1、遺傳性疾病與分子生物學診斷1遺傳性疾病與分子生物學診斷1遺傳性疾病與分子生物學診斷第二講遺傳性疾病與分子生物學診斷2遺傳性疾病第二講遺傳性疾病與分子生物學診斷2一、概述基因基因的遺傳與變異變異的積累引起生物的多態性，生物得以發展和進化。變異通過遺傳保守性傳給下一代，造成遺傳性疾病的發生。人類的多數疾病與基因密切相關從基因水平探測、分析病因和疾病的發病機制，并采用針對性的手段矯正疾病紊亂狀態，是基礎醫學和臨床醫學新的研究方向。 遺傳性疾病與分子生物學診斷3一、概述基因遺傳性疾病與分子生物學診斷3基因變異致病可分為兩種主要類型：內源基因的變異外源基因的入侵遺傳性疾病與分子生物學診斷4基因變異致病可

2、分為兩種主要類型：遺傳性疾病與分子生物學診斷4內源基因的變異：由于先天遺傳背景的差異和后天內、外環境的影響，人類基因結構及其表達的各個環節都可能發生異常，而導致疾病。表達異常 基因結構突變遺傳性疾病與分子生物學診斷5內源基因的變異：由于先天遺傳背景的差異和后天內、外環境的影響表達異常：有些內源基因（如原癌基因）的表達異常則可能導致細胞增生失控而發生腫瘤或其他類型紊亂。基因結構突變：點突變、缺失或插入突變、染色體易位、基因重排，基因擴增等。 突變若發生在生殖細胞，可能引起各種遺傳性疾病；若發生在體細胞，則可導致腫瘤、心血管疾病等。 遺傳性疾病與分子生物學診斷6表達異常：有些內源基因（如原癌基因）

3、的表達異常則可能導致細胞 外源基因的入侵：如各種病原體感染人體后，其特異的基因被帶入人體并在體內增殖而引起各種疾病。遺傳性疾病與分子生物學診斷7 外源基因的入侵：如各種病原體感染人體后，其特異的基因由多基因以及環境因子的相互作用引起的疾病 兔唇（唇裂）、腭裂、脊柱裂等，其子女不患病的概率很高。遺傳病僅由夫妻一方的一個缺陷基因即可發生，也就是顯性遺傳病。 如鐮狀細胞貧血是一種直接危及生命的血液病，子女發病的可能性為25 遺傳性疾病與分子生物學診斷8由多基因以及環境因子的相互作用引起的疾病遺傳病僅由夫妻一方的 蛋白質變異（分子病） 病癥血紅蛋白 鐮狀紅細胞病珠蛋白 珠蛋白生成障礙性貧血酶變異 先天

4、性代謝缺陷已糖激酶 已糠激酶缺乏型溶血性貧血半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶 半乳糖血癥酪氨酸酶 白化病磷酸化酶激酶 糖原貯積癥 -葡萄苷酸酶 -葡糖苷酸酶缺乏癥苯丙氨酸羥化酶 苯丙酮尿癥黃嘌呤氧化酶 黃嘌呤尿癥（或痛風）遺傳性疾病與分子生物學診斷9 蛋白質變異（分子病） 病二、基因診斷的概念和特點 1基因診斷概念： 利用現代分子生物學和分子遺傳學的技術方法，直接檢測基因結構及其表達水平是否正常，從而對疾病作出診斷的方法。2、基因診斷的特點： 以基因作為檢查材料和探查目標，針對性強。 分子雜交技術選用特定基因序列作為探針，故具有很高的特異性。 由于分子雜交和聚合酶鏈反應(PCR)技術都具有放大效應，

