1、腫瘤內科治療腫瘤內科治療腫瘤治療局部治療：手術放射治療全身治療：化療(細胞毒藥物)內分泌治療生物治療基因治療中醫中藥治療腫瘤內科治療2腫瘤治療局部治療：手術腫瘤內科治療2腫瘤藥物治療歷史40年代：HN2(淋巴瘤) MTX(白血病)乙烯雌酚(前列腺癌、乳腺癌)50年代：5-Fu 6-TG 6-MP ACD(絨癌、 腎母細胞瘤) CTX MEL術前術后輔助化療60年代：VLB VCR BCNU ADM PCB Ara-C BLM DDP MMC DTIC 細胞動力學 藥代動力學 聯合化療(ALL、HD、睪丸腫瘤)腫瘤內科治療3腫瘤藥物治療歷史40年代：HN2(淋巴瘤) MTX(白血病)腫瘤藥物治療

2、歷史70年代：聯合化療方案PVB(睪丸腫瘤)、COPP CHOP(NHL)、MOPP ABVD(HD) CMF CAF(乳腺癌) 80年代：鉑類 蒽環類 長春堿類 BRM(生物反應調節劑) VP-16 NVB90年代：Taxens CPT-11 GEM L-OHPIFN IL-2 Mebthera Herceptin21世紀靶向治療 (EGFR、VEGF) Gene Therapy?腫瘤內科治療4腫瘤藥物治療歷史70年代：聯合化療方案PVB(睪丸腫瘤)、腫抗癌藥物發展20世紀下半葉以細胞毒藥物為主，新的藥物不斷出現20世紀末21世紀Cytotoxics繼續發展新的分子靶點藥物(EGFR VEG

3、F)Biotherapy研究Gene Therapy?腫瘤內科治療5抗癌藥物發展20世紀下半葉腫瘤內科治療5腫瘤內科發展對腫瘤治療的作用使某些不治之癥變為可治愈之癥HDALL絨癌睪丸癌Burkitt淋巴瘤大細胞淋巴瘤腎母細胞瘤橫紋肌肉瘤神經母細胞瘤常見實體瘤療效仍不滿意，但已有進步NSCLCG-I CaLiver CaNPC腫瘤內科治療6腫瘤內科發展對腫瘤治療的作用使某些不治之癥變為可治愈之癥腫瘤不同年代兒童ALL療效5年生存率（%）10年生存率（%）60年代151070年代30-8020-7080年代85-908090年代90腫瘤內科治療7不同年代兒童ALL療效5年生存率10年生存率60年代

4、1510Hodgkin Lymphoma5年生存率（%）期92.5期86.3期69.5期31.9腫瘤內科治療8Hodgkin Lymphoma5年生存率期92.5期Non-Hodgkin LymphomaCR率（%）5年無復發生存率（%）5年生存率（%）低危組877073低-中危組675051中-高危組554349高危組442640腫瘤內科治療9Non-Hodgkin LymphomaCR率5年無復發生強烈化療兒童大細胞NHL療效生存率（%）1年2年3年4年5年/期9898989898/期9080707070全部病人9282787878歷史對照3010555腫瘤內科治療10強烈化療兒童大細胞N

5、HL療效生存率（%）1年2年3年4年5年睪丸腫瘤療效生存率（%）1年2年3年4年5年/a期9090909090b/期8075757575期60505050501976年前期3520202020期2510101010腫瘤內科治療11睪丸腫瘤療效生存率（%）1年2年3年4年5年/a期909晚期NSCLC化療與支持治療隨機對照臨床研究結果ChemotherapyBSCSeriesRegimenNRR(%)MS(W)NMS(%)PRapp et alVdP442532.65017.00.01CAP431524.70.05Quoix et alVdP244228.42210.40.001Kaasa et

6、 alEP441121.54318.90.6Cellerino et alMEC622134.36121.10.15Ganz et alVbP262220.42213.60.1Woods et alVdP972827.091210.52Cormier et alMACC203530.5178.50.001Buccheri et alMACC92832.083200.01Cartei et alPCM522536.55017.20.001腫瘤內科治療12晚期NSCLC化療與支持治療隨機對照臨床研究結果Chemo晚期大腸癌化療與支持治療隨機臨床研究結果年代發表處NCT(MST)BST(MST)P值

