1、乳腺癌/卵巢癌遺傳易感基因與風(fēng)險管理乳腺癌/卵巢癌遺傳易感基因與風(fēng)險管理乳腺癌和卵巢癌是中國女性常見惡性腫瘤Chen W, et al. CA Cancer J Clin,2016, 66:115-32. 乳腺癌和卵巢癌是中國女性常見惡性腫瘤Chen W, et a首個乳腺癌/卵巢癌易感基因BRCA1的發(fā)現(xiàn)1990年，Mary-Claire King和她的團(tuán)隊將家族性乳腺癌易感基因定位在染色體17q212014年拉斯克獎得主1994年，猶他大學(xué)遺傳學(xué)家Mark H. Skolnick成功克隆出乳腺癌/卵巢癌易感基因BRCA1首個乳腺癌/卵巢癌易感基因BRCA1的發(fā)現(xiàn)1990年，Mar新的分子生

2、物學(xué)技術(shù)，特別是NGS的應(yīng)用，更多的易感基因正在被證實。乳腺癌/卵巢癌遺傳易感基因Ripperger T, et al. Eur J Hum Genet. 2009, 17:722-31.新的分子生物學(xué)技術(shù)，特別是NGS的應(yīng)用，更多的易感基因正在被乳腺癌大樣本Gene Panel檢測數(shù)據(jù)NCCN 2013年指南標(biāo)準(zhǔn)“Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian”35409例單發(fā)乳腺癌，TNBC=4797未納入攜帶始祖突變患者Gene Panel （n=25）Buys SS, et al. Cancer,2017, doi:

3、10.1002/cncr.30498.Other Genes Related to Breast CancerBRCA1BRCA2ATMBARD1BRIP1CDH1CHEK2NBNPALB2PTENSTK11TP53Lynch Syndrome GenesOther Panel GenesMLH1MSH2MSH6PMS2EPCAMAPCCDKN2AMUTYHRAD51CRAD51DSMAD4乳腺癌大樣本Gene Panel檢測數(shù)據(jù)NCCN 2013年乳腺癌大樣本Gene Panel檢測數(shù)據(jù)人群結(jié)構(gòu)和突變率Buys SS, et al. Cancer,2017, doi: 10.1002/cnc

4、r.30498.乳腺癌大樣本Gene Panel檢測數(shù)據(jù)人群結(jié)構(gòu)和突變率Bu乳腺癌大樣本Gene Panel檢測數(shù)據(jù)BRCA1/2突變占所有突變的48.4%ATM、CHEK2、PALB2是較常見的易感基因Buys SS, et al. Cancer,2017, doi: 10.1002/cncr.30498.乳腺癌大樣本Gene Panel檢測數(shù)據(jù)BRCA1/2突變占乳腺癌/卵巢癌遺傳易感基因Groep P, et al. Cell Oncol, 2011, 34: 71-88.60%以上遺傳性乳腺癌/卵巢癌與BRCA1/2突變相關(guān)其他易感基因如TP53、PTEN和PALB2等突變頻率較低乳腺

5、癌/卵巢癌遺傳易感基因Groep P, et al. C中國乳腺癌人群BRCA1/2突變中國人群單中心最大樣本研究北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院共5931例乳腺癌家族性乳腺癌543例Zhang J, et al. Breast Cancer Res Treat,2016, 158(3): 455-62.中國乳腺癌人群BRCA1/2突變中國人群單中心最大樣本研究Z中國卵巢癌人群BRCA1/2突變中國首個多中心BRCA突變卵巢癌流行病學(xué)研究826例非選擇性上皮卵巢癌， 11.6%（96例）具有乳腺/卵巢癌家族史結(jié)果：BRCA1/2突變率28.45%BRCA1突變率20.82%，BRCA2突變率7.63%具有家族