5、故診斷靈敏度很高。 適用性強，診斷范圍廣。檢測目標可為內源基因也可為外源基因。遺傳性疾病與分子生物學診斷10二、基因診斷的概念和特點遺傳性疾病與分子生物學診斷10三、基因診斷的常用技術方法（一）核酸分子雜交原理：核酸分子雜交是指具有一定互補序列的核酸單鏈在液相或固液體系中按堿基互補配對的原則締合成異質雙鏈的過程。應用此技術可對特定DNA或RNA序列進行定性或定量檢測。 已知序列的DNA或RNA片段（探針） 待檢測的DNA或RNA遺傳性疾病與分子生物學診斷11三、基因診斷的常用技術方法（一）核酸分子雜交遺傳性疾病與分子建立在核酸分子雜交技術基礎上的常用基因診斷方法有：（1）限制性內切酶酶譜分析法

6、：利用限制性內切酶和特異性DNA探針來檢測是否存在基因變異。當待測DNA序列中發生突變時會導致某些限制性內切酶位點的改變，其特異的限制性酶切片段的狀態(片段的大小或多少)在電泳遷移率上也會隨之改變，借此可作出分析診斷。遺傳性疾病與分子生物學診斷12建立在核酸分子雜交技術基礎上的常用基因診斷方法有：遺傳性疾病鐮狀細胞貧血是珠蛋白基因第六個密碼子發生單個堿基突變(AT)，谷氨酸被纈氨酸取代所致。由于這一突變而使該基因內部一個Mst限制酶位點丟失。因此，將正常人和帶有突變基因個體的基因組DNA用Mst消化后，與珠蛋白基因探針雜交。遺傳性疾病與分子生物學診斷13鐮狀細胞貧血是珠蛋白基因第六個密碼子發生

7、單個堿基突變(A（2）DNA限制性片段長度多態性分析（RFLP）：DNA多態性：在人類基因組中，平均約200對堿基可發生一對變異(稱為中性突變)，中性突變導致個體間核苷酸序列的差異。限制性片段長度多態性：不少DNA多態性發生在限制性內切酶識別位點上，酶解該DNA片段就會產生長度不同的片段。 RFLP按孟德爾方式遺傳，在某一特定家族中，如果某一致病基因與特異的多態性片段緊密連鎖，就可用這一多態性片段作為一種“遺傳標志”，來判斷家庭成員或胎兒是否為致病基因的攜帶者。遺傳性疾病與分子生物學診斷14（2）DNA限制性片段長度多態性分析（RFLP）：遺傳性疾病（3）等位基因特異寡核苷酸探針雜交法(ASO

8、)根據已知基因突變位點的核苷酸序列，人工合成兩種寡核苷酸探針:一種是相應于突變基因堿基序列的寡核苷酸(M)，一種是相應于正常基因堿基序列的寡核苷酸(N) 。遺傳性疾病與分子生物學診斷15（3）等位基因特異寡核苷酸探針雜交法(ASO)根據已知基因突若受檢者DNA能與M雜交，而不能與N雜交，說明受檢者是這種突變的純合子；若受檢者 DNA既能與M結合，又能與N結合，說明受檢者是這種突變基因的雜合子；若受檢者 DNA不能與M結合，但能與N結合，表明受檢者不存在這種突變基因；患者DNA和M、N均不結合，提示其缺陷基因可能是一種新的突變類型。遺傳性疾病與分子生物學診斷16若受檢者DNA能與M雜交，而不能與

9、N雜交，說明受檢者是這種突（二）聚合酶鏈反應（PCR）PCR技術采用特異性的引物，能特異性地擴增出目的DNA片段。根據待測基因兩端的DNA順序設計出一對引物，經PCR反應將目的基因片段擴增出來，即可進一步分析判斷致病基因的存在與否，并了解其變異的形式。遺傳性疾病與分子生物學診斷17（二）聚合酶鏈反應（PCR）PCR技術采用特異性的引物，能特利用DNA缺失突變區域兩側5“和3端引物進行PCR擴增，再通過凝膠電泳觀察擴增DNA片段的大小，可診斷中等程度的DNA片段(0515 kb)的突變；用多對PCR引物同時進行PCR的多重PCR技術，可同時對某一特定基因的不同 DNA區域進行缺失診斷。 DNA指

