細胞增殖(zēngzhí)和凋亡異常與疾病廣東(guǎngdōng)醫學院病理生理學教研室第一頁，共一百零一頁。1細胞增殖資料受精卵成人200多種細胞(xìbāo)約1014個細胞1個細胞(xìbāo)“細胞增殖”“細胞分化”第二頁，共一百零一頁。2細胞增殖資料第三頁，共一百零一頁。3細胞增殖資料受精卵成人200多種細胞(xìbāo)約1014個細胞1個細胞(xìbāo)“細胞增殖”“細胞分化”“細胞(xìbāo)凋亡”第四頁，共一百零一頁。4細胞增殖資料細胞增殖(zēngzhí)的概述細胞增殖(zēngzhí)異常與疾病細胞周期及其調控(diàokònɡ)細胞周期調控異常與疾病調控細胞周期與疾病的防治第五頁，共一百零一頁。5細胞增殖資料細胞(xìbāo)增殖(cellproliferation)細胞(xìbāo)分化(celldifferentiation)細胞通過生長和分裂使細胞數目(shùmù)增加,使子細胞獲得和母細胞相同遺傳特性的過程。細胞通過分裂增殖產生結構和功能上有特定差異的子代細胞的過程。兩者關系:相互關聯但有所不同基因型相同基因型相同細胞表型不同概述第六頁，共一百零一頁。6細胞增殖資料生命(shēngmìng)延續的保證生長發育的基礎維持細胞數量穩態細胞增殖分化(fēnhuà)生物學意義概述(ɡàishù)參與創傷修復第七頁，共一百零一頁。7細胞增殖資料細胞周期(cellcycle)指細胞(xìbāo)從一次分裂結束，到下一次分裂終了的過程或間隔時間。細胞(xìbāo)增殖是通過細胞周期來實現G1期:DNA合成(héchéng)前期S期:DNA合成期G2期:DNA合成后期

M期:有絲分裂期第八頁，共一百零一頁。8細胞增殖資料圖1細胞周期過程(guòchéng)

特點(tèdiǎn):

單向性階段性檢查點微環境影響機體活細胞分類:周期性細胞(連續分裂細胞)G0期細胞(休眠細胞)終端(zhōnɡduān)分化細胞(不分裂細胞)第九頁，共一百零一頁。9細胞增殖資料2001年10月8日美國人Leland

Hartwell、英國人PaulNurse、Timothy

Hunt因對細胞周期調控(diàokònɡ)機理的研究而榮獲諾貝爾生理醫學獎利蘭.哈特韋爾保羅.諾斯蒂莫西.亨特ControllingGenesCDKscyclins第十頁，共一百零一頁。10細胞增殖資料細胞周期的調控(diàokònɡ)細胞周期自身調控細胞外信號對細胞周期的調控第十一頁，共一百零一頁。11細胞增殖資料細胞周期的調控(diàokònɡ)細胞周期自身(zìshēn)調控CDKcyclinCDI檢查(jiǎnchá)機制驅動機制周期素依賴性蛋白激酶(cyclindependentkinase)“引擎”“油門”“剎車”“檢查站關卡”細胞周期檢查點第十二頁，共一百零一頁。12細胞增殖資料細胞周期自身(zìshēn)調控周期素(cyclin)“油門(yóumén)”特點(tèdiǎn):呈周期性波動功能:激活相應CDK，驅動該期前進Cyclin至少有8種，分三大類G1期cyclinS期cyclinG2/M期cyclin:cyclinD,E等:cyclinA等:cyclinB等第十三頁，共一百零一頁。13細胞增殖資料細胞周期自身(zìshēn)調控周期素(cyclin)“油門(yóumén)”屬絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶CDK家族有9種成員（CDK1~9）CDK的激活是細胞周期運行的直接動力(dònglì)