7、QOL1992JCO18314M9M0.021993BMJ401150.011997ASCO1577.55.50.02結論：Chemo Vs BSC MST增加6個月，QOL提高腫瘤內科治療13晚期大腸癌化療與支持治療隨機臨床研究結果年代發表處NCTB抗感染和抗腫瘤化療的比較選擇性作用安全界限過敏反應毒性作用免疫抑制抗藥性產生抗感染+-+抗腫瘤+/-+腫瘤內科治療14抗感染和抗腫瘤化療的比較選擇性安全界限過敏毒性免疫抗藥性抗感化療在綜合治療中的應用輔助化療新輔助化療根治性化療姑息性化療放化療同時進行生物化療化療+單抗治療腫瘤內科治療15化療在綜合治療中的應用輔助化療腫瘤內科治療15實體腫瘤化療

8、的進步Induction Chemotherapy 提高手術切除率，減少手術損傷，改進療效。Adjuvant Chemotherapy 減少微轉移，降低復發率，改善療效，提高治愈率。腫瘤內科治療16實體腫瘤化療的進步Induction Chemotherap乳腺癌的綜合治療新輔助化療乳腺癌根治性手術輔助治療（內分泌、化放療）無病生存復發轉移一線解救治療（初治）完全緩解病變未控 二線解救治療（復發）腫瘤內科治療17乳腺癌的綜合治療新輔助化療腫瘤內科治療17腫瘤細胞周期Tc（細胞周期）S期：DNA合成期，DNA含量增加1倍G2期：以S期合成的DNA為模板轉錄合成RNA，再翻譯合成蛋白質M期：有絲分

9、裂期，生成兩個含有全部遺傳信息的子細胞G1期：子細胞合成RNA和蛋白質，繼續長大為S期合成DNA做準備腫瘤內科治療18腫瘤細胞周期腫瘤內科治療18腫瘤細胞群的組成增殖部分：S期細胞對細胞周期特異性藥物敏感，M、G1、G2期細胞對細胞周期非特異性藥物及放療敏感非增殖部分：G0期細胞為延長的G1期，處在靜止狀態，對周期非特異性藥物部分敏感或不敏感，與腫瘤的復發有關。C細胞為終細胞，對化療無意義腫瘤內科治療19腫瘤細胞群的組成增殖部分：S期細胞對細胞周期特異性藥物腫瘤內化療敏感性增殖比率增殖細胞/增殖細胞+G0+C(0.5，0.71) 對化療敏感(0.5) 化療效果差腫瘤內科治療20化療敏感性增殖比

10、率增殖細胞/增殖細胞+G0+C腫瘤內科治療化療藥種類烷化劑抗代謝藥抗腫瘤抗生素植物類激素類其他(鉑類、亞硝脲類、PCB、HU、靶向治療-小分子化合物)腫瘤內科治療21化療藥種類烷化劑腫瘤內科治療21常用的細胞周期非特異性藥物烷化劑CTXIFOHN2MELCLBBUS抗腫瘤抗生素ADMEPITHPMMCACD亞硝脲類BCNUCCNUME-CCNUACNU雜類DTICPCBDDPCBPL-OHP腫瘤內科治療22常用的細胞周期非特異性藥物烷化劑腫瘤內科治療22常用的細胞周期特異性藥物S期特異性藥物Ara-C 5-Fu FT-207 UFT MTX 6-MP6-TG GEM Xeloda Hu HCP

11、T TPTCPT-11 VP-16 VM-26M期特異性藥物VCR VLB VDS NVB Taxol TaxotereG1期特異性藥物LASP腎上腺皮質類固醇G2期特異性藥物BLMPYM腫瘤內科治療23常用的細胞周期特異性藥物S期特異性藥物腫瘤內科治療23Cytotoxic chemothrapy的缺點細胞毒藥物缺乏選擇性 骨髓抑制：粒細胞缺乏，感染 血小板減少，出血 免疫抑制：感染 粘膜上皮損傷：口腔炎，胃腸炎， 惡心/嘔吐，腹瀉，便血 脫發腫瘤內科治療24Cytotoxic chemothrapy的缺點細胞毒藥物缺Cytotoxic chemothrapy的缺點器官毒性 ADR：心臟毒性

12、 BLM：肺纖維化 DDP：腎毒性 L-OHP、VCR、PTX：神經毒性 BCNU：肝毒性腫瘤內科治療25Cytotoxic chemothrapy的缺點器官毒性腫瘤常用抗癌藥近期毒性立即毒性：惡心、嘔吐、局部刺激、皮 膚紅斑、皮疹、過敏反應、發熱、 體位性低血壓、腹痛、腹瀉近期毒性：骨髓抑制、肝損傷、腎損傷、 心臟毒性、肺纖維化、粘膜炎、口炎、 皮膚色素沉著、脫發、藥物性膀胱炎、 中樞及耳、周圍神經毒性腫瘤內科治療26常用抗癌藥近期毒性立即毒性：惡心、嘔吐、局部刺激、皮腫瘤內科抗癌藥可能引起的遠期毒性器官特異性：心(心律失常、心衰)，肺 (呼吸功能障礙、纖維化)，肝(肝功能 衰竭)，腎(腎功

