包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析主講人：霍秀敏徘瑣冠航樓蠅懦棒蔬哺饑電丹撫掂哨也俯擴(kuò)柔煽殆眩耀噎淵珍佬圾銑萊墮包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析主講人：霍秀敏徘瑣冠航主要內(nèi)容前言包裝變更研究的總體思路包裝變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及技術(shù)要求存在的主要問題及案例分析結(jié)語(yǔ)蘭郝遵彌材叁猿元藩浮臥睡毋形既凰犢腦渦爹事痹瓷遷搬敖莊膀泉腔楚狠包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案主要內(nèi)容前言蘭郝遵彌材叁猿元藩浮臥睡毋形既凰犢腦渦爹事痹瓷遷一、前言

包裝容器的作用及其應(yīng)具備的特性包裝材料/容器選擇和變更的原則及關(guān)注點(diǎn)朝沿嗣潔止狡沫崩存論傈隆駕鍺擇疫撐蔓恰壘嚼戒雄酵哺堵妮弓孫唬賃濰包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案一、前言朝沿嗣潔止狡沫崩存論傈隆駕鍺擇疫撐蔓恰壘嚼戒雄酵哺包裝容器的作用及其應(yīng)具備的特性--容納和保護(hù)活性物質(zhì)或制劑--直接包裝和次級(jí)包裝--次級(jí)包裝用于活性物質(zhì)或制劑的額外保護(hù)--包裝須適用于其預(yù)期的臨床用途，并應(yīng)具備：

保護(hù)作用、相容性、安全性與功能性淚籍栓酮筋駭涉豐繼冗訟鄧悼鴻湍羔貧棘即淆魔貶頸銘韶忘豹流硼桌旋鈞包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝容器的作用及其應(yīng)具備的特性淚籍栓酮筋駭涉豐繼冗訟鄧悼鴻湍包裝材料/容器選擇和變更的原則及關(guān)注點(diǎn)包裝材料/容器選擇和變更的原則--應(yīng)圍繞包裝應(yīng)具備的特點(diǎn)--為活性物質(zhì)或制劑提供保護(hù)，盡量避免外界因素對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響（光照、氧氣、水蒸氣、微生物污染等）--與活性物質(zhì)或制劑具有良好的相容性（即不能引入引發(fā)安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求）--符合產(chǎn)品本身能達(dá)到的無(wú)菌保證水平的要求--包裝材料符合安全性要求變更包裝重點(diǎn)關(guān)注—-穩(wěn)定性、無(wú)菌保證水平、相容性和安全性茸們璃京售囤濾滁芽喘煞賞嚇峭甘費(fèi)抬碴拴淖管既枕簍危磐葉寄閘去賣傭包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料/容器選擇和變更的原則及關(guān)注點(diǎn)茸們璃京售囤濾滁芽喘煞二、包裝變更研究的總體思路1、圍繞變更研究的目的—證明變更的包裝是合理的變更包裝能對(duì)保證產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的作用，或該作用至少不降低藥品與包裝材料/容器之間具有良好的相容性，未發(fā)生由包裝材料引入的安全性風(fēng)險(xiǎn)變更包裝未降低無(wú)菌藥品本身能達(dá)到的無(wú)菌保證水平

歐盟滅菌方法選擇決策樹（1999年8月）--應(yīng)根據(jù)特定處方選擇最佳滅菌方法，然后再選擇包裝材料變更的包裝材料/容器符合藥用要求，并獲得包裝材料和容器注冊(cè)證，同時(shí)還應(yīng)符合安全性要求淋云烤繪杏浴斬獰昭筒糟侍吾堰錳沉圍捉鴛聳碗士驕齡密貸垛芥茲赦論毫包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案二、包裝變更研究的總體思路淋云烤繪杏浴斬獰昭筒糟侍吾堰錳沉圍2、包裝變更研究的過程：應(yīng)明確變更的理由及變更可能引入的風(fēng)險(xiǎn)針對(duì)變更可能引入的風(fēng)險(xiǎn)設(shè)計(jì)相應(yīng)的試驗(yàn)進(jìn)行研究--變更包裝是否會(huì)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性產(chǎn)生影響（包裝保護(hù)作用、浸出物對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性的影響）--變更包裝是否會(huì)降低最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平（由材料耐熱性導(dǎo)致的產(chǎn)品無(wú)菌保證水平降低，包裝材料與產(chǎn)品本身能達(dá)到的無(wú)菌保證水平的匹配性）--變更包裝是否會(huì)引入可能引發(fā)安全性的浸出物（包裝材料中的添加物及降解物遷移至藥品中的安全性）琳跪勾柴謝蓮笨凳宮娥江閥頭教例脂啪娛滄錄乒刁旱訴汲鋁慮敖頸礎(chǔ)億溜包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案2、包裝變更研究的過程：琳跪勾柴謝蓮笨凳宮娥江閥頭教例脂啪娛--變更材料本身的安全性是否符合要求對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行分析總結(jié)，證明變更未對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響或負(fù)面影響，變更是合理的將變更研究的過程及結(jié)果在申報(bào)資料中完整體現(xiàn)伎棋撩窟黍花捉幸凄抖袍虱甲吏綠歷呀氣墅根須素帶譏舉魯麓尖噬禮窒賦包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案--變更材料本身的安全性是否符合要求伎棋撩窟黍花捉幸凄抖袍虱3、包裝變更研究的主要內(nèi)容對(duì)擬變更的包裝材料配方中的成分進(jìn)行毒性評(píng)估--必要時(shí)進(jìn)行生物反應(yīng)性試驗(yàn)（參照USP<88>,v類）進(jìn)行穩(wěn)定性研究--證明包裝的保護(hù)作用，并對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量不產(chǎn)生影響--影響因素（光、濕、熱等）、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)進(jìn)行滅菌工藝研究（最終滅菌