10、紋技術：檢測的是基因組DNA中存在的一類特殊的數目可變串聯重復多態性（VNTR）。遺傳性疾病與分子生物學診斷18遺傳性疾病與分子生物學診斷18PCR單鏈構象多態性分析(SSCP)： PCR產物變性后，經聚丙烯酰胺凝膠電泳，正常基因和變異基因的遷移位置不同，可分析確定致病基因的存在。相同長度的單鏈DNA因其堿基序列不同，甚至單個堿基不同，都可能形成不同的空間構象，從而在電泳時泳動速率不同。 遺傳性疾病與分子生物學診斷19遺傳性疾病與分子生物學診斷19Leber遺傳性神經病患者是由于線粒體DNA第11778位堿基(GA)突變所致。用PCR擴增線粒體DNA相應片段，再作SSCP分析。遺傳性疾病與分子

11、生物學診斷20Leber遺傳性神經病患者是由于線粒體DNA第11778位堿PCRASO法、PCRSSCP法、PCR/RFLP法、PCR限制酶譜法的聯合應用可省去繁瑣的雜交步驟，避免了放射污染，直接從電泳凝膠上即可讀出結果。遺傳性疾病與分子生物學診斷21遺傳性疾病與分子生物學診斷21（三）基因測序分離出患者的有關基因，測定出其堿基排列順序，找出其變異所在，這是最為確切的基因診斷方法。基因芯片以上檢測方法DNA診斷遺傳性疾病與分子生物學診斷22（三）基因測序遺傳性疾病與分子生物學診斷22RNA診斷：以mRNA為檢測對象的診斷方法。RNA診斷通過對待測基因的轉錄產物進行定性、定量分析，可確定其剪接、

12、加工的缺陷及外顯子的變異；常用的方法：RNA斑點雜交 Northern分析 定量逆轉錄PCR等遺傳性疾病與分子生物學診斷23RNA診斷：以mRNA為檢測對象的診斷方法。遺傳性疾病與分子四、遺傳性疾病及基因診斷遺傳性疾病與分子生物學診斷24四、遺傳性疾病及基因診斷遺傳性疾病與分子生物學診斷24case一25歲地中海地區女性懷孕12周，首次產前檢查，此次為首次妊娠，主要關心胎兒發生其家族遺傳的“血液”疾病的風險。病人有輕度貧血史，其兄弟嚴重貧血，需要經常輸血，10歲時死亡。內科醫生告訴其貧血不需要補充鐵，否認有任何的貧血癥狀。體檢：符合12周妊娠，血紅蛋白顯示低血紅蛋白、小紅細胞貧血（9g/dl)

13、，電泳顯示血紅蛋白A2增高（4.0%）和致命性血紅蛋白增高，符合輕度的地中海貧血癥。絨毛膜取樣檢測胎兒是否受影響。遺傳性疾病與分子生物學診斷25case一25歲地中海地區女性懷孕12周，首次產前檢查，此次（一）血紅蛋白分子病血紅蛋白異常導致的分子病_珠蛋白結構基因的DNA分子結構異常所致。 血紅蛋白由四種珠蛋白肽鏈組成，它們分別是、和肽鏈，由它們不同的組合組成各種血紅蛋白。除肽鏈的基因位于16號染色體外，其余、肽鏈的基因連鎖在11號染色體。遺傳性疾病與分子生物學診斷26（一）血紅蛋白分子病血紅蛋白異常導致的分子病_正常人的血紅蛋白有三種：（1）HbA（22）：由2條鏈與2條鏈組成，占血紅蛋白總