-不同階段有相應的cyclin/CDK

-CDK與相應的cyclin結合才能被激活周期素依賴性激酶(CDK)“引擎”第十四頁，共一百零一頁。14細胞增殖資料圖2不同(bùtónɡ)階段的cyclin/CDK復合物CDK1/CycB第十五頁，共一百零一頁。15細胞增殖資料圖3CDK活性的影響(yǐngxiǎng)因素①cyclin(正調節)Thr161的磷酸化（活性位點）Thr14和Tyr15去磷酸化(抑制位點）②某些氨基酸殘基磷酸化狀態④CDI(負調節)⑤泛素降解滅活CDK③CAK+第十六頁，共一百零一頁。16細胞增殖資料周期素(cyclin)“油門”周期素依賴性激酶(jīméi)(CDK)“引擎”細胞周期的調控(diàokònɡ)細胞周期自身(zìshēn)調控可特異性抑制CDK的活性周期素依賴性激酶抑制因子(CDI)“剎車”第十七頁，共一百零一頁。17細胞增殖資料周期素依賴性激酶抑制(yìzhì)因子

(cyclindependentkinaseinhibitor,

CDI)Ink4Kip結構(jiégòu)特點組成(zǔchénɡ)成員作用特點含一個重復結構域錨蛋白P16Ink4a\P15Ink4b\P18Ink4c\P19Ink4d特異性地與CDK4/6結合,抑制激酶活性N端含一個保守的80個氨基酸序列P21wafl\P27kip1\P57kip2與cyclin/CDK復合物結合而抑制CDK第十八頁，共一百零一頁。18細胞增殖資料周期素(cyclin)“油門”周期素依賴性激酶(CDK)“引擎”周期素依賴性激酶抑制因子(yīnzǐ)(CDI)“剎車”細胞周期的調控(diàokònɡ)細胞周期自身(zìshēn)調控DNA損傷檢查點：G1/S、G2/M交界處DNA復制檢查點：S/G2交界處紡錘體組裝檢查點：M/G0交界處在生物進化過程中，細胞發展出一套保證細胞周期中DNA復制和染色體分配質量的檢查機制。細胞周期檢查點(checkpoint)“關卡”第十九頁，共一百零一頁。19細胞增殖資料G1/S檢查點S/G2期檢查點

圖4細胞周期檢查點細胞凋亡失敗細胞周期正常修復機制有問題成功探測器傳感器效應器(CDK)質量情況G2/M檢查點M/G0檢查點DNA損傷第二十頁，共一百零一頁。20細胞增殖資料P53圖5P53促進(cùjìn)CDI中的P21cip1表達第二十一頁，共一百零一頁。21細胞增殖資料周期素(cyclin)“油門”周期素依賴性激酶(CDK)“引擎(yǐnqíng)”周期素依賴性激酶抑制因子(CDI)“剎車”細胞周期檢查點(checkpoint)“關卡”其它因素細胞周期的調控(diàokònɡ)細胞周期自身(zìshēn)調控泛素(ubiquitin)依賴的蛋白溶解系統抑癌基因產物P53和Rb蛋白第二十二頁，共一百零一頁。22細胞增殖資料細胞(xìbāo)外信號對細胞(xìbāo)周期的調控增殖(zēngzhí)信號：促cyclinD的合成(héchéng)及下調CDI的合成(héchéng)細胞周期的調控細胞周期自身調控抑制信號：增殖信號：肽類生長因子等第二十三頁，共一百零一頁。23細胞增殖資料圖2不同(bùtónɡ)階段的cyclin/CDK復合物CDK1/CycBCyclinD肽類生長因子Ras/Raf/ERK(+)第二十四頁，共一百零一頁。24細胞增殖資料下調cyclin和CDK等表達，誘導(yòudǎo)CDI產生細胞外信號(xìnhào)對細胞周期的調控抑制(yìzhì)信號：TGF-β等增殖信號：肽類生長因子等細胞周期的調控細胞周期自身調控第二十五頁，共一百零一頁。25細胞增殖資料絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體Smad2Smad4-PP-TGF-βTGFβR細胞膜胞漿胞核Smad4Smad2-P-PSmad2Smad4P-P-TGF-β途徑對細胞(xìbāo)增殖的負調控作用抑制增殖抑制CDK4的表達誘導CDI的產生第二十六頁，共一百零一頁。26細胞增殖資料-Checkpoint+驅動(qūdònɡ)機制檢查(jiǎnchá)機制CDICyclin-CDK抑制信號-+增殖信號+