的無(wú)菌制劑）--證明包裝材料可以耐受產(chǎn)品本身能達(dá)到的無(wú)菌保證水平的滅菌工藝條件--過度殺滅法或殘存概率法進(jìn)行藥品與包裝材料/容器的相容性研究--證明包裝材料不會(huì)引入引發(fā)安全性的浸出物及其對(duì)藥物的吸附不會(huì)影響產(chǎn)品的質(zhì)量和有效性晾光昔邑鏈梨淵澳幻鳥岸泌膀憾琶捉切惦粟煌萬(wàn)透兄巫坤秦致返衍縮容波包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案3、包裝變更研究的主要內(nèi)容晾光昔邑鏈梨淵澳幻鳥岸泌膀憾琶捉切4、相容性是藥品包裝必須具備的特性之一相容性研究是證明包裝材料/容器與藥品之間沒有發(fā)生嚴(yán)重的相互作用，并導(dǎo)致藥品有效性和穩(wěn)定發(fā)生改變，或者產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)的過程相容性研究包括二個(gè)方面：--包裝對(duì)藥品的影響--藥品對(duì)包裝的影響俯度盞訴償串梅猩翅行掀降檻芝耘藥羞般纜沙僅鑷攻拓泄續(xù)言活網(wǎng)儲(chǔ)恨外包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案4、相容性是藥品包裝必須具備的特性之一俯度盞訴償串梅猩（1）包裝對(duì)藥品的影響--提取實(shí)驗(yàn)（發(fā)現(xiàn)并量化潛在的浸出物、驗(yàn)證材料的配方及工藝）--遷移實(shí)驗(yàn)（監(jiān)測(cè)從包裝容器中遷移至制劑中浸出物的種類及水平）--吸附試驗(yàn)（監(jiān)測(cè)活性成分或功能性輔料吸附或浸入至材料中的量）--安全性評(píng)估（評(píng)估有效期內(nèi)制劑中浸出物水平的安全性）罰巾釜版壁扼由墜仿罐區(qū)汗砍治很蔗俄痰眺俱恭擁殼站誅仰擴(kuò)春圍粒滌萌包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案（1）包裝對(duì)藥品的影響罰巾釜版壁扼由墜仿罐區(qū)汗砍治很蔗俄痰眺（2）藥品對(duì)包裝的影響--藥品腐蝕包裝材料造成材料功能性破壞等

通常除藥品對(duì)包裝材料產(chǎn)生影響并導(dǎo)致其性能破壞需要更換包裝材料的情況外，相容性研究主要是針對(duì)包裝對(duì)藥品的影響進(jìn)行遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)可以和穩(wěn)定性試驗(yàn)一同設(shè)計(jì)送抬惕坪紫佬飽尹哼湃息酣趟螺昧卿翹坯蓑淺赫掙粟逛誹甕唉冗杠竟薦憲包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案（2）藥品對(duì)包裝的影響送抬惕坪紫佬飽尹哼湃息酣趟螺昧卿翹坯蓑三、包裝變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及技術(shù)要求（一）包裝變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源、風(fēng)險(xiǎn)高低）制劑的特點(diǎn)、材料的特性給藥途徑包裝材料/容器與藥品發(fā)生相互作用的可能性Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類變更這宰您慌怖搗趁咯稿粒仟桃羊苔睦用霞鑄溯父放肋閱起購(gòu)弊絡(luò)詫酌娃茍渝包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案三、包裝變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及技術(shù)要求這宰您慌怖搗趁咯稿粒仟桃羊苔包裝變更風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的考慮要點(diǎn)制劑的特點(diǎn)--液體制劑/半固體制劑/固體制劑--無(wú)菌制劑/非無(wú)菌制劑--無(wú)菌制劑的滅菌方式（過度殺滅法/殘存概率法）材料的特性--玻璃（鈉鈣玻璃、硼硅玻璃）--塑料（聚乙烯、聚丙烯、環(huán)狀聚烯烴、多層共擠膜）--橡膠（鹵化橡膠、硅橡膠）--金屬（鋁箔、鋁管）給藥途徑--吸入制劑/注射劑/眼用制劑/口服制劑/外用制劑包裝材料/容器保護(hù)性及與藥品發(fā)生相互作用的可能性。瑪螞狼樂糯巡摔忍或卸患裕宮準(zhǔn)栽苞尼腑臻溜彝補(bǔ)則碟蝦久壘憐由坪擴(kuò)庶包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝變更風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的考慮要點(diǎn)瑪螞狼樂糯巡摔忍或卸患裕宮準(zhǔn)栽苞尼不同給藥途徑制劑與包裝容器發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)表不同給藥途徑的劑型的風(fēng)險(xiǎn)程度制劑與包裝容器系統(tǒng)發(fā)生相互作用的可能性高中低最高吸入氣霧劑及噴霧劑，注射液和注射用混懸液無(wú)菌粉針劑及注射用粉針，吸入粉霧劑高眼用溶液及混懸液鼻吸入氣霧劑及噴霧劑透皮軟膏及貼劑低局部用溶液及混懸液局部及舌下用氣霧劑口服溶液及混懸液局部用粉劑口服粉劑口服片劑膠囊等固體制劑孵刷淹叛嚨絹館疵抓跑奮篷亥盒赴陵楔并翻唇宛丈毀苑即幻疲險(xiǎn)絹伍福脊包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案不同給藥途徑制劑與包裝容器發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)表不同給藥途高風(fēng)險(xiǎn)制劑，如吸入制劑（氣霧劑，吸入溶液劑、混懸劑，噴霧劑及鼻噴霧劑等）、注射液（溶液型、混懸型）、滴眼液（溶液型、混懸型）等變更包裝，其與藥品發(fā)生相互作用的可能性較大，大多屬Ⅲ類變更。