14、量的95以上；（2）HbA2（22）：由2條鏈與2條鏈組成，占血紅蛋白總量的23 ；（3）HbF（22）：由2條鏈與2條鏈，占血紅蛋白總量的1左右。遺傳性疾病與分子生物學診斷27正常人的血紅蛋白有三種：遺傳性疾病與分子生物學診斷27分類： 異常血紅蛋白病：表現為珠蛋白肽鏈結構改變，主要由于突變導致重要功能部位的氨基酸的置換，影響血紅蛋白溶解度，穩定性及生物學功能； 地中海貧血：特征是珠蛋白肽鏈合成速度降低，導致鏈和非鏈合成不平衡，結果多余的珠蛋白鏈沉積在紅細胞膜上改變膜通透性和硬度，導致溶血性貧血。 遺傳性疾病與分子生物學診斷28分類：遺傳性疾病與分子生物學診斷28 一類由于常染色體遺傳性缺陷

15、，引起珠蛋白鏈合成障礙，使一種或幾種珠蛋白數量不足或完全缺乏，從而導致紅細胞被溶解破壞的溶血性疾病。 本病呈世界性分布，最早發現于地中海地區，最多見于地中海區域、中東地區、印度以及東南亞。我國則以廣東、廣西、貴州、四川為多，尤常見于苗、瑤、黎、壯等少數民族。地中海貧血遺傳性疾病與分子生物學診斷29 一類由于常染色體遺傳性缺陷，引起珠蛋白鏈合成障礙，使遺傳方式 地中海貧血的遺傳與性別無關，男胎女胎發病機率均等。夫婦雙方若同為輕型地貧（即地貧基因攜帶者），懷孕以后，對子代的遺傳幾率是：1/4為正常胎兒，1/2為輕型地貧（同父母一樣），而1/4為重型地貧患者。遺傳性疾病與分子生物學診斷30遺傳方式

16、遺傳性疾病與分子生物學診斷30遺傳性疾病與分子生物學診斷31遺傳性疾病與分子生物學診斷31如第16號染色體珠蛋白基因完全失效，鏈合成完全缺失稱0地貧（或稱地貧1）尚有部分鏈合成的稱為+地貧（或稱地貧2）組合成的不同綜合癥：0地貧基因純合子（0地/0地）完全不能合成鏈，而合成Hb Barts(4)導致死胎或新生兒死亡，稱為Barts水腫胎兒；0地貧與+地貧基因雙重雜合子（0地/+地），只有少量鏈合成，多余的鏈聚合為HbH(4)稱為HbH病。地貧遺傳性疾病與分子生物學診斷32如第16號染色體珠蛋白基因完全失效，鏈合成完全缺失稱0第11號染色體的珠蛋白基因完全不能鏈稱0地貧能合成部分鏈的稱+地貧0地

17、貧基因純合子（0地/0地）以及0地貧與+地貧基因雙重雜合子（0地/+地）都表現為嚴重的溶血地貧的癥狀。地貧遺傳性疾病與分子生物學診斷33第11號染色體的珠蛋白基因完全不能鏈稱0地貧地貧遺傳發病的分子基礎1)基因缺失：珠蛋白的基因缺失所致地貧，已發現20多種，由于缺失的基因及部位的不同可導致不同珠蛋白鏈合成異常和不同類型的地貧。 如缺失2和1基因3.7Kb片段，稱為右側缺失型，缺失2基因及其周圍區域的一個4.2Kb片段，稱為左側缺失型。(2基因排列在左，1基因排列在右）。遺傳性疾病與分子生物學診斷34發病的分子基礎1)基因缺失：珠蛋白的基因缺失所致地貧，已2)單個堿基替代：分為兩類生成極不穩定的