13、能衰竭)，神經病變， 性腺(不育癥、乳房女性化)全身性： 免疫功能障礙 致畸 腫瘤(包括白血病)腫瘤內科治療27抗癌藥可能引起的遠期毒性器官特異性：心(心律失常、心衰)，肺聯合化療毒理基礎 藥物 主要毒性MTX CTX 6-MP 骨髓抑制PDN 柯興氏綜合癥VCR 末稍神經炎 合并用藥人體可耐受劑量(%)MTX+6-MP 60+60PDN+6-MP 100+100PDN+VCR 100+100PDN+CTX 100+100PDN+6-MP+MTX+VCR 100+60+60+100腫瘤內科治療28聯合化療毒理基礎 藥物 主要毒性MTX肝功能損傷抗癌藥的劑量調整用藥劑量血清膽紅素(mg/dl)轉

14、氨酶(N)阿霉素及其它蒽環類藥物其它藥物1.23701.520100%100%100%70501.52205050%50%75%250-25%50%腫瘤內科治療30腎功能損傷抗癌藥的劑量調整肌酐清除率肌酐尿素氮藥物用量 (m細胞毒藥物限制劑量的毒性DrugSide-effect most frequently causing dose modificationOther side effectsADM EPIMyelosuppressionCardiac toxicityNausea and vomitingMTXMyelosuppressionVCRNeuropathyVLBMyelosup

15、pressionNeuropathyCTXMyelosuppressionUrothelial damageIFOMyelosuppressionEncephalopathyVP-16MyelosuppressionUrothelial damageDDPNephropathyNausea and vomitingMTXMucositisRenal failureMyelosuppressionNitrosoureasMyelosuppressionNausea and vomiting腫瘤內科治療31細胞毒藥物限制劑量的毒性DrugSide-effect mo高血尿酸的處理預防性：多喝水、別

16、嘌呤醇100200mg，34/日， HD-CT前2天開始治療性： 1)高尿酸血癥、無腎衰-補液30004000ml/ 日，別嘌呤醇200mg/日，堿化尿液 PH7 (SB510g/日并補鉀)。 2)已有腎衰-無尿量減少治療同上，有尿量減少可慎用 甘露醇利尿，必要時膀胱鏡清除尿路結晶或腹膜、血 液透析腫瘤內科治療32高血尿酸的處理預防性：多喝水、別嘌呤醇100200mg，3預防和治療措施無菌環境：Laminar Air Flow成分輸血造血生長因子：G-CSF，GM-CSF5-HT3受體拮抗劑：Ondansetron, Granisetron, Tropisetroon抗菌素的發展和應用化療方案

17、設計的個體化，專業化腫瘤內科治療33預防和治療措施無菌環境：Laminar Air Flow腫瘤腫瘤化療的專業化專科培訓、持證上崗 美國：1972年 歐洲：1989年 中國：？腫瘤內科治療34腫瘤化療的專業化專科培訓、持證上崗腫瘤內科治療34化療適應癥化療敏感腫瘤綜合治療的重要組成部分:“夾心療法”不敏感腫瘤局部用藥可提高療效實體瘤術后、放療后復發、遠處轉移者癌性積液、腔內化療姑息治療、減輕癥狀腫瘤內科治療35化療適應癥化療敏感腫瘤腫瘤內科治療35化療禁忌癥一般情況差、惡液質、年老體弱者造血功能低下、骨髓轉移肝腎功能異常嚴重心血管、肺功能障礙，腎上腺皮質功能不全多次化療、大面積放療后嚴重感染、

18、嚴重并發癥腫瘤內科治療36化療禁忌癥一般情況差、惡液質、年老體弱者腫瘤內科治療36化療并發癥感染出血穿孔尿酸結晶腫瘤內科治療37化療并發癥感染腫瘤內科治療37聯合化療原則合理用藥單藥有效毒性不同作用機理不同給藥方案(給藥順序和療程間隔)不同患者、區別對待：個體化原則循證醫學腫瘤內科治療38聯合化療原則合理用藥腫瘤內科治療38注意藥物配伍和給藥順序24種藥最好DDP+5-Fu - 增效 MTX+Ara-C - 減效VCR+Vp-16：神經毒性CTX+ADM：心臟毒性DDP+MTX：禁忌先用MTX后用5-Fu - 增效 先用5-Fu 后用MTX - 減效 先用VCR后用CTX - 增效腫瘤內科治療