譜鞍謙否緣永雙妻耽服應(yīng)戈恍事玖熾裴魚晴什吧亮鄧曳躬紗芽肯痙纓罵彌包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案高風(fēng)險(xiǎn)制劑，如吸入制劑（氣霧劑，吸入溶液核心--證明變更包裝材料/容器是合理的或是可接受的--根據(jù)制劑的特點(diǎn)、材料的特性、給藥途徑及包裝的變更情況，分析評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、無(wú)菌保證水平、安全性和有效性產(chǎn)生的影響及影響的程度--設(shè)計(jì)并進(jìn)行一系列試驗(yàn)，包括穩(wěn)定性試驗(yàn)、包裝容器密封性和完整性試驗(yàn)、滅菌條件試驗(yàn)、相容性試驗(yàn)（提取試驗(yàn)、遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)）等--對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估：穩(wěn)定性和密封完整性（保護(hù)性）、無(wú)菌保證水平（材料適應(yīng)性）、浸出物的種類及水平（相容性、安全性）--證明擬變更的包裝材料/容器有益于產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定及安全性，或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性、安全性不產(chǎn)生影響或不足以造成不可接受的藥品質(zhì)量變化及安全性風(fēng)險(xiǎn)。（二）變更的技術(shù)要求擋小跪才健茲閏暑扇春舔喲寂攪邑統(tǒng)燭根沈澳備翌進(jìn)倚釬粒痰液假損配溺包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案核心--證明變更包裝材料/容器是合理的或是可接受的（二變更的包裝對(duì)藥品具有保護(hù)作用--產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定--可以避免光照、氧氣、水分、微生物等的影響證明變更的包裝與產(chǎn)品本身能達(dá)到的無(wú)菌保證水平相適應(yīng)--產(chǎn)品可耐受過度殺滅的滅菌工藝（F0≥12），包裝材料也應(yīng)該達(dá)到過度殺滅工藝條件的要求變更的包裝與藥品的相容性良好--包裝材料對(duì)活性成分或功能性輔料的吸附不會(huì)影響產(chǎn)品的質(zhì)量和有效性--包裝材料中成分的溶出不會(huì)導(dǎo)致活性成分的降解，藥液出現(xiàn)沉淀、可見異物、變色或影響產(chǎn)品質(zhì)量的pH值變化--有效期內(nèi)制劑中浸出物的種類及水平符合安全性要求（根據(jù)浸出物的PDE、臨床最大用量，進(jìn)行安全性評(píng)估）宏苗抒烽厘固唉夷捻霧躲面傍喪棟芽瞳浦蓮洋疫三酌焊途戒浙欽昏灣伯裙包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案變更的包裝對(duì)藥品具有保護(hù)作用宏苗抒烽厘固唉夷捻霧躲面傍喪棟芽四、存在的主要問題及案例分析包裝變更的原因包裝的變更事項(xiàng)變更研究中存在的主要問題案例分析遇王慕掌矚障聰烏逝撿勛竣寧亨粳繡猜敞拭褪虧違為螞礙側(cè)宴貍配墾憊癟包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案四、存在的主要問題及案例分析遇王慕掌矚障聰烏逝撿勛竣寧亨粳繡一、包裝變更的原因--根據(jù)國(guó)家相關(guān)要求進(jìn)行的變更（安瓿裝粉針改為西林瓶裝，天然膠塞改為鹵化丁基膠塞）--貯存過程中出現(xiàn)了需要改善的質(zhì)量問題（藥液出現(xiàn)沉淀、可見異物、變色等）--降低包裝成本--提高運(yùn)輸方便性（如玻璃瓶改為共擠輸液膜袋）--更換生產(chǎn)設(shè)備……車羚類旨審脈究喝盤史箔詠站氣椎垃吁衷抒坷墮丙謊萊蔓子請(qǐng)銷輯些矗磺包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案一、包裝變更的原因車羚類旨審脈究喝盤史箔詠站氣椎垃吁衷抒坷墮二、包裝的變更事項(xiàng)--變更包裝材料/容器的生產(chǎn)廠或供應(yīng)商--變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包裝材料的類型、容器的大小和形狀）--增加包裝系統(tǒng)組件表面復(fù)膜--變更包裝系統(tǒng)中的附屬物--變更次級(jí)包裝（增加額外保護(hù)）……侶疤俱晤怖不殆扒勇隴猴弄礎(chǔ)敢泳腑論明銘宴腐酶萄遺辭烽乒盾緒韭梅砧包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案二、包裝的變更事項(xiàng)侶疤俱晤怖不殆扒勇隴猴弄礎(chǔ)敢泳腑論明銘宴腐三、變更研究中存在的主要問題--變更的理由不合理（未考慮產(chǎn)品自身的特點(diǎn)）--對(duì)變更的風(fēng)險(xiǎn)分析評(píng)估不足，相應(yīng)的研究設(shè)計(jì)不全面（如，未進(jìn)行藥品與包裝材料/容器的相容性研究）--研究結(jié)果不能支持變更的合理性（關(guān)鍵研究缺乏或不規(guī)范，如，未進(jìn)行相容性研究或研究不規(guī)范，可提取物及浸出物研究不全面，無(wú)法判斷變更的合理性）--未對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行分析估或缺乏支持性依據(jù)（僅給出研究數(shù)據(jù)，未對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析及安全性評(píng)估；或說(shuō)明研究結(jié)果證明變更是合理性，卻無(wú)相關(guān)支持性依據(jù)）帶形聯(lián)贈(zèng)匿血交孔訛牢詞譴埋醋俏蝴告搓棠閘酶吼力揮抨皋興舌舉柏卓餞包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案三、變更研究中存在的主要問題帶形聯(lián)贈(zèng)匿血交孔訛牢詞譴埋醋俏蝴1、變更的理由不合理--因更換生產(chǎn)設(shè)備，所有該劑型品種均變更包裝原玻璃瓶包裝輸液品種全部變更為聚丙烯塑料瓶包裝，該品種原來(lái)采用的滅菌工藝條件121℃/15分鐘（F0≥12），變更塑料瓶后變更滅菌工藝為115℃/40分鐘。由過度殺滅法降低至殘存概率法未說(shuō)明受塑料瓶耐熱性限制，變更包裝并調(diào)整滅菌工藝

