2022/10/16第十七章

抗帕金森病和治療阿爾茨海默病藥神經退行性疾?。╪eurodegenerativediseases)是大腦和脊髓的神經元細胞喪失的疾病狀態。大腦和脊髓的細胞一般是不會再生的，所以過度的損害可能是毀滅性的，不可逆轉的。慢性、進行性神經系統疾病。帕金森病（Parkinson’sdisease,PD)阿爾茨海默?。ˋlzhemier’sdisease,AD)肌萎縮側索硬化癥亨廷頓病脊髓小腦共濟失調2022/10/162022/10/16帕金森?。ㄕ痤澛楸裕┻M行性錐體外系功能障礙，臨床主要表現為運動遲緩、肌肉強直、靜止震顫及共濟失調第一節抗帕金森病藥2022/10/16原發性：慢性進行變性，病因不明，與年齡老化、環境因素或家族遺傳因素有關繼發性：腦血管病、藥源性、中毒、腦炎、腦外傷、腦腫瘤、基底節鈣化、神經系統變性病的部分表現。老年性血管硬化、腦炎后遺癥及長期服用抗精神病藥等均可引起類似帕金森病的癥狀，稱為帕金森綜合征，其藥物治療與帕金森病相似。2022/10/16靜止震顫：肌肉僵直:

鉛管(齒輪)樣強直面具臉運動遲緩、共濟失調、姿勢反射受損:

慌張步態

寫字過小征植物神經功能障礙：汗液、唾液及皮脂分泌過多頑固性便秘精神癥狀和智能障礙：

抑郁智能缺陷，嚴重時癡呆2022/10/16圖17-1黑質-紋狀體多巴胺能神經通路脊髓前角運動神經元抑制尾核AchAch能神經興奮發病機制

多巴胺（DA）學說（公認）DA能神經黑質DA紋狀體相互調節動態平衡維持機體錐體外系正常運動功能DA2022/10/16DADAAChACh正常人帕金森病人2022/10/16帕金森病黑質病變，多巴胺合成減少，使紋狀體內多巴胺含量降低黑質-紋狀體通路多巴胺能神經功能減弱，膽堿能神經功能相對占優勢，錐體外系的平衡被打破脊髓前角運動神經元的興奮性增高，病人出現肌張力增高等帕金森病的癥狀。

ArvidCarlsson2000年諾貝爾生理醫學獎ArvidCarlsson得獎原因為左旋多巴的臨床應用奠下基礎時至今日仍是治療帕金森氏病最有效的方法之一最早將多巴胺在腦中的分布加以定量實驗證明以reserpine排空腦中多巴胺含量帕金森氏病的癥狀，補充L-DOPA，即有所改善。確定人體多巴胺主要位于基底神經核2022/10/16抗帕金森病藥擬多巴胺藥抗膽堿藥【體內過程】左旋多巴

多巴胺（不良反應）1%透過血腦屏障外周氨基酸脫羧酶小腸載體吸收左旋多巴（-）卡比多巴MAOCOMT代謝產物2022/10/16作用及應用1．抗帕金森病左旋多巴起效必須進入腦內，在腦內轉變為多巴胺，補充紋狀體中多巴胺的不足?；颊吆谫|-紋狀體通路中殘存的多巴胺能神經元仍有儲存多巴胺的能力。紋狀體多巴脫羧酶仍有足夠的酶活性可使左旋多巴轉變為多巴胺。2022/10/16外源性L-多巴治療的機制外周L-多巴血腦屏障紋狀體突觸前DA能神經末梢AADCDA外周AADC95％DA治療作用副作用左旋芳香族氨基酸脫羧酶（AADC)2022/10/16左旋多巴的抗帕金森病作用特點是：①對輕癥、較年輕患者療效>重癥及老弱患者②肌肉僵直、運動困難>肌肉震顫癥狀;③作用較慢:2～3周改善，1～6月最大療效，對帕金森綜合征有效。對抗精神病藥引起椎體外系癥狀無效。（中樞DA受體被阻斷，而非DA產生不足）2022/10/162．治療肝昏迷腦內轉變去甲腎上腺素?；謴湍X正常神經活動，昏迷轉為蘇醒。但不能改善肝功能，作用只是暫時性的。2022/10/16長期治療反應精神癥狀

失眠、焦慮、幻覺、夜間譫妄和

精神錯亂等。（可能DA作用邊緣葉）。

需減量或停藥。長期用藥不自主異常運動運動障礙（亦稱運動過多癥）：持續服藥2年以上高齡：多種頭面部不自主運動，年輕：出現舞蹈樣異常運動。黑質紋狀體變性引起脫神經過敏服藥后紋狀體內DA濃度過高有關。“開關現象”：多發生于初期療效好，持續服藥1年以上突然多動不安（開），而后又出現肌強直運動不能（關），持續10min至數小時后又突然自然恢復良好狀態（開狀態）。一旦發生應減量或停用。腦內DA儲存能力下降2022/10/16

