1、化學藥品CTD格式申報資料撰寫要求 2010年11月目錄一、相關概念二、適用范圍三、CTD格式申報資料撰寫要求（原料藥） 四、CTD格式申報資料撰寫要求（制劑）五、總結 一、相關概念：CTD文件是國際公認的文件編寫格式，用來制作一個向藥品注冊機構遞交的結構完善的注冊申請文件，共由五個模塊組成，模塊1是地區特異性的，模塊2、3、4和5在各個地區是統一的。 模塊1：行政信息和法規信息 本模塊包括那些對各地區特殊的文件，例如申請表或在各地區被建議使用的標簽，其內容和格式可以由每個地區的相關注冊機構來指定。 模塊2：CTD文件概述 本模塊是對藥物質量，非臨床和臨床實驗方面內容的高度總結概括，必須由合格

2、的和有經驗的專家來擔任文件編寫工作。模塊3：質量部分 文件提供藥物在化學、制劑和生物學方面的內容。 模塊4：非臨床研究報告 文件提供原料藥和制劑在毒理學和藥理學試驗方面的內容。 模塊5：臨床研究報告 文件提供制劑在臨床試驗方面的內容。 在CTD文件中，需要我們原料藥廠家提交的只是在模塊2整體質量概述（The Quality Overall Summary，即QOS）部分和模塊3質量（Quality）部分中涉及原料藥的化學性質、生產工藝和質量控制等方面的基本數據和資料。在整體質量概述中原料藥廠家提供的資料應該能夠使質量評審委員對模塊3的相關內容有一個大致的了解。二、適用范圍國食藥監注201038

3、7號文一、注冊分類3、4、5和6的生產注冊申請的藥學部分申報資料，可參照印發的CTD格式整理提交，同時提交電子版。申請臨床試驗階段的藥學資料，暫不按CTD格式提交資料 三、為鼓勵CTD格式提交申報資料，并穩步推進該項工作，目前擬采取以下方式。（二）技術審評部門將對提交CTD格式申報資料的注冊申請單獨按序進行審評。問題：意思是不是按CTD格式申報可以提前審評呢？（2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以注冊批為代表，列明各反應物料的投料量及各步收率范圍，明確關鍵生產步驟、關鍵工藝參數以及中間體的質控指標。 （3）生產設備：提供主要和特殊設備的型號及技術參數。（4）說明大生產的擬定批量范圍。 3

4、.2.S.2.3 物料控制 按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產中用到的所有物料（如起始物料、反應試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟 。提供物料的質量控制信息，明確引用標準，或提供內控標準（包括項目、檢測方法和限度），并提供必要的方法學驗證資料。對于關鍵的起始原料，尚需根據相關技術指導原則、技術要求提供其制備工藝資料。 3.2.S.2.4關鍵步驟和中間體的控制 列出所有關鍵步驟（包括終產品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數控制范圍。列出已分離的中間體的質量控制標準，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學驗證資料。3.2.S.2.5 工藝驗證和評價 對無菌原料藥應提供工藝驗證資

5、料，包括工藝驗證方案和驗證報告。對于其他原料藥可僅提供工藝驗證方案和批生產記錄樣稿，但應同時提交上市后對前三批商業生產批進行驗證的承諾書。驗證方案、驗證報告、批生產紀錄等應有編號及版本號，且應由合適人員（例如QA、QC、質量及生產負責人等）簽署。3.2.S.3.2 雜質以列表的方式列明產品中可能含有的雜質（包括有機雜質，無機雜質，殘留溶劑和催化劑），分析雜質的來源（合成原料帶入的，生產過程中產生的副產物或者是降解產生的），并提供控制限度。 對于降解產物可結合加速穩定性和強力降解試驗來加以說明；對于最終質量標準中是否進行控制以及控制的限度，應提供依據。對于已知雜質需提供結構確證資料。 3.2.S

6、.4 原料藥的質量控制3.2.S.4.1質量標準 ：相當于原11號資料3.2.S.4.2 分析方法 ：相當于原11號資料3.2.S 4.3分析方法的驗證：相當于原10號資料3.2.S.4.4 批檢驗報告：相當于原12號資料3.2.S.4.5 質量標準制定依據：相當于原11號資料修訂說明3.2.S.5 對照品藥品研制過程中如果使用了藥典對照品，應說明來源并提供說明書和批號。藥品研制過程中如果使用了自制對照品，應提供詳細的含量和純度標定過程。 3.2.S.6 包裝材料和容器 ：相當于原15號資料（1）包材類型、來源及相關證明文件：（2）闡述包材的選擇依據。（3）描述針對所選用包材進行的支持性研究。

7、3.2.S.7 穩定性：相當于原14號資料3.2.S.7.1穩定性總結總結所進行的穩定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結果，對變化趨勢進行分析，并提出貯存條件和有效期。 四、CTD格式申報資料撰寫要求（制劑） 3.2.P.1 劑型及產品組成（1）說明具體的劑型，并以表格的方式列出單位劑量產品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執行的標準。如有過量加入的情況需給予說明。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應列出。（2） 如附帶專用溶劑，參照以上表格方式列出專用溶劑的處方。（3） 說明產品所使用的包裝材料及容器。 3.2.P.2 產品開發：相當于原8號資料提供相關的研究資料或文獻資料來論