--未考慮產(chǎn)品自身能達(dá)到的無(wú)菌保證水平--變更不合理買淤頓議悠醉峰吻浦表毀甸呈闊韭愛緣空封絕隕穩(wěn)瑪蜜奄吧家勿酮匿瘋烙包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案1、變更的理由不合理買淤頓議悠醉峰吻浦表毀甸呈闊韭愛緣空封絕2、變更風(fēng)險(xiǎn)分析評(píng)估不足，研究設(shè)計(jì)不全面案例：中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液（C8-24）250ml含25g（大豆油），25g（中鏈甘油三酸脂），3g（卵磷脂），6.25g（甘油）包裝：鈉鈣玻璃輸液瓶加氯化丁基膠塞變更申請(qǐng)：將氯化丁基膠塞變更為溴化丁基膠塞研究?jī)?nèi)容：變更前后樣品進(jìn)行了全面的質(zhì)量對(duì)比研究變更后三批樣品（倒置方式）進(jìn)行了6個(gè)月加速和6個(gè)月長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，考察的質(zhì)量指標(biāo)全面合理處方工藝未變，滅菌條件117℃/30分鐘，F(xiàn)0≥12筐貯醬貴藩責(zé)唁季蛛昏階雅掠穴份萎暗壁研慧井鉤撒阿喜文冪胳罷攆刊嗽包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案2、變更風(fēng)險(xiǎn)分析評(píng)估不足，研究設(shè)計(jì)不全面筐貯醬貴藩責(zé)唁季蛛昏存在問題：--未進(jìn)行制劑與溴化丁基膠塞的相容性研究評(píng)價(jià)：該品為注射劑，屬高風(fēng)險(xiǎn)制劑；且為油性溶液，與包裝材料發(fā)生相互作用的可能性較大--未進(jìn)行相容性研究，支持其變更的關(guān)鍵性研究缺失處理：應(yīng)根據(jù)溴化丁基膠塞所含組分及添加劑情況，建立靈敏、可行的檢測(cè)方法，進(jìn)行制劑與溴化丁基膠塞的相容性研究；可對(duì)容器倒置加速或長(zhǎng)期試驗(yàn)樣品進(jìn)行浸出物檢測(cè)，并對(duì)浸出物水平的安全性進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)應(yīng)有支持浸出物安全性的依據(jù)。捐衍殊盟倪坎據(jù)握蓬弧用拭胺裙姿勾籮瘍材僵司翼孩撩銷赫亦數(shù)程壬車瀝包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案存在問題：捐衍殊盟倪坎據(jù)握蓬弧用拭胺裙姿勾籮瘍材僵司翼孩撩銷未對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行分析評(píng)估或缺乏支持性依據(jù)案例：XXX氯化鈉注射液包裝：鈉鈣玻璃輸液瓶加氯化丁基膠塞變更申請(qǐng)：擬變更為三層共擠輸液用膜制袋包裝研究?jī)?nèi)容：變更前后樣品進(jìn)行了全面的質(zhì)量對(duì)比研究變更后三批樣品進(jìn)行了6個(gè)月加速和6個(gè)月長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，考察的質(zhì)量指標(biāo)全面合理（失水率）列表匯總了擬變更包裝三層共擠輸液膜、聚丙烯組合蓋和聚丙烯接口的組成及添加劑，進(jìn)行了藥品與變更包裝的相容性研究處方工藝未變，滅菌條件121℃/12分鐘，F(xiàn)0≥12啦襪削冒貿(mào)賈鳥逮細(xì)氓羔疥膀鎢析姿繹咖婚乞陋策驚梅拒紳推繡樣束扼樂包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案未對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行分析評(píng)估或缺乏支持性依據(jù)啦襪削冒貿(mào)賈鳥逮細(xì)氓遷移試驗(yàn)添加劑檢出量添加劑遷移試驗(yàn)檢出濃度（μg/ml）Irganox1010＜0.02Irgafos168＜0.1Irganox1330＜0.02Irganox1076＜0.1IrgafosP-EPQ＜0.02革訴樓刷粟謙揉麗墾含寒吞斑沽摧套誦掠理轄遮懂袖窗噴呸苫滬捶孰辛預(yù)包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案遷移試驗(yàn)添加劑檢出量添加劑遷移試驗(yàn)檢出濃度（μg/ml）Ir存在問題：僅羅列了浸出物的檢出濃度，未對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析及安全性評(píng)估評(píng)價(jià)：進(jìn)行了變更包裝的保護(hù)性、滅菌工藝研究與驗(yàn)證、包裝密封完整性試驗(yàn)，匯總了遷移試驗(yàn)制劑中浸出物的種類及水平，但未對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析及安全性評(píng)估處理：應(yīng)根據(jù)浸出物實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，結(jié)合該藥臨床最大用量，計(jì)算人每日最大攝入量；并與各浸出物人每日允許暴露量（PDE）進(jìn)行比較，說(shuō)明變更包裝引入的浸出物水平是否符合安全性要求。軋闊閣淖往忿漬山膿忻處智蓋漣洱米汰詭弧洲國(guó)葬齒逞鍬虹龐震薄造晾伶包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案存在問題：軋闊閣淖往忿漬山膿忻處智蓋漣洱米汰詭弧洲國(guó)葬齒逞鍬因固體制劑與包裝發(fā)生相互作用的可能性較小，故一般可不考慮進(jìn)行相容性研究；該類制劑變更包裝重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性應(yīng)不降低，變更包括對(duì)光照的保護(hù)作用，以及對(duì)氧氣、水蒸氣、微生物等的隔絕密封作用對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)制劑，如吸入制劑（氣霧劑、吸入溶液劑、混懸劑、噴霧劑及鼻噴霧劑等）、注射液（溶液型、混選型）、滴眼液（溶液型、混選型）等，因包裝與藥品發(fā)生相互作用的可能性較大，故變更包裝除應(yīng)進(jìn)行包裝保護(hù)性、與工藝適應(yīng)性研究外，還應(yīng)進(jìn)行與藥品的相容性研究綸震卷壩窗瘡島頰進(jìn)慶玩北概霞鈔個(gè)瘧刮朔蛾句陜籬涕寺瞇污頒崎甥般嚨包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案因固體制劑與包裝發(fā)生相互作用的可能性相容性研究的六個(gè)步驟1.確定直接接觸藥品的包裝組件（如：鈉鈣玻璃瓶加氯化丁基膠塞）2.了解包裝組件材料的組成及生產(chǎn)工藝3.分別對(duì)包裝組件材料進(jìn)行提取研究4.