藥物相互作用1．維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可增強左旋多巴的外周副作用。2．抗精神病藥能引起帕金森綜合征，又能阻斷中樞多巴胺受體，所以能對抗左旋多巴的作用。3.利血平可耗竭黑質－紋狀體中的DA，降低左旋多巴的療效。2022/10/16左旋多巴的增效藥卡比多巴（carbidopa）*是較強的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑，不易通過血腦屏障合用左旋多巴，抑制外周多巴脫羧酶的活性，減少多巴胺在外周組織的生成，提高腦內多巴胺的濃度。輔助左旋多巴：提高的療效，減輕其外周的副作用2022/10/16卡比多巴單獨應用基本無藥理作用。將卡比多巴與左旋多巴按1：10的劑量合用芐絲肼（benserazide）與卡比多巴有同樣的效應，它與左旋多巴按1：4制成的復方制劑稱美多巴（madopar），應用于臨床。2022/10/16司立吉林

selegiline選擇性和不可逆性MAO-B（單胺氧化酶）抑制藥。黑質－紋狀體內以MAO-B為主，主要代謝DA。抑制黑質-紋狀體的超氧陰離子和羥自由基生成，對延緩帕金森病患者神經元變性和病情發展。合用左旋多巴，緩解癥狀，延長患者壽命，減少甚至消除長期單獨使用左旋多巴的“開-關”現象。2022/10/16溴隱亭bromocriptine

多巴胺受體激動藥

大劑量：激動黑質紋狀體通路的多巴胺受體，主要用于左旋多巴療效差或不能耐受者。不良反應較L-dopa和卡比多巴多見。小劑量：激動結節漏斗部的多巴胺受體，減少催乳素和生長激素釋放。臨床治療：回乳、催乳素分泌過多引起的乳溢、閉經、經前期綜合征，也可治療肢端肥大癥和女性不孕癥。2022/10/16金剛烷胺（amantadine）：促多巴胺釋放藥抗流感病毒抗帕金森病的作用：左旋多巴>金剛烷胺>膽堿受體阻斷藥。見效快而持效短，用藥數天即可獲最大療效，但連用6～8周后療效逐漸減弱。與左旋多巴合用有協同作用。機制：促使紋狀體中殘存的完整多巴胺能神經元釋放多巴胺；并抑制再攝??；直接激動多巴胺受體的作用較弱的抗膽堿作用。2022/10/16二、中樞抗膽堿藥在L-dopa問世前的一個多世紀時期，抗膽堿藥一直是治療PD最有效的。目前抗膽堿藥已經降為次要位置阻斷中樞M受體，減弱紋狀體中乙酰膽堿的作用，療效不如L-dopa抗膽堿藥與L-dopa合用，可使半數以上的患者得到進一步改善

適用范圍不能耐受L-dopa或禁用L-dopa患者；

輕癥患者抗膽堿藥對抗精神病藥引起的PD也有效2022/10/16苯海索tribexyphenidyl**

（安坦，Artane）

通過阻斷膽堿受體而減弱黑質-紋狀體通路中ACh的作用

抗震顫療效好,改善僵直，對動作遲緩的患者療效較差輕度口干、散瞳和視力模糊等副作用偶見精神紊亂、激動、譫妄和幻覺等。禁用：青光眼和前列腺肥大病人苯扎托品（benzatropine）

（芐托品benztropine）用于治療PD和藥物引起的PD癥狀，外周副作用較輕作用近似阿托品，還具有抗組胺和局部麻醉作用2022/10/16第二節

治療阿爾茨海默病藥阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,AD）即所謂的老年癡呆癥。是一種進行性發展的致死性神經退行性疾病。臨床表現為認知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退，并有各種神經精神癥狀和行為障礙。

病理學特征：腦萎縮，特征性神經元纖維纏結，腦組織內老年斑沉積以及腦動脈淀粉樣變性等。AD病人腦內膽堿能神經元、ACh合成以及M2受體數量均減少，M1受體與藥物的親和力降低。

2022/10/16

現在人們普遍認為AD的主要原因是膽堿能神經功能不足膽堿能增強藥是目前主要的治療藥物

對老年性癡呆癥也應配合使用促腦功能恢復藥如胞磷膽堿和吡拉西坦等、改善腦循環藥如雙氫麥角堿和尼莫地平等。一、乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑他克林(tacrine)

第一代可逆性中樞AChE抑制藥，對組織和血漿的AChE均可抑制。機制

激動M-R和N-R；促進ACh的釋放；增加NMDA、5-HT等遞質的濃度；促進腦組織對葡萄糖的利用，改善由藥物、缺氧、老化等引起的實驗動物學習記憶能力的降低。體內過程：口服或注射給藥，個體差異大，食物可影響吸收脂溶性高，極易透過

血腦屏障肝代謝失活

臨床應用：通常與卵磷脂合用，可延緩病程6～12月，提高認知和自理能力不良反應肝毒性是中止治療的原因2022/10/16多奈哌齊donepezil屬第二代可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制藥，對中樞AChE的選擇性高。口服吸收良好，生物利用度100％，t1/2約70h，故可每日服用一次。臨床用于輕、中、重度AD患者，改善認知功能，延緩病情發展。與同類藥物他克林常見的嚴重肝毒性和外周抗膽堿副作用相比，多奈哌齊更具優越性。石杉堿甲（哈伯因,huperzine）特點：強效、可逆性AChE抑制藥；有很強的擬膽堿活性具有顯著改善衰老性記憶障礙、老年癡呆的記憶和認知功能不良反應惡心、頭暈、多汗、腹痛、視力模糊等2022/10/16加蘭他敏

galantamine石蒜科植物中提取，第二代AChE抑制藥，對神經元中AChE有高度選擇性治療輕、中度AD療效與他克林相當，但沒有肝毒性目前在許多國家被推薦為治療AD的首選藥二、M膽堿受體激動藥