--自身調控胞外信號(xìnhào)

調控細胞周期調控第二十七頁，共一百零一頁。27細胞增殖資料細胞周期調控(diàokònɡ)異常細胞增殖過度細胞增殖缺陷疾病驅動機制異常檢查機制障礙惡性腫瘤、家族(jiāzú)性紅細胞增多癥、前列腺肥大等糖尿病腎病、神經退行性疾病(jíbìng)、再生障礙性貧血等細胞周期調控異常與疾病第二十八頁，共一百零一頁。28細胞增殖資料細胞增殖(zēngzhí)過度與腫瘤腫瘤細胞惡性增殖(zēngzhí)的機制細胞周期調控異常(yìcháng)與疾病第二十九頁，共一百零一頁。29細胞增殖資料驅動(qūdònɡ)機制檢查(jiǎnchá)機制CDI-checkpointCDK4,6/cyclinDCDK2/cyclinECDK2/cyclinACDK1/cyclinBCyclin-CDK+細胞惡性增殖驅動力增強檢查機制失靈腫瘤細胞惡性增殖(zēngzhí)的機制第三十頁，共一百零一頁。30細胞增殖資料腫瘤細胞(xìbāo)惡性增殖的機制Cyclin的過表達(biǎodá)細胞增殖(zēngzhí)過度與腫瘤基因擴增cyclinD1過表達的主要機制染色體倒位cyclinD機制染色體易位第三十一頁，共一百零一頁。31細胞增殖資料腫瘤細胞惡性增殖(zēngzhí)的機制Cyclin的過表達(biǎodá)CDK的增多(zēnɡduō)細胞增殖過度與腫瘤主要見于CDK4和CDK6過度表達第三十二頁，共一百零一頁。32細胞增殖資料絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體Smad2Smad4-PP-TGF-βTGFβR細胞膜胞漿胞核Smad4Smad2-P-PSmad2Smad4P-P-抑制增殖抑制CDK4的表達誘導CDI的產生TGF-β途徑(tújìng)對細胞增殖的負調控作用第三十三頁，共一百零一頁。33細胞增殖資料腫瘤細胞惡性(èxìng)增殖的機制Cyclin的過表達(biǎodá)CDK的增多(zēnɡduō)CDI表達不足和突變細胞增殖過度與腫瘤第三十四頁，共一百零一頁。34細胞增殖資料Ink4（-）（-）（-）第三十五頁，共一百零一頁。35細胞增殖資料腫瘤細胞惡性(èxìng)增殖的機制Cyclin的過表達(biǎodá)CDK的增多(zēnɡduō)CDI表達不足和突變細胞增殖過度與腫瘤Ink4失活:P16Ink4a失活等Kip含量減少:P21kip1表達減弱使抑制細胞增殖的作用減弱P27kip1表達降低與腫瘤發生、分化、分級和預后有關第三十六頁，共一百零一頁。36細胞增殖資料腫瘤細胞(xìbāo)惡性增殖的機制Cyclin的過表達(biǎodá)CDK的增多(zēnɡduō)CDI表達不足和突變細胞增殖過度與腫瘤檢查點功能障礙第三十七頁，共一百零一頁。37細胞增殖資料G1/S檢查點G2/M檢查點DNA損傷細胞阻滯于G1期細胞凋亡修復失敗缺陷的DNAwtP53Kip表達BaxBcl-2修復成功細胞周期Li-Fraumeni癌癥(áizhènɡ)綜合征是以乳腺癌為主的癌家族綜合征，將近50％的受累家族成員發生多發性原發性腫瘤，可患有腦瘤，骨肉瘤(ròuliú)，橫紋肌肉瘤(ròuliú)，白血病，肺癌，結腸癌，腎上腺皮質癌等。預期90%以上的受累家族成員70歲前會發生腫瘤。第三十八頁，共一百零一頁。38細胞增殖資料腫瘤細胞惡性(èxìng)增殖的機制Cyclin的過表達(biǎodá)CDK的增多(zēnɡduō)CDI表達不足和突變檢查點功能障礙細胞增殖過度與腫瘤G1/S檢查點功能障礙P53突變G2/M檢查點功能障礙第三十九頁，共一百零一頁。39細胞增殖資料腫瘤細胞(xìbāo)惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多CDI表達不足和突變檢查點功能障礙惡性增殖細胞(xìbāo)增殖過度與腫瘤第四十頁，共一百零一頁。40細胞增殖資料細胞增殖(zēngzhí)缺陷細胞增殖過度(guòdù)與腫瘤糖尿病腎病細胞增殖(zēngzhí)缺陷的機制P27過表達細胞周期調控異常與疾病CDK4,6/cyclinD高糖TGF-βP21p27（-）細胞增殖（-）糖尿病腎病、神經退行性疾病、再生障礙性貧血等第四十一頁，共一百零一頁。41細胞增殖資料細胞增殖(zēngzhí)缺陷細胞(xìbāo)增殖過度與腫瘤糖尿病腎病細胞(xìbāo)增殖缺陷的機制P27過表達pRb低磷酸化細胞周期調控異常與疾病CDK4高糖TGF-β（-）細胞增殖（-）pRb低磷酸化第四十二頁，共一百零一頁。42細胞增殖資料細胞(xìbāo)增殖缺陷細胞增殖(zēngzhí)過度與腫瘤細胞周期調控(diàokònɡ)異常與疾病衰老細胞增殖缺陷的機制糖尿病腎病細胞增殖缺陷的機制CDK和cyclin均有異常CDK-cyclin復合物活性降低CDI過表達第四十三頁，共一百零一頁。43細胞增殖資料調控細胞周期與疾病(jíbìng)的防治合理利用增殖(zēngzhí)相關信號抑制(yìzhì)cyclin或/和CDK的表達和活性提高CDI的表達和活性修復或利用缺陷的細胞周期檢查點上皮生長因子（EGF）Flavopiridol—以腫瘤為例第四十四頁，共一百零一頁。44細胞增殖資料細胞凋亡異常(yìcháng)與疾病概述(ɡàishù)細胞凋亡(diāowánɡ)的過程與調控細胞凋亡失調與疾病細胞凋亡與疾病的防治細胞凋亡異常的發生機制第四十五頁，共一百零一頁。45細胞增殖資料概述(ɡàishù)細胞(xìbāo)凋亡(apoptosis)由體內外因素觸發細胞內預存的死亡(sǐwáng)程序而導致細胞死亡的過程。特點：主動過程細胞死亡的一種方式第四十六頁，共一百零一頁。46細胞增殖資料表1細胞凋亡(diāowánɡ)與細胞壞死的比校凋亡(diāowánɡ)壞死性質(xìngzhì)