19、39注意藥物配伍和給藥順序24種藥最好腫瘤內科治療39腫瘤內科治療培訓課件化療注意事項停藥指征確診制定化療方案觀察指標、評價近期療效采取相應預防藥物毒性措施監測血象變化隨訪評價遠期療效、鞏固治療腫瘤內科治療41化療注意事項停藥指征腫瘤內科治療41化療方案評估Survival - 1-and 2-year survival rates - median survivalResponse rateTime to progressionBiologic markersQuality of life(symptom palliation or clinical beneffit)Cost腫瘤內科治療4

20、2化療方案評估Survival 腫瘤內科治療42癌的內分泌治療乳腺癌：抗雌激素治療(丙睪、三苯氧胺、法樂通) 芳香化酶抑制劑(AG、福美斯坦、伊斯美坦、來曲 唑,弗隆、阿那曲唑,瑞寧得) LH-RH類似物(戈舍瑞林,諾雷德)前列腺癌：雌激素(乙烯雌酚)、睪丸切除子宮內膜癌：孕激素(甲孕酮、甲地孕酮)腎癌：孕激素(甲孕酮、甲地孕酮)造血系統腫瘤：皮質類固醇(強的松、地塞米松、甲基強的松 龍)甲狀腺癌：甲狀腺素腫瘤內科治療43癌的內分泌治療乳腺癌：抗雌激素治療(丙睪、三苯氧胺、法樂通)乳腺癌的內分泌序貫治療絕經前(ER+/？) 三苯氧胺 卵巢切除 芳香化酶抑制劑 (復發) LHRH類似物 (復發)

21、絕經后(ER+/？) 三苯氧胺 芳香化酶抑制劑 孕激素 (復發) (復發)腫瘤內科治療44乳腺癌的內分泌序貫治療絕經前(ER+/？)腫瘤內科治療44實體腫瘤客觀療效評價近期療效：CR PR NR SD RR RT MRT遠期療效：ST MST TTP MTTP RFT MRFT 腫瘤內科治療45實體腫瘤客觀療效評價近期療效：CR PR NR SD 實體腫瘤客觀療效評價有效率 CR+PR控制率 CR+PR+SD臨床獲益率 CR+PR+SD6月臨床獲益時間病變進展時間 TTP治療失敗時間 TTF腫瘤內科治療46實體腫瘤客觀療效評價有效率 CR+PR腫瘤內科治療46TTP與TTF病變進展時間(TTP

22、)治療失敗時間(TTF)開始日期：從治療開始結束時期： 1.到病變進展日期為止 2.到死亡日期為止 3.到停止治療日期為止因病情惡化停止治療日期因任何原因，停止治療日期(1)藥物毒性 (2)拒治(3)失訪 (4)醫囑不當腫瘤內科治療47TTP與TTF病變進展時間(TTP)治療失敗時間(TTF)開抗癌藥物的停藥指征病變進展(TTP)副作用太大(TTF)經濟困難(TTF)腫瘤內科治療48抗癌藥物的停藥指征病變進展(TTP)腫瘤內科治療48循證醫學(EBM) EBM (Evidence-based medicine) is the integration of best research evide

23、nce with clinical expertise and patient values. 循證醫學是最佳研究證據，臨床專業知識和病人的價值的整合。腫瘤內科治療49循證醫學(EBM) EBM (Evid循證醫學高水平期臨床試驗Meta分析隨機對照大樣本試驗隨機期臨床試驗 隨機對照小樣本試驗 期臨床試驗 有對照組的研究期臨床試驗 文獻回顧低水平體內/體外試驗 個案報道高水平的循證醫學是基于期臨床研究資料的數量及確切的療效腫瘤內科治療50循證醫學高水平期臨床試驗隨機對照大樣本試驗隨機期臨床試驗Levels of Evidence and Grade of ASCO 證據分級 證據類別 證據來自對多個設計嚴謹的隨機對照研究進行的薈萃分析（ meta-analyses ）結果；低假陽性和低假陰性的隨機對照研究 證據來自至少設計嚴謹的實驗研究（at least one well-designed experimental study），高假陽性和高假陰性的隨機對照研究 證據來自對多個設計嚴謹的非隨機對照研究，隊列研究，病例對照研