胺、帕羅西丁。建議停用氟西丁后使用MAOI應至少間隔5周停用MAOI2-4周，就用5-羥色胺能藥物仍需謹慎丁螺環酮是一種5-HTIA受體激動劑，多巴胺能效應較弱。有兩個報道用此藥后出現完全或部分5-羥色胺綜合癥，而另一個報道則沒有引起三、癥狀特點四、診斷1、在原藥物治療方案中合并或增加一種5-羥色胺能藥物劑量的同時發生至少3項下列臨床癥狀：精神狀態變化（意識模糊、輕躁狂）；激越、肌陣攣、反射亢進、出汗、寒戰、震顫、腹瀉、共濟失調、發熱2、已排除其它病因（如感染、代謝性疾病、精神活性物質濫用或撤藥）3、在上述體征和癥狀出現前沒有開始使用某種抗精神病藥物或增加劑量Sandyk使用非特異性5-羥色胺拮抗劑美西麥角治療5-羥色胺綜合征獲得成功另一非特異性5-羥色胺受體拮抗劑賽庚啶在動物模型中能阻斷此綜合癥，但在臨床尚無這方面的報道曾有報道β受體阻滯劑能阻斷5-羥色胺受體，并抑制由L-Trp和反苯環丙胺引起的5-羥色胺綜合癥文獻提示，最好的治療方案是停用可疑藥物，必要時給予支持療法，等待其緩解六、其他病理生理有人注意到，L-Trp或5-羥色胺再攝取阻滯劑合用MAOI和5-羥色胺受體激動劑如5-MeOPMT或8-羥DPAT可引起5-羥色胺綜合征，但如果在治療前給予5-羥色胺合成阻滯劑和5-羥色胺受體拮抗劑如美西麥角，可避免5-羥色胺綜合征的發生Graham等論述了MAOI與非MAOI聯用發生5-羥色胺綜合征時，5-羥色胺和多巴胺