生理性或病理性,特異性病理性,非特異性誘因較弱刺激，非隨機發生強烈刺激，隨機發生基因調控有無形態變化第四十七頁，共一百零一頁。47細胞增殖資料核固縮或碎裂(suìliè)凋亡小體形成(apoptotsisbody)細胞皺縮(zhòusuō)出芽染色質邊集炎癥(yánzhèng)反應無炎癥反應ApoptotsisbodynecrosisReleaseofintracellularcontentsInflammationapoptosis細胞腫脹細胞結構全面破壞細胞凋亡與壞死形態學改變的差別第四十八頁，共一百零一頁。48細胞增殖資料細胞(xìbāo)凋亡的生化改變內源性核酸(hésuān)內切酶的激活DNA片段(piànduàn)化DNA雙鏈在核小體連接區被核酸內切酶切割而斷裂成180-200bp或其整倍數的片段。凋亡蛋白酶caspase的激活第四十九頁，共一百零一頁。49細胞增殖資料核小體30nm染色質的基本(jīběn)結構DNA片段長度約為200bp酶切點第五十頁，共一百零一頁。50細胞增殖資料細胞凋亡的生化(shēnɡhuà)改變內源性核酸(hésuān)內切酶的激活DNA片段(piànduàn)化DNA雙鏈在核小體連接區被核酸內切酶切割而斷裂成180-200bp或其整倍數的片段。電泳呈特征性的“梯”狀條帶(ladderpattern)第五十一頁，共一百零一頁。51細胞增殖資料“梯”狀條帶(ladderpattern)壞死(huàisǐ)條帶第五十二頁，共一百零一頁。52細胞增殖資料細胞(xìbāo)凋亡的生化改變:內源性核酸(hésuān)內切酶的激活凋亡(diāowánɡ)蛋白酶caspase的激活滅活凋亡抑制蛋白分解與細胞骨架構成相關的蛋白直接作用于細胞結構使之解體瓦解核結構成核碎片含半胱氨酸的門冬氨酸特異水解酶