8、證劑型、處方組成、生產工藝、包裝材料選擇和確定的合理性，具體為：3.2.P.2.1 處方組成3.2.P.2.1.1 原料藥提供資料說明原料藥和輔料的相容性，分析與制劑生產及制劑性能相關的原料藥的關鍵理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）。 3.2.P.2.1.2 輔料說明輔料種類和用量選擇的依據，分析輔料用量是否在常規用量范圍內，是否適合所用的給藥途徑，并結合輔料在處方中的作用分析輔料的哪些性質會影響制劑特性。3.2.P.2.2 制劑研究3.2.P.2.2.2 制劑相關特性對與制劑性能相關的理化性質，如pH，離子強度，溶出度，再分散性，復溶、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學等進行分析。提供自研產

9、品與對照藥品在處方開發過程中進行的質量特性對比研究結果，例如有關物質等。如為口服固體制劑，需提供詳細的自研產品與對照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結果，推薦采用f2相似因子的比較方式。3.2.P.2.3 生產工藝的開發簡述生產工藝的選擇和優化過程，重點描述工藝研究的主要變更（包括批量、設備、工藝參數等的變化）及相關的支持性驗證研究。匯總研發過程中代表性批次（應包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產現場檢查批、工藝驗證批等）的樣品情況，包括：批號、生產時間及地點、批規模、用途（如用于穩定性試驗，用于生物等效性試驗等）、分析結果（例如有關物質、溶出度以及其他主要質量指標）。3.2.P.2

10、.4 包裝材料/容器 （1）包材類型、來源及相關證明文件： （2）闡述包材的選擇依據。（3）描述針對所選用包材進行的支持性研究。 在常規制劑穩定性考察基礎上，需考慮必要的相容性研究，特別是含有有機溶劑的液體制劑或半固體制劑。 3.2.P.2.5 相容性提供研究資料說明制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性。 3.2.P.3 生產3.2.P.3.1生產商3.2.P.3.2批處方以表格的方式列出生產規模產品的批處方組成，列明各成份執行的標準。如有過量加入的情況需給予說明并論證合理性。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應列出。 3.2.P.3.3 生產工藝和工藝控制（1）工藝流程圖：以單元操作為依據，提

11、供完整、直觀、簡潔的工藝流程圖，其中應涵蓋工藝步驟，各物料的加入順序，指出關鍵步驟以及進行中間體檢測的環節。（2）工藝描述：以注冊批為代表, 按單元操作過程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數和范圍。在描述各單元操作時，應結合不同劑型的特點關注各關鍵步驟與參數。如大輸液品種的原輔料的預處理、直接接觸藥品的內包裝材料等的清洗、滅菌、去熱原等；原輔料的投料量（投料比），配液的方式、溫度和時間，各環節溶液的pH值范圍；活性炭的處理、用量，吸附時濃度、溫度、攪拌或混合方式、速度和時間；初濾及精濾的濾材種類和孔徑、過濾方式、濾液的溫度與流速；中間體質控的檢測項目及限度，藥液允許的放置時間；灌

12、裝時藥液的流速，壓塞的壓力；滅菌溫度、滅菌時間和目標F0值。生產工藝表述的詳略程度應能使本專業的技術人員根據申報的生產工藝可以完整地重復生產過程，并制得符合標準的產品。 （3）主要的生產設備：如輸液制劑生產中的滅菌柜型號、生產廠、關鍵技術參數；軋蓋機類型、生產廠、關鍵技術參數；過濾濾器的種類和孔徑；配液、灌裝容器規格等。（4）擬定的大生產規模：例如對于口服制劑而言，大生產規模不得超過注冊批生產規模的十倍。 3.2.P.3.4 關鍵步驟和中間體的控制列出所有關鍵步驟及其工藝參數控制范圍。提供研究結果支持關鍵步驟確定的合理性以及工藝參數控制范圍的合理性。列出中間體的質量控制標準，包括項目、方法和限

13、度，并提供必要的方法學驗證資料。3.2.P.3.5 工藝驗證和評價對無菌制劑和采用特殊工藝的制劑提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告，工藝必須在預定的參數范圍內進行。工藝驗證內容包括：批號；批量；設備的選擇和評估；工藝條件/工藝參數及工藝參數的可接受范圍；分析方法；抽樣方法及計劃；工藝步驟的評估；可能影響產品質量的工藝步驟及可接受的操作范圍等。研究中可采取挑戰試驗（參數接近可接受限度）驗證工藝的可行性。其余制劑可提交上述資料，也可在申報時僅提供工藝驗證方案和批生產記錄樣稿，但應同時提交上市后對前三批商業生產批進行驗證的承諾書。驗證方案、驗證報告、批生產紀錄等應有編號及版本號，且應由合適

14、人員（例如QA、QC、質量及生產負責人等）簽署。3.2.P.5 制劑的質量控制3.2.P.5.1質量標準 ：相當于原11號資料3.2.P.5.2 分析方法相當于原11號資料3.2.P.5.3 分析方法的驗證相當于原10號資料3.2.P.5.4 批檢驗報告相當于原12號資料3.2.P.5.5 雜質分析以列表的方式列明產品中可能含有的雜質，分析雜質的產生來源，結合相關指導原則要求，對于已知雜質給出化學結構并提供結構確證資料，并提供控制限度。 對于最終質量標準中是否進行控制以及控制的限度，應提供依據。 3.2.P.5.6 質量標準制定依據：相當于原11號資料起草說明3.2.P. 6 對照品：同原料藥要求3.2.P.7 穩定性：相當于原14號資料3.2.P.7.1穩定性總結總結所進行的穩定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結果，并提出貯存條件和有效期。 注：穩定性研究需采用中試或者中試以上規模的樣品進行研究。