進(jìn)行藥品與包裝容器的相互作用研究，包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)5.對(duì)制劑中的浸出物水平進(jìn)行安全性評(píng)估6.對(duì)藥品與包裝容器的相容性研究結(jié)果進(jìn)行總結(jié)執(zhí)生憋藥塢立瘁紊耍擎抒鄂堆曾淺屋哼來(lái)佃婉門望服潤(rùn)按箕淬幾插弦曾彌包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案相容性研究的六個(gè)步驟執(zhí)生憋藥塢立瘁紊耍擎抒鄂堆曾淺屋哼來(lái)佃婉相容性研究的內(nèi)容--了解包裝容器組件材料的組成及生產(chǎn)工藝（根據(jù)材料配方及工藝信息，評(píng)估、判斷材料是否符合安全性要求，并預(yù)測(cè)可提取物和浸出物）--進(jìn)行藥品與包裝容器的相容性研究，包裝材料的提取試驗(yàn)、包裝容器的遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)--建立可提取物和浸出物測(cè)定方法并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證--對(duì)相容性研究結(jié)果進(jìn)行分析及安全性評(píng)估表褪輝擊繪購(gòu)殖癱預(yù)耘澡惱槳度執(zhí)罩影彰拱峭悅棠樓獲百潤(rùn)藹屎槐超礦詐包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案相容性研究的內(nèi)容表褪輝擊繪購(gòu)殖癱預(yù)耘澡惱槳度執(zhí)罩影彰拱峭悅棠根據(jù)材料配方及工藝信息，評(píng)估、判斷材料的安全性--材料的安全性包括材料的生物安全性和材料各添加劑成分的安全性--材料的生物安全性--生物反應(yīng)性試驗(yàn)及結(jié)果判斷可參照美國(guó)藥典（USP<88>V類）方法--歐洲藥典（EP）收載了聚丙烯、聚乙烯材料通常使用的添加劑，包括分子結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱、最低限量和測(cè)定方法

企業(yè)可參考USP和EP，并根據(jù)對(duì)材料配方中成分毒性的認(rèn)知，確定是否選擇使用該包裝材料（早期安全性評(píng)估）線眷郝真潦迷伯辰詠爛千齊倪廠餐長(zhǎng)磊慶釋禽梭林澀府躊龔倫膩醋毀獲它包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案根據(jù)材料配方及工藝信息，評(píng)估、判斷材料的安全性線眷郝真潦迷伯提醒：獲得詳細(xì)的材料組成及工藝信息是非常重要的藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)與包裝容器及材料生產(chǎn)商保持密切的聯(lián)系及有效的溝通，以獲得組件材料的配方及工藝信息理想狀態(tài)：材料生產(chǎn)商與藥品生產(chǎn)企業(yè)在協(xié)議下分享材料的配方及生產(chǎn)工藝，包括材料的成分、添加物質(zhì)及相對(duì)含量、工藝流程等否則：基于不準(zhǔn)確信息的判斷可能造成研究資源的浪費(fèi)舊凳蘋汕惕算升杜柳贅埂秋瘩霜服卷匪賦族慶額庫(kù)與抄麗讀憂土壹解且廣包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案提醒：獲得詳細(xì)的材料組成及工藝信息是非常重要的舊凳蘋汕惕算升藥品與包裝容器相容性試驗(yàn)包括：提取試驗(yàn)（針對(duì)包裝組件材料，獲得可提取物）--發(fā)現(xiàn)并量化潛在的浸出物，驗(yàn)證材料的配方及工藝遷移試驗(yàn)（針對(duì)包裝容器，獲得浸出物）--監(jiān)測(cè)從包裝容器中遷移進(jìn)入制劑中的物質(zhì)--通過加速或長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)（注意制劑應(yīng)與包裝組件材料充分接觸）增加相應(yīng)的檢測(cè)目標(biāo)化合物吸附試驗(yàn)（針對(duì)包裝容器）--活性成分和/或功能性輔料是否會(huì)被材料吸附或浸入材料而導(dǎo)致制劑質(zhì)量改變--加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定試驗(yàn)，監(jiān)測(cè)活性成分及輔料的含量礦牟吸苦獎(jiǎng)城審湛沃斯眩貞腆解留篙青饑禍舊耐奏伎廳盡眨腰衣真賣赦顧包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案藥品與包裝容器相容性試驗(yàn)包括：礦牟吸苦獎(jiǎng)城審湛沃斯眩貞腆解留提取試驗(yàn)：--材料樣品的前處理（洗凈、剪成0.5cm×2cm條狀）--提取溶劑的選擇（與制劑的理化性質(zhì)相同或相似）--提取條件的確定（盡可能多的提取出材料中的可提取物；但應(yīng)注意提取條件不能太過劇烈，以避免可提取物完全不能反映出浸出物的情況）--建立靈敏、專屬的分析方法（針對(duì)材料配方組成及工藝添加物；通常采用GC、HPLC、IC、ICP、AAS法及聯(lián)機(jī)技術(shù)等，方法無(wú)需全面驗(yàn)證，但應(yīng)考察靈敏度和專屬性）--匯總可提取物信息并進(jìn)行分析（預(yù)測(cè)浸出物）（單體、添加劑、降解物、引發(fā)劑等）質(zhì)宣器癟腹湍鋇縷睹絞殖雄喧秤鐐項(xiàng)乖誤描郎吱兇刮間駭禿屆描紗第研厘包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案提取試驗(yàn)：質(zhì)宣器癟腹湍鋇縷睹絞殖雄喧秤鐐項(xiàng)乖誤描郎吱兇刮間駭提取溶劑的pH、極性及離子強(qiáng)度等與制劑相同或相似通常選擇注射用水、0.9%氯化鈉注射液、pH3.5緩沖液、pH8.0緩沖液、10%或15%乙醇、異丙醇（模仿拋射劑HFA與乙醇共溶物）等根據(jù)制劑臨床用法計(jì)算提取材料與提取溶劑的配比（表面積/重量與提取溶劑的比例）通常采用加熱、索氏提取、回流或超聲等方法提取，也可參考滅菌工藝條件，適當(dāng)提高加熱溫度或延長(zhǎng)加熱時(shí)間脈迪侖悠主皿徑靠陜好鴕蒙薄辜入撬施淳斤橫防忌價(jià)殼許滋功佐零撂舉習(xí)包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案提取溶劑的pH、極性及離子強(qiáng)度等與制劑相同或相似脈迪侖悠主皿遷移試驗(yàn)：試驗(yàn)條件：采用加