6、史BRCA1/2突變率70.8%無家族史BRCA1/2突變率22.0%所有上皮性卵巢癌患者均應(yīng)接受BRCA1/2檢測中國卵巢癌人群BRCA1/2突變中國首個多中心BRCA突變卵中國人群中的乳腺癌/卵巢癌低頻易感基因Cao W, et al. J Epidemiol, 2013, 23(2): 75-84.中國人群中的乳腺癌/卵巢癌低頻易感基因Cao W, et a中國人群中罕見的乳腺癌/卵巢癌易感基因北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院解云濤教授團(tuán)隊2015年，與加拿大多倫多大學(xué)Akbari教授同時發(fā)現(xiàn)乳腺癌新易感基因RECQL中國人群中的突變率為0.5%-2%Cybulski C, et al. Nat Gen

7、et, 2015, 47: 643-6.Kwong A, et al. Breast Cancer Res Treat,2016, 157: 211-5.中國人群中罕見的乳腺癌/卵巢癌易感基因北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院解云濤BRCA1和BRCA2基因BRCA1BRCA2被克隆時間19941994染色體定位17q2113q12-13基因組DNA長度（kb）約100約70外顯子數(shù)（個）2427氨基酸數(shù)（個）18633418http:/ BRCA1和BRCA2基因BRCA1BRCA2被克隆時間19BRCA1/2基因功能通過同源重組方式修復(fù)DNA雙鏈損傷細(xì)胞周期調(diào)控維持基因組穩(wěn)定Lord CJ, et al.

8、Nat Rev Cancer, 2016, 16:110-20.BRCA1/2基因功能通過同源重組方式修復(fù)DNA雙鏈損傷LoBRCA1/2突變基因遺傳方式常染色體顯性遺傳個體通常為攜帶有害突變的雜合子子女有50%的可能性BRCA1/2突變基因遺傳方式常染色體顯性遺傳BRCA1/2突變攜帶者乳腺癌和卵巢癌風(fēng)險前瞻性研究Mavaddat N, et al. J NatlCancerInst, 2013,105: 812-822. BRCA1突變攜帶者BRCA2突變攜帶者70歲時累積風(fēng)險基因例數(shù)乳腺癌卵巢癌對側(cè)乳腺癌（乳腺癌患者）BRCA197860%59%83%BRCA290955%16.5%62

9、%BRCA1/2突變攜帶者乳腺癌和卵巢癌風(fēng)險前瞻性研究Ma中國人群BRCA1/2突變者的乳腺癌風(fēng)險北京腫瘤醫(yī)院目前唯一的中國人群數(shù)據(jù)1816個家系（1816個先證者，5549個女性一級親屬）70歲時乳腺癌累積風(fēng)險： BRCA1: 37.9% BRCA2: 36.5% 正常人群：3.6%Yao L, et al. Breast CancerRes Treat,2016, 156:441-5.中國人群BRCA1/2突變者的乳腺癌風(fēng)險北京腫瘤醫(yī)院Yao BRCA1/2不同位點突變的乳腺癌與卵巢癌風(fēng)險Rebbeck TR, et al. JAMA, 2015, 313: 1347-61.不同位點突變的

10、疾病風(fēng)險不盡相同BRCA1BRCA2乳腺癌高發(fā)區(qū)域卵巢癌高發(fā)區(qū)域BRCA1c.179 - c.505、c.4328 - c.4945、c. 5261 - c.5563c.1380 - c.4062BRCA2c.1 - c.596、c.772 - c.1806、c.7394 - c.8904c.3249 - c.5681、c.5946delT、c.6645 - c.7471BRCA1/2不同位點突變的乳腺癌與卵巢癌風(fēng)險RebbeckBRCA1/2突變家系中非突變者的乳腺癌風(fēng)險家系中的非突變者乳腺癌風(fēng)險不增加！BRCA1/2突變家系中非突變者的乳腺癌風(fēng)險家系中的非突變者BRCA1/2突變?nèi)橄侔┑念A(yù)

