1、第五章 補體系統 補體概述 補體激活途徑 補體激活的調控補體的生物學意義 補體與疾病 第五章 補體系統 補體概述第一章 補體的概述 概念補體系統的組成和命名補體的生物合成第一章 補體的概述 概念概念 1. 補體（Complement，C）: 一組存在于血清、組織液和細胞膜表面的，經活化后具有酶活性的蛋白，參與免疫防御、免疫調節等作用，也稱為補體系統。概念 1898 Bordet 發現綿羊抗霍亂血清能夠溶解 霍亂弧菌，加熱阻止其活性；加入新鮮非 免疫血清可恢復其活性。將其命名為補體（Complement）1898年Bordet首次報道補體的溶菌效應 1898 Bordet 發現綿羊抗霍亂血清能夠

2、溶解1898補體的發現過程霍亂弧菌免疫血清 細菌凝集，不溶解 (56 30) 細菌溶解霍亂弧菌免疫血清 細菌凝集、溶解 非免疫血清補體的發現過程非免疫血清2. 補體系統的組成補體的固有成分補體調節蛋白補體受體（CR） 2. 補體系統的組成補體的固有成分（1）參與經典活化途徑的成份： C1(C1q、C1r、C1s)、C2、C4（2） MBL途徑成份： 甘露聚糖結合凝集素 (mannan-binding lectin, MBL,相當C1q) MBL相關的絲氨酸蛋白酶 (MBL-associated serine protease, MASP) （MASP-1、MASP-2,相當C1r、C1s ）補

3、體系統的固有成分（1）參與經典活化途徑的成份：補體系統的固有成分（3）參與旁路活化途徑的成份： B因子（C3激活劑前體） D因子（C3激活劑前體轉化酶原） P因子（備解素）（4）末端成分： C3 、 C5C9（3）參與旁路活化途徑的成份：（4）末端成分： C3 、 C補體調節蛋白以可溶性或膜結合形式存在，調節補體活化強度和范圍可溶性 C1INH:C1抑制物 I因子（C3b滅活因子）：對C3b具強大而迅速的滅活作用 H因子：C3b滅活因子促進因子 C4bp，C8bp膜表面衰變加速因子：Decay acceleration factor, DAF,CD55膜輔助蛋白：membrane cofact

4、or protein, MCP, CD46補體調節蛋白以可溶性或膜結合形式存在，調節補體活化強度和范圍補體受體（CR） 介導補體活性片段或 調節蛋白生物學效應 目前已發現:CR1、CR2、CR3、CR4、CR5C3aR、C4aR，C5aRC1qRC3eRH因子受體（HR）補體受體（CR）以發現先后命名為C1、2-9； B因子 3. 補體系統的命名 C1 C1活化裂解 C3bC4bC4a C4iC3b滅活3. 補體系統的命名 C1 C1活化4.補體理化性質均為糖蛋白，主要為球蛋白；C3含量最高；以無活性的酶前體形式存在；激活后發揮作用；化學性質不穩定，56C，30分鐘滅活；4.補體理化性質均為糖

5、蛋白，主要為球蛋白；5.補體的代謝來源：主要由肝細胞、單核-巨噬細胞等合成；合成調節：不同合成細胞各自調節生物合成，多因素調節；分解代謝：代謝快，每天50補體更新5.補體的代謝來源：主要由肝細胞、單核-巨噬細胞等合成；第二節 補體的激活途徑特點三條激活途徑: 經典途徑 旁路途徑 MBL途徑三條激活途徑的比較第二節 補體的激活途徑特點特 點： 補體的激活過程，相繼依次激活的連鎖反應 活化的成分以：C3b ，C1 ，B，D 表示， 滅活的成分則用： i表示， i C3b 表示。 激活過程是補體成分被消耗，裂解過程，產生 一大一小兩片段, 分別以b，a來表示。 裂解 C3 C3b + C3a特 點：