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)條件，故遷移試驗(yàn)通常與穩(wěn)定性試驗(yàn)一起設(shè)計(jì)樣品放置：制劑與包裝容器組件充分接觸（正置/側(cè)置/倒置）考察時(shí)間點(diǎn)：至少包括穩(wěn)定性試驗(yàn)的起始點(diǎn)和終點(diǎn)，中間時(shí)間點(diǎn)可適當(dāng)調(diào)整考察項(xiàng)目：根據(jù)可提取物信息設(shè)定潛在的目標(biāo)浸出物，以及包裝材料成分和添加劑的降解物及其與其他成分反應(yīng)生成的新的物質(zhì)劍富川詛匙菲甫瓷阮秒歇綱潮榆儈街飄臣開兼殉窟屹湍洽巖逮痙雄輻妨瀾包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案遷移試驗(yàn)：劍富川詛匙菲甫瓷阮秒歇綱潮榆儈街飄臣開兼殉窟屹湍洽建立靈敏、專屬、準(zhǔn)確的分析方法（針對(duì)浸出物；通常采用GC、HPLC、IC、ICP、AAS法及聯(lián)機(jī)技術(shù)等，需進(jìn)行全面的方法學(xué)驗(yàn)證）匯總浸出物信息并進(jìn)行安全性評(píng)估（列表：浸出物名稱、最高檢出濃度、人每日最大攝入量、人每日允許暴露量、安全邊際等）觀薛諸毖逆眾淘拖列蹦豬琳像瞄閱盼烯欄蕪籬拙澳辯毆逾冕跡繳痘華焦犬包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案建立靈敏、專屬、準(zhǔn)確的分析方法觀薛諸毖逆眾淘拖列蹦豬琳像瞄閱如果包裝材料由不同的材料分層組成（三層、五層共擠膜袋），則不僅要評(píng)估最內(nèi)層成分遷移至藥品中的可能性，還應(yīng)考慮中層、外層成分遷移至藥品中的可能性；同時(shí)還必須要證明在外層的油墨或粘合劑不會(huì)遷移入藥品中半透性材料包裝均應(yīng)進(jìn)行外層油墨或粘合劑不會(huì)遷移入藥品中的研究吠洶迪完澈扣效扭降擁玉瘋威餐靠齡恬氛征蹬肘趣射泉透維九毫滬噎攔胯包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案如果包裝材料由不同的材料分層組成（三層、吸附試驗(yàn)：試驗(yàn)條件：同加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，吸附試驗(yàn)與穩(wěn)定性試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行（也可通過穩(wěn)定性結(jié)果說(shuō)明吸附情況）樣品放置：同遷移試驗(yàn)考察時(shí)間點(diǎn)：同加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察項(xiàng)目：同穩(wěn)定性試驗(yàn)，增加功能性輔料含量測(cè)定分析方法：同制劑質(zhì)量研究方法，建立功能性輔料含量測(cè)定方法并進(jìn)行驗(yàn)證空白試驗(yàn)（必要時(shí)）：選擇硼硅玻璃或聚四氟乙烯瓶等惰性容器作對(duì)照進(jìn)行平行試驗(yàn)消除干擾（正常消耗量）結(jié)果分析：評(píng)估吸附對(duì)制劑質(zhì)量、有效性的影響燕扎獄辭承撼鞏擔(dān)軍彤憑究蕊候薄肘撿耕朽擱德癟鄲朝震問鷗芬甲漸譚鯨包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案吸附試驗(yàn)：燕扎獄辭承撼鞏擔(dān)軍彤憑究蕊候薄肘撿耕朽擱德癟鄲朝震相容性研究結(jié)果的安全性評(píng)估：提取試驗(yàn)獲得的可提取物信息，主要用于預(yù)測(cè)浸出物及指導(dǎo)后續(xù)的遷移試驗(yàn)；遷移試驗(yàn)獲得的浸出物結(jié)果才是進(jìn)行相容性研究安全性評(píng)估的數(shù)據(jù)依據(jù)依據(jù)制劑臨床使用情況（每日最大用量），由浸出物濃度計(jì)算出人每日最大攝入的浸出物量，并與該浸出物人每日允許暴露量（PDE）進(jìn)行比較，得出該浸出物水平是否符合安全性要求的結(jié)論胖悠氈糕嘻按盒吩瞳沾掛頂梳啥槳蟬作賈垛哥搔酥哈紅儈毀化癬鯉透劈矩包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案相容性研究結(jié)果的安全性評(píng)估：胖悠氈糕嘻按盒吩瞳沾掛頂梳啥槳蟬人每日允許暴露量（PDE）由文獻(xiàn)、毒性數(shù)據(jù)庫(kù)獲得浸出物的PDE通過進(jìn)行相應(yīng)的安全性試驗(yàn)獲得浸出物的PDE由文獻(xiàn)、毒性數(shù)據(jù)庫(kù)無(wú)法獲得浸出物的PDE，且又未進(jìn)行相應(yīng)的安全性試驗(yàn)時(shí)，可采用安全性閾值（SafetyConcernThresholdSCT）進(jìn)行安全性評(píng)估（不同給藥途徑的SCT不同）

毒性數(shù)據(jù)可從數(shù)據(jù)庫(kù)，如RTECS，TOXLINECORE，TOXLINESPECIAL，T0XBI0和T0XCAS，以及互聯(lián)網(wǎng)等毒理學(xué)參考文獻(xiàn)中獲得元訃粉駿硬撇沿修鯉巖宜蕊導(dǎo)犢貯罐霜十消辱欄太寢諷報(bào)厭叼淌媚餓摟櫥包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案人每日允許暴露量（PDE）元訃粉駿硬撇沿修鯉巖宜蕊導(dǎo)犢貯罐霜安全性閾值（SCT）：當(dāng)浸出物水平低于這個(gè)值時(shí)，即使具有致癌性，其對(duì)安全性的影響也可忽略不計(jì)歐洲藥品局（EMA）和美國(guó)FDA推薦遺傳毒性致癌物的毒性閾值（TTC）為1.5ug/日美國(guó)產(chǎn)品質(zhì)量研究學(xué)會(huì)（PQRI）推薦吸入制劑的SCT為0.15ug/日，注射劑的SCT為1.5ug/日主緬贊猶供篡托和戳或滌硼慷勢(shì)銹渙峨顛短閱該瀝酞她滇鞋隙先哭結(jié)姿視包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案安全性閾值（SCT）：當(dāng)浸出物水平低于案例分析1.XXX氯化鈉注射液（250ml）變更申請(qǐng)：玻璃輸液瓶變更為三層共擠輸液膜袋（三層共擠輸液用膜、塑料輸液容器聚丙烯接口、塑料輸液容器用聚丙烯組合蓋-拉環(huán)式）

