胰島素類似物

在慢性腎病中的應用高洪偉北京大學第三醫院內分泌科在中國，發病率逐年上升亞洲高發。發達國家第三大非傳染病中國糖尿病患病率變化時間對象標準患病率%備注1980年14省市30萬我國標準

0.671994年19省市21萬（25~64歲）WHO1985DM：2.51IGT：3.21996年11省市4萬（20-75歲）WHO1985DM：3.21IGT：4.76分層抽樣2007-200814省市4.7萬（20歲以上）WHO1999DM：9.7IGT：15.5分層抽樣中國糖尿病的流行病學IDF數據：2011年，全世界糖尿病人口3.66億。2030年將達到5.52億全球糖尿病的流行病學當存在以下情況時應考慮非糖尿病腎病糖尿病病程較短；不伴視網膜病變單純腎源性血尿或蛋白尿伴血尿者在短期內腎功能迅速惡化者顯著腎小管功能減退者合并明顯的異常管型糖尿病腎病的鑒別慢性腎病患者與非腎病個體相比胰島素的降解和清除發生變化胰島素敏感性發生變化胰島素的代謝效應降低透析后胰島素敏感性的改變短效和長效胰島素的選擇問題胰島素類似物的使用問題糖尿病腎病患者胰島素的使用胰島素的組織降解其他組織：其他胰島素敏感，如：骨骼肌細胞、脂肪細胞、成纖維細胞、淋巴細胞、胃腸道細胞等，其中骨骼肌細胞作用最強。細胞外液和細胞膜：已被證實肝臟：內源INS50%被首過效應降解。外源INS和C肽無首過效應。腎臟：外源性INS和首過效應后的內源性INS，至少50%在腎臟被清除。另外，50%胰島素原和70%的C肽也在腎臟被清除。1%的胰島素以原型從尿中排出。EndocrRev.1998Oct;19(5):608-24胰島素的組織降解降解途徑：受體介導途徑為主，與受體結合后進入胞內，降解即開始，多種細胞器參與，如內涵體、溶酶體等胰島素降解酶(IDE)：是主要機制之一降解產物：A鏈和二硫鍵保持完整，B鏈被剪切。部分降解產物有免疫活性

生理胰島素曲線可溶人胰島素人胰島素30R超短效胰島素類似物可溶性人胰島素30R不能完全滿足胰島素的需要

中效胰島素NPH長效胰島素類似物長效胰島素類似物超短效胰島素各種胰島素制劑作用曲線賴脯胰島素(insulinlispro，優泌樂)：B鏈28位的脯氨酸和29位賴氨酸互換，減少了二聚體內單體間非極性接觸，使胰島素自我聚合及解聚特性發生改變，六聚體易于解離成單體。門冬胰島素(insulinaspart，諾和銳)：利用電荷的排斥作用來阻止胰島素單體聚合為二聚體，也可使二聚體自我解聚。超短效胰島素類似物地特胰島素（Detemir，諾和平levemir）14碳脂肪酸側鏈增加胰島素六聚體的穩定性,減慢胰島素擴散和吸收速度；在皮下形成獨特的雙六聚體,使地特胰島素的作用延遲；14碳脂肪酸側鏈還可與白蛋白可逆性結合,進一步減慢胰島素吸收速度沒有明顯峰值，是理想的基礎胰島素類似物長效胰島素類似物ImpactofDiabeticNephropathyonPharmacodynamicandPharmacokineticPropertiesofInsulininType1DiabeticPatients目的：研究腎病患者中Lispro的藥代學和藥效學研究方法：雙盲、自身交叉研究技術：正常葡萄糖鉗夾技術對象：12例1型糖尿病腎病個體尿蛋白>0.5g/24h,血Cr>1.5mg/dl年齡20-50歲，HbA1c<10%對照：12例無腎病的1型糖尿病個體ImpactofDiabeticNephropathyonPharmacodynamicandPharmacokineticPropertiesofInsulininType1DiabeticPatientsA:Plasmafreeinsulinlevelsaftersubcutaneousinjectionof0.2U/kgregularinsulin(□)andinsulinlispro(?)intype1diabeticpatientswithovertdiabeticnephropathy.RaveKetal.DiaCare2001;24:886-890Copyright?2011AmericanDiabetesAssociation,Inc.腎病腎病非腎病非腎病P=0.078P<0.003腎功能不全時，人胰島素和Lispro的清除率均降低30-40%人胰島素或Lispro的水平升高人胰島素的促代謝效應明顯減弱，Lispro的促代謝效應降低不顯著為胰島素劑量的選擇和調整提供參考研究結論肝腎功能不全不影響Aspart的藥代參數腎功能不全不影響Aspart的藥代參數BrJClinPhamacol2005Nov;60(5):469-76.腎功能normal(●)mild(○)moderate(■)severe(□)肝功能不全不影響Aspart的藥代參數肝功能normal(●)mild(○)moderate(■)severe(□)肝功能不全不影響Aspart的藥代參數ARandomizedTrialofTwoWeight-BasedDosesofInsulinGlargineandGlulisineinHospitalizedSubjectsWithType2DiabetesandRenalInsufficiency多中心、前瞻性研究比較0.5vs0.25U/kg甘精胰島素＋glulisine的療效107例2型糖尿病患者，GFR<45mL/min，住院但不需透析治療空腹血糖＝180mg/dl觀察期：6天胰島素劑量調整：根據血糖監測水平ARandomizedTrialofTwoWeight-BasedDosesofInsulinGlargineandGlulisineinHospitalizedSubjectsWithType2DiabetesandRenalInsufficiencyARandomizedTrialofTwoWeight-BasedDosesofInsulinGlargineandGlulisineinHospitalizedSubjectsWithType2DiabetesandRenalInsufficiency低血糖的發生率0.5U/Kg組：0.25U/Kg組低血糖發生率：

30%vs.15.8%(P=0.08)嚴重低血糖

(50mg/L)：6%vs.1.8%腎臟是清除外源性胰島素的最主要器官