18、異常血紅蛋白：其結果異常鏈迅速降解，珠蛋白鏈的凈生成實際上等于0。 如Hb Indianapolis 112半胱氨酸（TGT）精氨酸（CGT）;或者妨礙Hb四聚體的生成，導致+地貧，如Hb Quong Sze Hb廣西，125亮氨酸（CTG）脯氨酸（CCG）。遺傳性疾病與分子生物學診斷352)單個堿基替代：分為兩類遺傳性疾病與分子生物學診斷35珠蛋白mRNA前體加工缺陷：A、在靠近內含子的編碼區若發生堿基替代，往往改變mRNA前體分子被剪接酶識別的部位，導致mRNA前體加工為mRNA的過程遲緩，甚至加工無效，如異常血紅蛋白Hb E26谷氨酸（GAG）賴氨酸（AAG）B、有些地中海貧血基因的堿基

19、替代發生在內含子，使mRNA剪接加工發生缺陷，形成異常的mRNA，導致+地貧。遺傳性疾病與分子生物學診斷36珠蛋白mRNA前體加工缺陷：遺傳性疾病與分子生物學診斷363）移碼突變：由于堿基的插入或缺失，造成編碼區閱讀框的移位，形成不成熟的終止密碼子，如中國人常見的突變類型Codon 41/42(-4bp),Codon 71/72(+A)等，均可導致0地貧。4）無義突變：指正常的密碼子變為終止密碼子，肽鏈合成提前終止，例如Codon 17 AAG（賴氨酸）UAG（終止密碼），導致0地貧。遺傳性疾病與分子生物學診斷373）移碼突變：由于堿基的插入或缺失，造成編碼區閱讀框的移位，5）終止密碼的突變和

20、融合基因：由于終止密碼突變生成肽鏈延長的異常血紅蛋白Hb Constant Spring 等，均表現為+地貧，其分子機制是因為異常基因轉錄得到的mRNA不穩定，導致鏈合成減少，表現為+地貧。減數分裂時不同珠蛋白肽鏈的基因之間發生不等交換，結果造成某一珠蛋白基因同時融合兩種不同珠蛋白基因的部分堿基，由此合成含有兩種不同珠蛋白的氨基酸序列。 遺傳性疾病與分子生物學診斷385）終止密碼的突變和融合基因：由于終止密碼突變生成肽鏈延長的由基因重排引起的兩種地中海貧血基因型：遺傳性疾病與分子生物學診斷39由基因重排引起的兩種地中海貧血基因型：遺傳性疾病與分子生物學臨床表現最輕者：終身不貧血，無癥狀輕者：多

21、無自覺癥狀而不易察覺，常因體檢時發現輕度貧血或家系分析時才診斷。介于這兩者之間的貧血患者（臨床多見）：具有低色素小紅細胞和靶形紅細胞，并有血紅蛋白成分的各種改變。重型：多生長發育不良，常在成年前死亡。遺傳性疾病與分子生物學診斷40遺傳性疾病與分子生物學診斷40臨床表現Barts水腫胎：常于懷孕中期開始發病，表現為胎兒全身水腫，心臟畸形，體腔積液，胎盤巨大而水腫，多于懷孕晚期死于宮內。即使能懷孕至足月，也多于出生后數分鐘內死亡，而且孕婦常合并妊高征，胎盤早剝，子癇抽搐，產時或產后大出血等產科危重并發癥。遺傳性疾病與分子生物學診斷41臨床表現遺傳性疾病與分子生物學診斷41臨床表現血紅蛋白H病：與重

22、型地貧表現相似或貧血癥狀稍輕，這兩類地貧在胎兒期無特殊臨床表現，可以懷孕至足月分娩，出生時與正常胎兒幾無分別，多于生后6個月左右開始發病。表現為進行性溶血性貧血，血色素可低至2-4g/dl，肝脾腫大，臉色萎黃，蒼白無力。遺傳性疾病與分子生物學診斷42臨床表現遺傳性疾病與分子生物學診斷42基因診斷 1）地中海貧血DNA診斷： 應用珠蛋白DNA探針，藉核酸分子雜交技術，根據雜交率便能測出胎兒-珠蛋白基因缺失程度（用羊水細胞提取液，可作產前診斷）。 用DNA限制性內切酶譜分析技術，即用內切酶消化羊水細胞DNA，觀察酶切圖譜上特異的DNA片段的大小、有無，便可鑒定-珠蛋白的基因缺失情況。 PCR +