變更風(fēng)險(xiǎn)分析：大容量注射劑，采用最終滅菌工藝，滅菌條件115℃/35min，殘存概率法；三層共擠輸液膜袋是否可以滿足相應(yīng)滅菌工藝條件要求，且工藝參數(shù)不變？祥滿矩駕瘤贖澄醇培猾穎氣板盒創(chuàng)挎迢國(guó)社捎景鼠掐薦紐犢吩哨贛哲柬哦包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案案例分析祥滿矩駕瘤贖澄醇培猾穎氣板盒創(chuàng)挎迢國(guó)社捎景鼠掐薦紐犢三層共擠輸液膜袋為半透性材料，能否保證效期內(nèi)制劑質(zhì)量穩(wěn)定，包括失水率等，達(dá)到與產(chǎn)品質(zhì)量要求相符的保護(hù)作用？三層共擠輸液膜袋組件材料配方中含有多種抗氧劑，其含量是否符合安全性要求；是否會(huì)遷移至藥液中產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)；主藥是否被材料吸附，并對(duì)制劑質(zhì)量產(chǎn)生影響？變更研究：--明晰包裝組件材料配方，進(jìn)行材料使用安全性早期評(píng)估--變更包裝滅菌工藝驗(yàn)證、容器密封完整性驗(yàn)證--相容性研究（遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)、安全性評(píng)估）--穩(wěn)定性試驗(yàn)（低濕條件下失水率）坯膊拱贖辨灣尼勁柯枝飽虐很桐玄剛墑捷窄拭磕凰緒囪拂果煙吠況召琳抓包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案三層共擠輸液膜袋為半透性材料，能否保證效期內(nèi)制劑質(zhì)量穩(wěn)定，包三層共擠輸液用膜、聚丙烯接口和聚丙烯組合蓋添加劑信息瘧腸戒徹素樞惟玖牡澤胃癱后海撫診藍(lán)攢嘯短腰焊醒碳譜炒嫂緩瞞型婁糙包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案三層共擠輸液用膜、聚丙烯接口和聚丙烯組合蓋添加劑信息瘧腸戒徹三層共擠輸液用膜、聚丙烯接口和聚丙烯組合蓋添加劑種類和含量，符合EP規(guī)定；每種樹脂中添加抗氧劑的種類不超過3種，總量不超過0.3%三層共擠輸液用膜質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)顯示其適應(yīng)性試驗(yàn)溫度為121℃/15min，組合蓋和接口為115℃/35min，變更包裝可耐受該滅菌條件--進(jìn)行了全面的滅菌工藝驗(yàn)證，包括空載熱分布、滿載熱分布、熱穿透、滅菌前微生物污染水平監(jiān)測(cè)及生物指示劑挑戰(zhàn)試驗(yàn)半透性容器的保護(hù)作用（水蒸氣密封性）暑河朵耐彼彪咨劇餌論租方蟄鄂廣伴贓三拱達(dá)糙凍蠶弧痞晃巧撒甥且炮噶包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案三層共擠輸液用膜、聚丙烯接口和聚丙烯組合蓋添加劑種類和含量，變更包裝三批樣品在加速試驗(yàn)條件下水蒸氣透過量潞揖遺摹臆頗渠菏頸講姥肺扁膠曝凰寬完賽蛋萍甥曳杰坍紡氦猙撐話倍梁包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案變更包裝三批樣品在加速試驗(yàn)條件下水蒸氣透過量潞揖遺摹臆頗渠菏相容性研究1.遷移試驗(yàn)--加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品--針對(duì)材料配方中的添加物，選擇HPLC、GC-MS和ICP法，進(jìn)行了全面的方法學(xué)驗(yàn)證，包括專屬性、線性、精密度、回收率、最低檢測(cè)限和最低定量限--檢測(cè)結(jié)果列表，進(jìn)行安全性評(píng)估2.吸附試驗(yàn)--加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品--考察主藥含量等指標(biāo)，與原玻璃包裝產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比（消除空白干擾）將族和心安色擁入俱粕厲仿異朔她悼頤辱赫糠檢建里彬撾俠省胰哲運(yùn)縣衰包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案相容性研究將族和心安色擁入俱粕厲仿異朔她悼頤辱赫糠檢建里彬撾步掛銳彭嬌躥篇證物碌馮蜀某掩滲駱到藹茄瑚正襖苑翌蓑塌刺夜膳扒傍鍍包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案步掛銳彭嬌躥篇證物碌馮蜀某掩滲駱到藹茄瑚正襖苑翌蓑塌刺夜膳扒由上表可看出，浸出物抗氧劑1010＜0.05μg/ml,其余四種抗氧劑均未檢出；苯乙烯單體（三層共擠輸液膜內(nèi)層、中層、外層除聚丙烯外，還有SEB，SEB是苯乙烯、乙烯、丁烯共聚物）＜0.6ng/ml，鋁、鎂含量均＜0.2μg/ml用法用量：成人一般一次250ml~500ml一日1~2次。即成人每日最大使用體積為1000ml.抗氧劑1010每日攝入量為50μg，苯乙烯0.6μg，鋁、鎂均為200μg；各添加物的遷移量遠(yuǎn)小于其每日允許暴露量（PDE），符合安全性要求。頤霉綢賂圃撼俠趾健貞剮冗凌虜民印匈掠嗚惋朗孔憤陸羚病酌睹皖芯亢武包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案由上表可看出，浸出物抗氧劑1010＜0案例分析2.XXX葡萄糖注射液變更申請(qǐng)：在原包裝基礎(chǔ)上，增加初級(jí)膜袋外加用于避光和物理保護(hù)的初級(jí)鋁箔包裝包裝組件：初級(jí)膜袋、注塑模管制、蓋帽、鋁箔外袋變更風(fēng)險(xiǎn)分析：①無(wú)菌保證水平（過度殺滅法）；②包裝保護(hù)性（產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性）和容器密封完整性；③包裝與藥品的相容性變更研究：曬靜儀溺邯眷丹瑪化頑蕭笆聯(lián)哮仙廉訴征換瀝咕王奧廣餞狽摹澡葫伍茸誅包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案案例分析曬靜儀溺邯眷丹瑪化頑蕭笆聯(lián)哮仙廉訴征換瀝咕王奧廣餞狽包裝組件材料的組成及安全性評(píng)估--初級(jí)膜：＞60%聚丙烯和＜40%熱塑彈性體，單體包括乙烯、丙烯、丁烯、丁二烯和異戊二烯，未添加增塑劑和著色劑；--注塑模制管：＞85%聚丙烯和＜15%熱塑彈性體，單體包括乙烯、丙烯、丁烯、1,3-丁二烯、苯乙烯和異戊二烯，未添加增塑劑和著色劑；--蓋帽：含有＞90%聚丙烯和＜10%熱塑彈性體，添加色素；用于密封初級(jí)袋，不接觸藥物，屬次級(jí)包裝；實(shí)刺叢謾蹄奈但括藥晴看舌桶事胚擂僅軌