11、后Zhong Q, et al. Clin Cancer Res, 2015, 21:211-20.13個研究，10,016名乳腺癌患者， 890名BRCA1突變患者，342位BRCA2突變患者，8 784名非攜帶者BRCA1 BRCA2 BRCA1突變?nèi)橄侔┗颊咻^非攜帶者預(yù)后差 BRCA2突變?nèi)橄侔┗颊哳A(yù)后與非攜帶者相似BRCA1/2突變?nèi)橄侔┑念A(yù)后Zhong Q, et al.BRCA1/2突變卵巢癌的預(yù)后26個研究，3879例上皮性卵巢癌BRCA1突變909例，BRCA2突變304例BRCA1/2突變患者預(yù)后更好！BRCA2突變BRCA1突變BRCA1/2無突變Bolton KL, et

12、 al. JAMA,2012, 307(4):382-90.BRCA1/2突變卵巢癌的預(yù)后26個研究，3879例上皮性卵NCCN指南BRCA1/2檢測標(biāo)準(zhǔn)1家系中存在已知的BRCA1/2致病性突變2乳腺癌患者符合以下任一條件：確診年齡45歲確診年齡50歲合并以下任一條件：雙原發(fā)乳腺癌有1個近親患有乳腺癌，無論發(fā)病年齡有1個近親患有胰腺癌有1個親屬患有前列腺癌（Gleason評分7）家族史不明或資料不全近親：三代以內(nèi)三陰性乳腺癌，確診年齡60歲無論發(fā)病年齡，合并以下任一條件：有2個近親患有乳腺癌，胰腺癌或前列腺癌（Gleason評分7），無論發(fā)病年齡有1個近親患有乳腺癌，發(fā)病年齡50歲有1個近親

13、患有卵巢癌有1個男性近親患有乳腺癌屬于高突變頻率人群（如德系猶太人），家族史非必需NCCN指南BRCA1/2檢測標(biāo)準(zhǔn)1家系中存在已知的BRCANCCN指南BRCA1/2檢測標(biāo)準(zhǔn)3卵巢癌患者4男性乳腺癌5前列腺癌患者（Gleason評分7），無論發(fā)病年齡，合并以下任一條件：有1個近親患有卵巢癌（無論發(fā)病年齡）有1個近親患有乳腺癌（50歲）有2個親屬患有乳腺癌、胰腺癌或者前列腺癌（Gleason評分7）（無論發(fā)病年齡）6胰腺癌患者，無論發(fā)病年齡，合并以下任一條件：有1個近親患有卵巢癌（無論發(fā)病年齡）有1個近親乳腺癌（50歲）2個親屬患有乳腺癌、胰腺癌或者前列腺癌（Gleason評分7）（無論發(fā)病年

14、齡）7來自德系猶太人群的胰腺癌患者8腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)BRCA1/2突變，而未行胚系突變分析者9僅有腫瘤家族史的健康人群：一級或者二級親屬符合以上任一標(biāo)準(zhǔn)三級親屬患有乳腺癌和/或卵巢癌，該患者的2個近親患有乳腺癌（至少1例50歲）和/或卵巢癌NCCN指南BRCA1/2檢測標(biāo)準(zhǔn)3卵巢癌患者4男性乳腺癌5BRCA1/2檢測流程注意點：1. 應(yīng)包括全編碼序列分析以及大基因組重排檢測2. 無需對18歲以下人群進(jìn)行檢測，因為檢測結(jié)果無指導(dǎo)價值BRCA1/2檢測流程注意點：家系信息采集應(yīng)包含三代以內(nèi)親屬家系信息采集應(yīng)包含三代以內(nèi)親屬基因突變檢測胚系DNA：白細(xì)胞、唾液等檢測方法：SSCP、DHPLC-測序等直