(cysteine-containingaspartate-specificprotease)第五十三頁，共一百零一頁。53細胞增殖資料表1細胞(xìbāo)凋亡與細胞(xìbāo)壞死的比校凋亡(diāowánɡ)壞死性質(xìngzhì)

生理性或病理性,特異性病理性,非特異性誘因較弱刺激強烈刺激凋亡小體

有無基因調控有無形態變化細胞皺縮，胞膜及細胞器相對完整，核固縮細胞腫脹細胞結構全面破壞主動過程,有新蛋白合成被動過程,無新蛋白合成DNA電泳DNA片狀不規則，電泳多呈涂抹狀DNA片段化電泳呈“梯”狀條帶無有

炎癥反應生化特點第五十四頁，共一百零一頁。54細胞增殖資料細胞(xìbāo)凋亡異常與疾病概述(ɡàishù)細胞凋亡的過程(guòchéng)與調控細胞凋亡失調與疾病細胞凋亡與疾病的防治細胞凋亡異常的發生機制第五十五頁，共一百零一頁。55細胞增殖資料細胞凋亡的過程(guòchéng)與調控凋亡信號凋亡信號轉導凋亡相關基因激活細胞凋亡的執行凋亡細胞的清除?第五十六頁，共一百零一頁。56細胞增殖資料凋亡(diāowánɡ)信號生理性凋亡(diāowánɡ)信號激素(jīsù)或生長因子的直接作用病理性凋亡信號激素或生長因子的間接作用第五十七頁，共一百零一頁。57細胞增殖資料誘導性因素(yīnsù)理化因素射線(shèxiàn)、化療藥微生物學因素細菌、病毒免疫性因素抑制性因素(yīnsù)病理性凋亡信號化學促癌物質病毒EB病毒第五十八頁，共一百零一頁。58細胞增殖資料細胞凋亡的過程(guòchéng)與調控凋亡信號凋亡信號轉導凋亡相關基因激活細胞凋亡的執行凋亡細胞的清除?第五十九頁，共一百零一頁。59細胞增殖資料細胞(xìbāo)凋亡信號的轉導(transduction)死亡(sǐwáng)受體介導的凋亡通路內質網介導的凋亡(diāowánɡ)通路線粒體介導的凋亡通路死亡受體介導的凋亡通路第六十頁，共一百零一頁。60細胞增殖資料死亡(sǐwáng)受體--是一類通過與相應配體結合，傳遞細胞凋亡(diāowánɡ)信號的膜受體配體：TNF-α、FasL、TRAIL等死亡(sǐwáng)受體介導的凋亡通路第六十一頁，共一百零一頁。61細胞增殖資料死亡受體介導的凋亡(diāowánɡ)通路第六十二頁，共一百零一頁。62細胞增殖資料死亡(sǐwáng)受體介導的凋亡通路第六十三頁，共一百零一頁。63細胞增殖資料Fas細胞膜FasL腫瘤(zhǒngliú)壞死因子受體家族Caspase-1降解H1組蛋白DNA暴露酶切位點胞外抗Fas抗體、免疫(miǎnyì)細胞表面的FasL及可溶性FasL等神經鞘磷脂酶活性神經酰胺激活蛋白激酶caspases級聯反應Ca2+信號系統核酸內切酶細胞凋亡第六十四頁，共一百零一頁。64細胞增殖資料細胞凋亡(diāowánɡ)信號的轉導(transduction)死亡受體介導的凋亡(diāowánɡ)通路線粒體介導的凋亡(diāowánɡ)通路由死亡受體非依賴的凋亡信號啟動第六十五頁，共一百零一頁。65細胞增殖資料線粒體內外膜間通透性轉換孔(PTP)開放線粒體膜通透性增大凋亡啟動因子釋放細胞凋亡線粒體跨膜電位(ψm)凋亡誘導因素Ca2+、