6、 補體的激活過程，相繼依次激活的連鎖反應激活可在液相或固相上進行，其片段復合物并非固定 在細胞膜上的某一點，而是向前滾動，越移越大，類似滾雪球。系統中調控因子起控制激活作用，使之維持在適當水平。激活可在液相或固相上進行，其片段復合物并非固定 在細胞膜上的經典途徑（C1途徑） 由抗原抗 體復合物結合C1q啟動激活的途徑替代途徑（旁路途徑、C3途徑） 由病原微生物等提供接觸表面，而從C3開始激活的途徑凝集素途徑（MBL途徑） 由MBL結合至細菌啟動激 活的途徑經典途徑（C1途徑） 由抗原抗 體復合物結合C1q啟動激活1.經典途徑激活物：抗原抗體復合物（IgM，IgG），CRP、LPS、髓鞘脂、HI

7、V-gp120等 啟動階段 活化階段 攻膜階段參與的補體成分：C1-C9激活過程指主要由C1q與激活物結合后，順序活化C1r、C1s、C2、C4、C3，形成C3轉化酶（C4b 2a）與C5轉化酶（C4b2a3b）的級聯酶促反應過程1.經典途徑激活物：抗原抗體復合物（IgM，IgG），CRP（1）啟動階段：C1活化C1q與2個以上Fc段結合，相繼活化C1r和C1s，產生具絲氨酸蛋白酶活性的C1qrs（1）啟動階段：C1活化C1分子結構示意圖C1分子結構示意圖免疫學補體系統課件C1qC1qr2s2 C1r C1s IgG1 IgG2C1qC1qr2s2 C1r C1s 40nm 抗 免疫學補體系統

8、課件 Ag + Ab（IgG/IgM， IgG CH2，IgM CH3） C1q 與補體結合位點結合，構形改變 C1r裂解 C1s裂解 C1酯酶 C1的活化 C1的活化（2）活化階段C3轉化酶形成 C1s Mg+ （ 1） C4 Mg+（2） C4a C4b + C2 C4b2 C4b2a (C3轉化酶） C2b （具有過敏毒素作用）（2）活化階段C3轉化酶形成 與CR1結合部位I因子作用部位C3bC3a與靶細胞或 IC結合C3轉化酶解部位C3分子結構知識拓展表達RBC及有核細胞，結合C3b,C4b,iC3b與CR1結合I因子作用部位C3bC3a與靶細胞或 IC結合C（2）活化階段C5轉化酶形

9、成C4、C2 C4a、C2bC1 C4b2aC3C3a（C3轉化酶）C4b2a3b （C5轉化酶）（具有過敏毒素作用）（2）活化階段C5轉化酶形成C4、C2 補體活化的經典途徑補體活化的經典途徑（3）攻膜階段：C5 C5bC4b2a3bC5aC567C8、C9C56789nC6、C7膜攻擊復合物（MAC）形成形成膜攻擊復合物（membrane attack complex, MAC）（具有過敏毒素、趨化作用）（3）攻膜階段：C4b2a3bC5aC567C8、C9C56MAC形成MAC形成補體攻膜單位 細胞膜表面的5b與C6、C7、C8依次結合形成C5b678復和物。該復和物誘發C9在細胞膜表面

10、共聚，形成膜表面的通道結構MAC，造成胞膜的穿孔損傷。補體攻膜單位 補體膜攻擊單位結構 MAC 造成的細胞膜損傷 C7C6C8 C5bC9多聚體C5b+C6+C7+C8+C9 = MAC補體膜攻擊單位結構 MAC 造成免疫學補體系統課件免疫學補體系統課件小結： 1、抗原抗體特異結合活化 2、反應順序為C1qrs-C4-C2- C3-C5-C6-C7-C8-C9 3、產生3個酶：C1酶, C3轉化酶，C5轉化酶小結：2.旁路途徑（alternative pathway）激活物： 某些細菌，內毒素，酵母多糖，葡聚糖， 凝聚的IgA，IgG4 參與成分：C3，C5-C9，B因子，D因子，P因子 （無

