1、癲癇與偏頭痛第1頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五病例摘要 男，9歲，遼寧寧口市人，病歷號C878302因突發視覺改變，頭痛，頭暈，嘔吐2年，伴驚厥發作2次于2005年11月8日入院。 03年10月（7歲）玩耍中，突然眼冒金星，眼前光圈，視物變大，視物模糊伴頭痛、頭暈、惡心嘔吐，行走不穩及雙耳鳴，回家睡2-3h后完全緩解。1個月后再次上述發作后，出現雙眼向右凝視，四肢強直，口吐白沫，持續約10余分鐘。04年12月以后，上述第1次發作表現明顯增頻，每月數次，每次持續時間延長至4-5h。05年5月在視覺癥狀、頭痛嘔吐等癥狀后，再次出現驚厥發作，持續1-2分鐘。曾在當地多次EE

2、G檢查未見異常，頭MRA（），TCD（）。生后第3d診斷為新生兒顱內出血，生長發育如常兒。家族史無特殊。N.S檢查未見異常。頭顱MRI（）。血乳酸水平正常。EEG示右額葉癇樣放電。開始應用TPM，目標劑量100mg/d隨診 無頭痛及驚厥發作，但每月有1次頭暈伴乏力發作，持續數分至數h。無視覺先兆、頭痛及驚厥。藥后食欲減退，體重減輕1kg。TPM加至112.5mg/d。第2頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五癲癇與偏頭痛二種情況同時存在發作性眩暈（兒童）發作性腹痛（兒童）等二者有什么相似之處二者有什么關聯？如何鑒別？治療上的異同？臨床實踐Epi？MGR？EpiMGR？為什么討

3、論診斷上的困惑第3頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五共同特征臨床上以發作性、暫時性腦功能改變為特征，二次發作間回到基線狀態的慢性NS疾病臨床表現有重疊視覺癥狀、頭痛、胃腸道癥狀、自主神經、感知覺等二種情況可同時存在于同一患者 診斷和鑒別診斷困難癲癇與偏頭痛Ottman R, et al. Neurol 1996, 47: 918Anclermann E, et al editors. Migraine and epilepsy. Butterworth; Boston:1987:281-291第4頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五關聯高度共患近1/4

4、的癲癇患者患偏頭痛，癲癇患者偏頭痛比非癲癇人群高2.4倍偏頭痛患者癲癇的中位患病率5.9%，明顯高于普通人群（0.5%）已患其中一種疾病的患者，再患另一種病的可能性增加2倍癲癇與偏頭痛Bigal ME, et al. Epilepsy & Behavior, 2003, 4: S13Haut SR, et al. Lancet Neurol 2006, 5(2): 148第5頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五關聯偏頭痛可誘發癲癇（migralepsy）16%有先兆的偏頭痛患者先兆后即出現癲癇發作癲癇可促發偏頭痛（postseizure headache） 癲癇異常放電激活

5、三叉N.血管或腦干系統導致偏頭痛。癲癇與偏頭痛Bigal ME, et al. Epilepsy & Behavior, 2003, 4: S13Haut SR, et al. Lancet Neurol 2006, 5(2): 148第6頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五關聯癲癇發作可伴有頭痛 發作前 發作期 發作后二者均是一些特殊綜合征的特征如BOEP，良性Rolandic癲癇偏頭痛變異型可能與癲癇混淆兒童良性發作性眩暈 周期嘔吐綜合征 基底型偏頭痛 精神錯亂型偏頭痛癲癇與偏頭痛Bigal ME, et al. Epilepsy & Behavior, 2003, 4

6、: S13Haut SR, et al. Lancet Neurol 2006, 5(2): 148第7頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五二者關聯的臨床意義患其中一種時，患另一種的可能增加癲癇患者的偏頭痛癥狀常被忽略。（患者更關注癲癇發作或將頭痛歸因于驚厥發作）共患時選擇治療方案需考慮藥物影響三環類抗抑郁劑常用來治療MG。有降低發作閾值作用選擇對二種均有效的藥物，如偏頭痛Epi 偏頭痛高血壓癲癇與偏頭痛AEDs受體阻滯劑或Ca+拮抗劑第8頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五癲癇樣異常正常或非特異性異常EEGminhr持續時間多種多樣通常為視先兆先兆有改