NO、缺血、缺氧(quēyǎnɡ)及活性氧等？線粒體介導的凋亡(diāowánɡ)通路第六十六頁，共一百零一頁。66細胞增殖資料線粒體介導的凋亡(diāowánɡ)通路Ca2+、

NO、缺血、缺氧(quēyǎnɡ)及活性氧等第六十七頁，共一百零一頁。67細胞增殖資料線粒體介導的凋亡(diāowánɡ)通路Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等第六十八頁，共一百零一頁。68細胞增殖資料線粒體介導的凋亡(diāowánɡ)通路Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等第六十九頁，共一百零一頁。69細胞增殖資料細胞凋亡(diāowánɡ)信號的轉導(transduction)死亡(sǐwáng)受體介導的凋亡通路內質網介導的凋亡(diāowánɡ)通路線粒體介導的凋亡通路第七十頁，共一百零一頁。70細胞增殖資料Ca2+、

NO、缺血、缺氧(quēyǎnɡ)及活性氧等死亡(sǐwáng)受體通路線粒體通路(tōnglù)小結第七十一頁，共一百零一頁。71細胞增殖資料細胞凋亡(diāowánɡ)的過程與調控凋亡信號凋亡信號轉導凋亡相關基因激活細胞凋亡的執行凋亡細胞的清除?第七十二頁，共一百零一頁。72細胞增殖資料凋亡(diāowánɡ)相關基因的激活--凋亡相關基因按預定程序激活(jīhuó)執行凋亡所需的各種酶類內源性核酸內切酶凋亡(diāowánɡ)蛋白酶Caspases組織型轉谷氨酰胺酶需鈣蛋白酶可使肌動蛋白、纖維連接蛋白和粘附蛋白Ⅱ等交聯形成僵硬不溶的蛋白，凋亡小體參與酶的活化和膜的再塑第七十三頁，共一百零一頁。73細胞增殖資料細胞(xìbāo)凋亡的過程與調控凋亡信號凋亡信號轉導凋亡相關基因激活

細胞凋亡的執行凋亡細胞的清除第七十四頁，共一百零一頁。74細胞增殖資料凋亡誘導因素信號轉導啟動凋亡程序凋亡雙向調控基因C-myc抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL-促進凋亡基因wtp53Bax+凋亡(diāowánɡ)的調控基因第七十五頁，共一百零一頁。75細胞增殖資料促凋亡(diāowánɡ)基因wtP53細胞凋亡修復失敗細胞阻滯于G1期缺陷的DNAwtP53CIP表達修復成功細胞周期“分子(fēnzǐ)警察”?第七十六頁，共一百零一頁。76細胞增殖資料P53介導的凋亡反應(fǎnyìng)模式P53BaxBcl-2Caspase-9Caspase3,6,7蛋白溶解細胞凋亡CtyCATPApaf-1線粒體BidFas

DRSCaspase-8,10銜接子第七十七頁，共一百零一頁。77細胞增殖資料抑制凋亡(diāowánɡ)基因Bcl-2

抗凋亡(diāowánɡ)機制:抑制促凋亡(diāowánɡ)性調節蛋白(Bax等)抑制caspases的激活抗氧化作用抑制線粒體釋放促凋亡的蛋白維持細胞鈣穩態即B細胞淋巴瘤/白血病-2基因(B