11、C1、C4、C2）旁路激活途徑又稱替代激活途徑指由B因子、D因子和備解素參與，直接由微生物或外源異物激活C3，形成C3與C5轉化酶，激活補體級聯酶促反應的活化途徑。2.旁路途徑（alternative pathway）激活物旁路途徑的激活過程：生理情況下（低水平活化） 體液中的蛋白水解酶，使C3，B，D，P因子緩慢發生裂解，形成C3轉化酶，但很快被相應的抑制物滅活。 iC3b 滅活 蛋白水解酶 B因子 D因子 C3 -C3b -C3bB - C3bBb I因子 H、I 因子旁路途徑的激活過程：生理情況下（低水平活化）旁路途徑的激活過程激活物存在情況下：C3-C3b B因子 激活物 C3bB D

12、，P因子 C3bBb 或C3bBbP（C3 轉化酶） C3bn Bb（C5轉化酶） C5-C9 C5b6789(MAC) 細胞膜損傷旁路途徑的激活過程激活物存在情況下：旁路途徑是補體系統重要的放大機制旁路途徑是補體系統重要的放大機制旁路途徑旁路途徑旁路途徑的C3b放大效應 旁路途徑的C3b放大效應 3. MBL途徑（MBL pathway）激活物：含N氨基半乳糖或甘露糖的病原微生物參與成分： MBL 、纖維膠原素（FCN）、MASP-1、MASP-2、C4、C2、C3 ，C5-C93. MBL途徑（MBL pathway）激活物：含N氨基半病原微生物感染 甘露糖殘基 M，中性粒細胞 細胞因子（

13、TNF，IL-6等） 肝細胞 MBL/FCN（與C1q結構相似） MBL相關的絲氨酸蛋白酶 （MASP2） C4 C2激活C3經典途徑旁路途徑（MASP1）激活C3經典途徑旁路途徑（MASP1）MBL+病原體甘露糖殘基激活MASPC4C2活化的MASP2C4a + C4bC2a + C2b+C4b2b膜攻擊階段急性期蛋白補體活化的MBL途徑C3C3a + C3bB活化的MASP1C3bBbMBL+病原體甘激活MASPC4C2活化的MASP2C4a 免疫學補體系統課件三條激活途徑的比較 經典途徑 旁路途徑 MBL途徑 激活物質 抗原-抗體復合物 病原體，凝集的 MBL-病原體 IgM，IgG I

14、gA，IgG4 參與成分 C1-C9 C3，C5C9 C29、MBL,FCN B，D，P 絲氨酸蛋白酶C3轉化酶 C4b2a C3bBb C4b2a 、C3bBb C5轉化酶 C4b2a3b C3bnBb C4b2a3b 、C3bnBb 作用 最晚 最早 其次 參與特異性體液 參與非特異性免疫 免疫的效應階段 感染早期發揮作用 三條激活途徑的比較 第三節補體激活的調節控制補體活化的啟動；補體活性片段的自發性衰變；血漿中和細胞膜表面存在多種補體調節蛋白，通過控制級聯酶促反應過程中酶活性和MAC組裝等關鍵步驟而發揮調節作用第三節補體激活的調節 （一）經典途徑的調節C1抑制物：抑制C1s和MASP活性，阻止C4b2a形成抑制C3轉化酶的形成：C4bp、CR1、I因子（裂解C4b）、MCP、DAF C4bp、CR1及MCP均促進I因子裂解C3b或C4b （一）經典途徑的調節C4bp、CR1及MCP均促進I因子裂DAF及MCP作用DAF及MCP作用（二）旁路途徑的調節 抑制C3轉化酶的形成，或促進C3轉化酶的解離： I因子(裂解C3b)、 H因子、CR1、 MCP、 對旁路途徑的正性調節作用： P因子（二）旁路途徑的調節 抑制C3轉化酶的形成，或促進C3轉化酶抑制MAC的形成： C8bp：同源限制因子（homologous restriction factor,HRF）