23、DNA測序可鑒別2或1基因的缺失。 RNA診斷：RT-PCR技術，對-珠蛋白mRNA含量進行定量測定，可以鑒別各種類型地貧。遺傳性疾病與分子生物學診斷43基因診斷遺傳性疾病與分子生物學診斷432）地中海貧血 DNA診斷：由于基因點突變或個別堿基的丟失或插入，這些突變往往不涉及限制性內切酶識別位點，所以一般不用DNA點雜交（硝酸纖維膜上進行雜交）或限制性酶譜分析。遺傳性疾病與分子生物學診斷44遺傳性疾病與分子生物學診斷442）地中海貧血 DNA診斷主要應用：PCR/ASO探針法：即應用擴增DNA片段后直接與相應寡核苷酸探針雜交即可明確診斷突變的純合子和雜合子。等位基因特異擴增法：一種非放射性核素

24、非內切酶的直接檢測已知點突變的基因分析法，尤適用于地貧高發區的篩選。PCR/RFLP連鎖分析法：適用于地貧的產前診斷，利用HgiA1消化，具多態位點的擴增DNA可以被切割成65+45bp兩片段，然后在家庭進行RFLP分析，父母均具110/65+45bp，患兒110bp，胎兒有65+45bp則可診斷為正常。遺傳性疾病與分子生物學診斷45遺傳性疾病與分子生物學診斷452）地中海貧血RNA診斷：珠蛋白mRNA含量測定。用RT-PCR技術進行珠蛋白定量可診斷0地貧，+地貧，而且可檢測地貧雜合子。遺傳性疾病與分子生物學診斷46遺傳性疾病與分子生物學診斷463）異常血紅蛋白病：DNA診斷：HbD Punj

25、ab是我國常見的異常血紅蛋白病，其血紅蛋白鏈121位密碼子由GAA（谷氨酸）CAA（谷氨酰胺），改變EcoR1的一個識別位點，應用PCR的直接限制性酶譜分析即可診斷（正常40 + 104bp；雜合子144/104 + 40 bp；純合子144 bp）。RNA診斷：珠蛋白mRNA的RT-PCR直接序列測定可準確鑒定出基因編碼區的堿基變化，進而推導出肽鏈中相應氨基酸的改變。遺傳性疾病與分子生物學診斷473）異常血紅蛋白病：遺傳性疾病與分子生物學診斷47二、先天性代謝缺陷病 遺傳性疾病與分子生物學診斷48二、先天性代謝缺陷病 遺傳性疾病與分子生物學診斷48（一）苯丙酮尿癥巨額的人生成本 特別烹制卻難

26、稱美味的飲食美食是侵害他們智力發育的毒藥遺傳性疾病與分子生物學診斷49（一）苯丙酮尿癥巨額的人生成本 特別烹制卻難稱美味的飲食美食苯丙酮尿癥（PKU）因患者尿中含大量苯丙酮酸而得名。病因是患者肝缺乏苯丙氨酸羥化酶，使由食物攝入體內的苯丙酮酸不能正常代謝為酪氨酸。大量的苯丙氨酸使旁路代謝活躍，經苯丙氨酸轉氨酶作用生成苯丙酮酸。遺傳性疾病與分子生物學診斷50苯丙酮尿癥（PKU）因患者尿中含大量苯丙酮酸而得名。遺傳性疾遺傳性疾病與分子生物學診斷51遺傳性疾病與分子生物學診斷51遺傳性疾病與分子生物學診斷52遺傳性疾病與分子生物學診斷52PKU的分子基礎迄今約3/4的導致中國人典型PKU的基因突變已查