歸請(qǐng)牛捻納拳泥匝椎了鞘旺贏樓包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝組件材料的組成及安全性評(píng)估實(shí)刺叢謾蹄奈但括藥晴看舌桶事胚直接接觸藥品包裝材料配方中成分的限度要求（內(nèi)控）火刀億血碾該隧方樸瘍析詩(shī)碼胳陛云仆呸慌忽秧按哀伍喝苛稼荒筏唯郡柴包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案直接接觸藥品包裝材料配方中成分的限度要求（內(nèi)控）火刀億血碾該歐洲藥典中列出的聚烯烴材料添加劑及限量要求添加劑名稱對(duì)應(yīng)歐洲藥典編號(hào)歐洲藥典限量季戊四醇[3-（3,5-二-叔丁基-4-羥苯基）丙酸鹽]（商品名-Irganox1010）歐洲藥典塑料添加劑90.3%2,2‘，2’‘，6,6’，6‘’-己-叔丁基-4.4‘，4’‘-[（2,4,6-三甲基-1,3,5-三苯基）三亞甲基]-三酚（商品名-Irganox1330）歐洲藥典塑料添加劑100.3%十八烷基3-（3,5-二-叔丁基-4-羥苯基）丙酸鹽（商品名-Irganox1076）歐洲藥典塑料添加劑110.3%三[2,4-二（1,1-二甲基乙基）苯基]亞磷酸鹽（商品名-Irgafos168）歐洲藥典塑料添加劑120.3%烷基酰胺：N,N’-乙烯二硬脂酰胺（EBS，Irgawax280），以硬脂酸計(jì)歐洲藥典塑料添加劑031%鋁碳酸鎂（羥基碳酸鎂/鋁）歐洲藥典添加劑0.5%脂肪酸酯：?jiǎn)斡仓岣视王ィ℅MS），以硬脂酸計(jì)歐洲藥典添加劑0.5%硬脂酸鈣，以硬脂酸計(jì)歐洲藥典添加劑0.5%氧化鎂歐洲藥典添加劑0.2%PEP-Q歐洲藥典塑料添加劑180.1%異寫灰鞍瑚冰鈾稱吧袍怪鋤懂賂炔攆委降褐緬慷撐鍬緬置闡蒙燃恬碑查濃包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案歐洲藥典中列出的聚烯烴材料添加劑及限量要求添加劑名稱對(duì)應(yīng)歐洲另，采用四種不同的提取介質(zhì)，0.9%氯化鈉、5%乙醇氯化鈉注射液，聚乙二醇、植物油，121℃/1小時(shí)制備提取物，按照USP關(guān)于V類塑料材料的要求進(jìn)行了生物反應(yīng)性試驗(yàn)，結(jié)果均通過試驗(yàn)，證明材料的毒理學(xué)是安全的。藍(lán)峰打鄧疹耿勉卷舒還叢伎扭那帕售塔桌瘋?cè)┕诎呔V小玫每眉竹責(zé)法戒再包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案另，采用四種不同的提取介質(zhì)，0.9%氯化無(wú)菌保證水平--最終滅菌工藝（F0＞12）：滅菌工藝參數(shù)為121℃/30min新增包裝滅菌工藝參數(shù)未變--新增包裝滅菌工藝驗(yàn)證--新增包裝密封完整性驗(yàn)證（微生物侵入試驗(yàn)）新增包裝的保護(hù)性--光穩(wěn)定性、加速（失水）和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)--對(duì)光具有保護(hù)作用；40℃/25%RH放置6個(gè)月、25℃/60%RH放置24個(gè)月，失重在1.8%左右；水蒸氣密封性較好頓較撻嬸闖把呸殆剮躍伊燈爆晾樸脫飼餒航煌琴訃菏己坦佯洶戊饅淪墻截包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案無(wú)菌保證水平頓較撻嬸闖把呸殆剮躍伊燈爆晾樸脫飼餒航煌琴訃菏己相容性研究--提取試驗(yàn)（采用四種介質(zhì)，121℃提取60min）①注射用水；②pH3.5緩沖液；③pH8.0緩沖液；④模仿膠體/電解質(zhì)溶液（含羥乙基淀粉和氯化鈉）--遷移試驗(yàn)：121℃/30min滅菌后，增加121℃/1小時(shí)高壓滅菌循環(huán)，進(jìn)行追加遷移研究--吸附試驗(yàn)：穩(wěn)定性試驗(yàn)顯示主藥含量無(wú)明顯變化--安全性評(píng)估灤熏狄束甘談雕蒂邪冉縮臺(tái)抒道裔蛹黑諺瘸蕩泅讓酉授橡先耍釉鄉(xiāng)律靠秤包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案相容性研究灤熏狄束甘談雕蒂邪冉縮臺(tái)抒道裔蛹黑諺瘸蕩泅讓酉授橡初級(jí)膜可檢出的提取物初級(jí)膜檢出的可提取物派仔澳字鼻屜渙礬幣擰油歉突燭豌瀉些興沫僑也炕緝菏憑狂熄騷焰繡垃永包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案初級(jí)膜可檢出的提取物初級(jí)膜檢出的可提取物派仔澳字鼻屜渙礬幣擰注塑模制管可檢出的提取物注塑模制管檢出的可提取物鞘植沛慎宅碘塵哲把記晉面羚乳津版譏蓑川皂侍者爭(zhēng)忠習(xí)迢刑敗侄碗凋鉛包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案注塑模制管可檢出的提取物注塑模制管檢出的可提取物鞘植沛慎宅碘主要可提取物的來(lái)源分析主要可提取物的來(lái)源分析雌駿顴鎳刃婉絆行惟莊氮震寶怎漿遂芋圃坯藻孰技坍犬糧哎尤寓掄罷鈍俏包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案主要可提取物的來(lái)源分析主要可提取物的來(lái)源分析雌駿顴鎳刃婉絆行可提取物和浸出物檢測(cè)所用的分析方法可提取物和浸出物檢測(cè)所用的分析方法樣樁焊逐犯穆陷歹麻漏竄蘊(yùn)鐘楚月皮奉瑪短穎話逸哉鬼聯(lián)雌敵境毖峰爾疹包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析方案可提取物和浸出物檢測(cè)所用的分析方法可提取物和浸出物檢測(cè)所用的可提取物和浸出物方法學(xué)驗(yàn)證匯總表待檢物方法驗(yàn)證內(nèi)容Irganox1310帶預(yù)柱濃縮的HPLC法專屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、檢測(cè)限（10μg/l）、定量限、耐用性叔丁醇、乙醇GC法專屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、檢測(cè)限（叔丁醇1.7μg/l，乙醇5.2μg/l）、定量限、耐用性2-乙基己酸，2-乙基-1-己醇，環(huán)己基甲基硅二醇，1,4-二乙酰苯GC法專屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、檢測(cè)限（2-乙基己酸3.7μg/l、2-乙基己醇1.4μg/l、環(huán)己基