7、變完整意識突然逐漸起病有時常有家族史癲癇偏頭痛臨床特點鑒別診斷癲癇與偏頭痛Bigal ME, et al. Epilepsy & Behavior, 2003, 4: S13Haut SR, et al. Lancet Neurol 2006, 5(2): 148第9頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五常見少見言語障礙較常見極少嗅幻覺常見少見似曾相識常見（數秒數分）常見（ 560min ）感覺異常腹部上升感惡心嘔吐常見，偶腹瀉胃腸道癥狀CPS常見少見自動癥彩色 圓或球形圖案無色 閃光暗點，黑白鋸齒形圖案暗點，同向偏盲視先兆短暫 多1min560min先兆持續時間癲 癇偏頭痛

8、臨床特點鑒別診斷（先兆）癲癇與偏頭痛第10頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五治療目的癲癇 控制發作，無明顯藥物副作用，改善生活質量偏頭痛 減少發作頻率，嚴重性和時限 改善對急性治療反應 改善功能，減少傷殘 預防發作進展為慢性MGRShorvon S, et al editor. The treatment of epilepsy. 2004Goadsby PJ, et al. N Engl J Med, 2002, 346:257第11頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五治療模式急性治療 針對發作預防治療 發作間期用藥，預防發作Shorvon S, e

9、t al editor. The treatment of epilepsy. 2004Goadsby PJ, et al. N Engl J Med, 2002, 346:257第12頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五急性治療癲癇發作自限性偏頭痛急性治療有延長發作病史叢集性SE中位持續12min持續數h數日，中位24h少數延長的MGR發作SE偏頭痛持續狀態重疊(靜脈內VPA)不同的治療癲癇(BZDs等)偏頭痛triptans非甾體類抗炎劑止痛劑幾乎所有患者Norton J. Headache 2000, 40: 755Bigal ME, et al. Am J Ther

10、 2004, 11:130第13頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五癲癇 幾乎每1例癲癇患者均保持預防性治療偏頭痛 預防治療標準(AAFP/ACP-ASIM) 2次，持續3d/m的致傷殘性發作 急性治療失敗或禁忌 急性治療2次/w 特殊MGR類型，如偏癱型MGR，先兆延長，MGR性梗死 急性治療不良反應 病人選擇 急性和預防治療的花費預防治療Lipton RB. Headache 2005, 45(suppl):219Snow V，et al. Ann. Int. Med 2002, 137第14頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五取決于二種疾病的病理生

11、理機制預防治療第15頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五癲癇、神經元過度興奮的機制電壓敏感性Na通道電壓敏感性K通道受體 離子通道復合體 GABA-Cl通道復合體 興奮性氨基酸受體陽離子通道復合體 Glutamate Aspartate第16頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五TGVS=trigeminal vascular sensitization.Adapted from Pietrobon D, Striessnig J. Nat Rev Neurosci. 2003;4:386-398.VasodilationNeurogenic Inflam

12、mationHeadachePainAbnormal cortical activityHyperexcitable brain (Ca+, Glu, Mg+)Cortical Spreading DepressionActivation/Sensitization of TGVSAbnormal brain stem functionExcitation of brain stem, PAG, etc.Central Sensitization MGR病理生理機制第17頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五Neuropeptides in migraine pathophy

13、siologyDDT 2006;3: 327-33 第18頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五Effect of CSD on arachidonic acid and NO release第19頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五減少皮層神經網絡的興奮性 抑制CSDMGR預防的策略第20頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五偏頭痛預防治療藥物臨床試驗概況藥 物研究的樣本量研究人群治療時間引用的試驗(N)*ITT/完成者周數托吡酯1,538ITT26丙戊酸176ITT12阿米替林162完成者N=10012鹽酸氟桂利嗪58ITT12心得安

14、55ITT12苯噻嗪30ITT6*報道中最大樣本量或最常被引用的臨床試驗第21頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五EFNS關于MGR藥物治療的指南依 據 臨床試驗的科學證據 文獻檢索 2005.1以前文獻 Medline，Chochrane library 等 匯總（主席）討論匯總討論指南 專家意見第22頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五EFNS MGR預防治療首選次選第三選擇-阻滯劑（美托洛爾，心得安）Ca+通道阻滯劑（西比靈）AEDs（ TPM, VPA）阿米替林奈普生Petasites比索洛爾ASPGBPMagnesium輔酶Q10等推薦藥物Ev

15、ers, et al. Ear J Neurol. 2006,13:560 第23頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五1999年以來有幾個小樣本開放和對照研究顯示有效2004年北美三個較大樣本的臨床試驗（MIGR001，002，003）TPM預防偏頭痛的臨床試驗第24頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五TPM預防偏頭痛的多中心隨機對照臨床試驗（1）三個臨床研究的共同點研究目的 評價TPM預防治療偏頭痛的有效性和安全性設 計 多中心（49，52，13中心）、隨機、雙盲、 安慰劑對照納入標準 1265歲，6個月IHS偏頭痛病史， 28天基線期312次偏頭痛發