27、明，由11種不同的PAH基因點突變，致PAH活力下降或喪失。中國人PKU突變類型：外顯子部位 突變型 頻率 3 CGA(Arg111)UGA(Ter) 10.0 5 TTT(Phe161)TCT(Cys) 1.0 6 TAT(Tyr104)TGT(Lys) 14.0 7 CGA(Arg243)CAA(Gln) 14.0 10 TGG(Trp326)TAG(Ter) 2.0 11 TAG(Tyr356)TAA(Ter) 7.0 12 CGC(Arg413)CCC(Pro) 9.0遺傳性疾病與分子生物學診斷53PKU的分子基礎遺傳性疾病與分子生物學診斷53遺傳性疾病與分子生物學診斷54遺傳性疾病與

28、分子生物學診斷54基因診斷 基因診斷和產前診斷主要采用DNA分析如PCR/ASO探針法（可明確診斷突變的純合子和雜合子）和PCR/RFLP連鎖分析法。如待測PKU家系基因突變類型未知或無RFLP信息，可采用PCR-SSCP技術（PCR擴增DNA多態性位點周圍的片段，進行單鏈構象多態性SSCP）分析。遺傳性疾病與分子生物學診斷55基因診斷 基因診斷和產前診斷主要采用DNA分析遺傳性疾病與正常與突變苯丙氨酸羥化酶探針與PKU家系成員的DNA雜交結果兩個探針分別與PKU家系成員的DNA雜交，證實與正常探針雜交者為正常個體，與突變探針雜交者為患者，同時可與兩個探針雜交者為正常個體，但攜帶突變基因。此法

29、已成功用于產前診斷遺傳性疾病與分子生物學診斷56正常與突變苯丙氨酸羥化酶探針與PKU家系成員的DNA雜交結果HindIII 遺傳性疾病與分子生物學診斷57HindIII 遺傳性疾病與分子生物學診斷57本病屬常染色體隱形遺傳主要臨床特征：智能低下、精神神經癥狀、濕疹皮膚抓痕征及色素減少和鼠氣味等。如果能得到早期診斷和早期治療，則前述臨床表現可不發生，腦電圖異常也可得到恢復。低苯丙氨酸飲食療法是目前治療經典型PKU的惟一方法，治療的目的是預防腦損傷。 遺傳性疾病與分子生物學診斷58本病屬常染色體隱形遺傳遺傳性疾病與分子生物學診斷58遺傳性疾病與分子生物學診斷59遺傳性疾病與分子生物學診斷59遺傳性

30、疾病與分子生物學診斷60遺傳性疾病與分子生物學診斷60（二）嘌呤代謝紊亂與痛風 遺傳性疾病與分子生物學診斷61（二）嘌呤代謝紊亂與痛風 遺傳性疾病與分子生物學診斷61（二）嘌呤代謝紊亂與痛風 健康成年男子每天約生成尿酸600-700mg，其中60-70經腎排出，剩余約200mg排入腸道由細菌降解。體內尿酸池維持在1200mg尿酸水平。腎排出尿酸的機制是由于尿酸分子量小（168u），可全部經腎小球濾過，但至少有98被近曲小管重吸收，再經遠曲小管主動分泌。腎每天約排出尿酸400-500mg（2.4-3.0mmol/L），相當于腎小球原濾液中含尿酸的4-5。 遺傳性疾病與分子生物學診斷62（二）嘌呤代謝紊亂與痛風 健康成年男子每天約生成尿酸600-在血清尿酸濃度超過尿酸鹽的溶解度時，就有可能尿酸鈉的針狀結晶沉淀于關節、肌腱、韌帶、腎錐體的間質組織等軟組織。足夠數量的尿酸鹽結晶可引起急性炎癥反應，如沉積于關節腔，形成急性關節炎尿酸鹽結晶被白細胞吞噬后，破壞溶酶體膜，使膜內酶釋放損傷白細胞和周圍組織，引起關節炎癥狀。