celllymphoma/leukemia-2，Bcl-2)第七十八頁，共一百零一頁。78細胞增殖資料C-myc(癌基因)對細胞凋亡(diāowánɡ)具有雙向調節作用C-myc增殖有GF凋亡無GF雙向調控(diàokònɡ)基因第七十九頁，共一百零一頁。79細胞增殖資料細胞凋亡的過程(guòchéng)與調控凋亡信號凋亡信號轉導凋亡相關基因激活細胞凋亡的執行凋亡細胞的清除?第八十頁，共一百零一頁。80細胞增殖資料凋亡(diāowánɡ)細胞的清除吞噬細胞受體對凋亡細胞識別（凋亡細胞有死亡(sǐwáng)標記）凝集素：識別細胞(xìbāo)表面糖類Victronectin受體：由血小板反應蛋白介導磷脂酰絲氨酸受體：磷脂酰絲氨酸第八十一頁，共一百零一頁。81細胞增殖資料凋亡信號凋亡信號轉導凋亡相關基因激活細胞凋亡的執行凋亡細胞的清除小結(xiǎojié)：生理性凋亡信號病理性凋亡信號死亡受體介導的凋亡通路線粒體介導的凋亡通路內質網介導的凋亡通路激活執行凋亡所需的各種酶類內源性核酸內切酶

凋亡蛋白酶caspases等吞噬細胞凝集素的作用血小板反應蛋白介導吞噬磷脂酰絲氨酸受體的作用第八十二頁，共一百零一頁。82細胞增殖資料細胞凋亡(diāowánɡ)與疾病概述(ɡàishù)細胞凋亡(diāowánɡ)的過程與調控細胞凋亡失調與疾病細胞凋亡與疾病的防治細胞凋亡異常的發生機制第八十三頁，共一百零一頁。83細胞增殖資料細胞凋亡(diāowánɡ)異常發生機制氧化損傷鈣穩態失衡線粒體損傷死亡受體的激活第八十四頁，共一百零一頁。84細胞增殖資料超氧陰離子（O2-·）羥自由基（OH.）過氧化氫(ɡuòyǎnɡhuàqīnɡ)（H2O2）等氧化(yǎnghuà)損傷氧化應激(oxidativestress)電離輻射等氧自由基生物大分子氧化損傷細胞凋亡(diāowánɡ)異常發生機制第八十五頁，共一百零一頁。85細胞增殖資料氧化應激致細胞(xìbāo)凋亡的機制:引起鈣穩態失衡(shīhénɡ)及線粒體損傷促進凋亡基因(jīyīn)的表達激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內切酶損傷DNA，激活P53基因脂質過氧化作用損傷細胞膜第八十六頁，共一百零一頁。86細胞增殖資料鈣穩態失衡(shīhénɡ)胞內Ca2+濃度升高TNF-α,抗CD3抗體等激活核酸內切酶激活谷氨酰胺轉移酶Ca2+使DNA易被切割促凋亡基因表達細胞凋亡第八十七頁，共一百零一頁。87細胞增殖資料Ca2+、

NO、缺血、缺氧(quēyǎnɡ)及活性氧等死亡(sǐwáng)受體通路線粒體通路(tōnglù)線粒體損傷第八十八頁，共一百零一頁。88細胞增殖資料凋亡信號轉導凋亡相關基因激活細胞凋亡的執行凋亡細胞的清除凋亡誘導因素(+)細胞凋亡異常(yìcháng)發生機制氧化損傷鈣穩態失衡線粒體損傷死亡受體的激活第八十九頁，共一百零一頁。89細胞增殖資料細胞凋亡(diāowánɡ)失調與疾病細胞凋亡不足細胞凋亡過度細胞(xìbāo)凋亡不足與過度并存“該死(ɡāisǐ)的細胞沒死”“不該死的細胞死了”第九十頁，共一百零一頁。90細胞增殖資料細胞凋亡(diāowánɡ)不足腫瘤(zhǒngliú)“該死(ɡāisǐ)的細胞沒死”凋亡抑制Bcl-2基因表達增加P53基因突變或缺失細胞癌變增殖失控腫瘤形成第九十一頁，共一百零一頁。91細胞增殖資料病毒感染性疾病細胞凋亡(diāowánɡ)不足“該死(ɡāisǐ)的細胞沒死”腫瘤(zhǒngliú)凋亡促進基因的P53失活凋亡抑制基因bcl-2的過表達滅活ICE痘病毒產生ICE的抑制物第九十二頁，共