15、接測序NGS基因突變檢測胚系DNA：白細(xì)胞、唾液等SSCP、DHPLC-基于NGS的Gene Panel檢測已被廣泛采用優(yōu)點：多基因平行檢測效率高低成本Easton DF, et al. N Engl J Med,2015, 372: 2243-57.基于NGS的Gene Panel檢測已被廣泛采用優(yōu)點：EasBRCA1/2突變檢測結(jié)果致病性突變主要包括：無義突變、移碼突變、剪接位點突變、大基因組重排BRCA1/2突變檢測結(jié)果致病性突變主要包括：Eggington JM, et al. Clin Genet,2014, 86:229-37.美國Myriad公司采用的UVs鑒定方法Eggingt

16、on JM, et al. Clin Gene基因突變攜帶者的腫瘤風(fēng)險管理基因突變攜帶者的腫瘤風(fēng)險管理BRCA1/2突變攜帶者腫瘤篩查2017年NCCN指南118歲開始乳腺自檢225歲開始，每6-12月一次，乳腺臨床檢查3乳腺癌篩查：當(dāng)家系中有小于30歲的乳腺癌患者，建議在25-29歲，每年1次，乳腺增強(qiáng)MRI（首選）或者鉬鈀30-75歲，每年1次，乳腺增強(qiáng)MRI聯(lián)合鉬鈀75歲，根據(jù)個體情況，考慮鉬鈀BRCA1/2突變?nèi)橄侔┗颊咝g(shù)后，每年1次，乳腺癌增強(qiáng)MRI聯(lián)合鉬鈀4卵巢癌：推薦預(yù)防性輸卵管-卵巢切除未接受預(yù)防性切除者，在30-35歲開始陰道超聲和血清CA125，但價值有限BRCA1/2突變

17、攜帶者腫瘤篩查2017年NCCN指南1182017年NCCN指南臨床研究新成影技術(shù)、篩查間隔期研究等男性35歲開始 乳腺自檢以及每年1次臨床查體45歲開始 BRCA2突變攜帶者推薦前列腺癌篩查 BRCA1突變攜帶者考慮前腺癌篩查所有突變攜帶者腫瘤相關(guān)癥狀和綜合癥教育根據(jù)家族史，決定是否行胰腺癌和黑色瘤篩查親屬腫瘤遺傳風(fēng)險教育、推薦遺傳咨詢和篩查生育問題懷孕前進(jìn)行遺傳診斷，告知風(fēng)險以及檢測技術(shù)的限制性等對于可導(dǎo)致隱性遺傳疾病的基因，應(yīng)檢測夫妻雙方的突變情況BRCA1/2突變攜帶者腫瘤篩查與咨詢2017年NCCN指南臨床研究新成影技術(shù)、篩查間隔期研究等男預(yù)防性手術(shù)雙側(cè)乳腺切除目前最有效的方法降低乳

18、腺癌風(fēng)險90%以上雙側(cè)輸卵管-卵巢切除降低卵巢癌風(fēng)險80%降低乳腺癌風(fēng)險50% 50歲者受益不明顯推薦35-40歲女性對于BRCA2突變攜帶者，可推遲至40-45歲預(yù)防性手術(shù)雙側(cè)乳腺切除藥物預(yù)防他莫昔芬（NSABP P-1 trial）：降低BRCA2突變攜帶者乳腺癌風(fēng)險62%對BRCA1突變攜帶者無預(yù)防作用其他藥物：雷洛昔芬（NSABP P-2）、依西美坦（MAP.3）、阿那曲唑（IBIS ）均降低乳腺癌風(fēng)險無BRCA1/2突變攜帶者亞組分析Fisher B, et al. J Natl Cancer Inst, 2005, 97: 1652-62.Vogel VG, et al. Cancer Prev Res (Phila),2010, 3: 696-706.目前缺乏前瞻性、隨機(jī)、對照研究，BRCA1/2突變攜帶者藥物預(yù)防證據(jù)有限藥物預(yù)防他莫昔芬（NSABP P-1 trial）：FishBRCA1/2突變?nèi)橄侔┦中g(shù)策