16、作/m， 15d的頭痛/m第25頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五治 療 MIGR001，002 四個治療組 TPM50mg/d，100mg/d， 200mg/d，Pla. MIGR003 四個治療組 TPM100mg/d， 200mg/d，Pla. PROP組 160mg/d.主要和次要終點 6個月治療期平均每月MG發作頻率減少次數 有效率（50減少） 起效時間 平均每月MG天數的變化 不良事件三個臨床研究的共同點TPM預防偏頭痛的多中心隨機對照臨床試驗（1）第26頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五結 果MIGR001和002均顯示100mg和20

17、0mg組主要和次要指標的變化均明顯優于PLa組，二個劑量組有效性相當，但100mg組耐受性更好。MIGR003，200mg組由于脫落的病人多未顯示有效性。100mg組結果同MIGR001和002組。由于樣本量問題TPM未與PROP直接比較，二組均與placebo組比較顯示了相同的有效性。起效時間在第一個月內。第27頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五TPM預防MG(001)：發作頻率減少/m* P0.001Silberstein SD. Arch Neurol 2004, 61:490第28頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五TPM預防MG（002）第2

18、9頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五TPM預防MG（003）MG平均頻率變化（TPM vs Pla.）MG平均頻率改變（PROP vs Pla.）第30頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五TPM100mg/d 預防偏頭痛 隨機、雙盲、對照試驗的聯合分析前三個重要研究試驗設計相同，主要和次要終點相同前三個重要的臨床試驗（MIGR001，002，003）均顯示： TPM 50mg/d 有效性低 100mg/d 有效且耐受性好 200mg/d 療效與100mg/d相似，但耐受性相對差聯合分析（pooled analysis）目的： 評價TPM 100mg/d

19、預防MG的有效性及安全性第31頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五結果（1）TPM100mg/d 預防偏頭痛 隨機、雙盲、對照試驗的聯合分析TPM有效性與Pla.比較Bussone G, et al. Int Clin Prac 2005,59(8):961第32頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五結果（2）TPM100mg/d 預防偏頭痛 隨機、雙盲、對照試驗的聯合分析50%的減少第33頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五結果（3）TPM100mg/d 預防偏頭痛 隨機、雙盲、對照試驗的聯合分析75%的減少第34頁，共45頁，202

20、2年，5月20日，8點48分，星期五結果（4）TPM100mg/d 預防偏頭痛 隨機、雙盲、對照試驗的聯合分析每月MG頻率隨時間的累積變化第35頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五耐受性不良事件發生依次：感覺異常最常見50.5% 機制碳酸酐酶抑制 輕至中度8%退出 多為暫時的，一半病人在26周試驗結束前消失疲勞 TPM vs Pla 15% vs 11.8% 退出TPM vs Pla 4.7% vs 0.8%認知相關的不良事件記憶障礙6.7% 導致停藥2.6% 注意障礙6.0% 導致停藥2.1%情緒障礙 6.0%；停藥1.3%腎結石 3例（0.8%）均退出體重 6m平均減少

21、2.5kg，Pla.無改變（+0.1kg） 超重的病人減3.1kg 正常BMI者減1.9kg第36頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五安全性無安全性問題第37頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五TPM預防偏頭痛的長期療效（北美3個雙盲安慰劑對照研究后的開放延長研究）雙盲期（6月） 雙盲轉換期（7w）（減停雙盲研究藥物）開放擴展期8個月（所有病人均給TPM醫生根據病人反應逐漸加量至有效劑量）Rapoport A, et al. headache 2006, 46:1151-60第38頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五TPM預防偏頭痛長

22、期療效Mean cumulative change in monthly frequency for patients previously randomized to double-blind topiramate or placeboHeadache 2006;46:1151-60BL=baseline DB=雙盲 EP=終點 OLE=open-label extension第39頁，共45頁，2022年，5月20日，8點48分，星期五TPM預防MG機制MGTPM多重作用機制GABA及Mg+濃度谷氨酸濃度線粒體異常Ca +通道病與NO相關的功能障礙電壓激活的Na及Ca通道GABA受體谷氨酸受體的AMPA或Kainte亞型碳酸酐酶腦的興奮性增加三叉N.血管系統功能障礙實驗研究顯示可能對三叉N.血管系統有抑制作用Haut SR, et al. Lancet Neurol 2006, 5(2