1、沾化縣人民醫(yī)院心內(nèi)科 劉子忠-受體阻滯劑治療慢性收縮性心力衰竭心力衰竭心肌損傷（心肌梗死、血液動(dòng)力負(fù)荷過重、炎癥）心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化心室重塑心室射血/充盈功能低下病理特征 -病理性心肌細(xì)胞肥大 -伴胚胎基因再表達(dá) -心肌細(xì)胞的凋亡與壞死 -ECM的過度沉淀或降解增加臨床表現(xiàn) -心肌肌量、心室容量的增加 -心室形狀的改變（橫徑增加呈球狀）心衰發(fā)生發(fā)展的機(jī)制-與心衰進(jìn)展、長(zhǎng)期預(yù)后、死亡率無關(guān)50年代80年代-初始的心肌損傷以后所引起的血液動(dòng)力學(xué)應(yīng)力促發(fā)了對(duì)循環(huán)的不良作用-血液動(dòng)力學(xué)異常與癥狀相關(guān)心衰發(fā)生發(fā)展的機(jī)制 -初始的心肌損傷以后，神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞因子系統(tǒng)的長(zhǎng)期、慢性激活促進(jìn)心肌重塑90年代

2、至今-心室結(jié)構(gòu)、功能的變化-心室射血/充盈功能低下人體衰竭心臟去甲腎上腺素（NE）的濃度已足以產(chǎn)生心肌細(xì)胞的損傷 慢性心力衰竭時(shí)，腎上腺素能受體通路的持續(xù)激活對(duì)心臟有害導(dǎo)致細(xì)胞壞死和凋亡的因素 去甲腎上腺素水平增加cAMP水平增加 刺激心臟終末分化細(xì)胞生長(zhǎng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加 鈣超負(fù)荷 過度氧化細(xì)胞壞死 細(xì)胞凋亡 心室重塑對(duì)心衰發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)心衰治療概念的根本性轉(zhuǎn)變心衰治療的演變50年代80年代-改善血液動(dòng)力學(xué)異常-經(jīng)典的 “心衰常規(guī)治療”：“強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管”5060年代 洋地黃、增強(qiáng)心肌收縮力：減慢房顫室率 利尿劑：大大改變水腫6070年代 血管擴(kuò)張劑：降低后負(fù)荷-阻斷心衰的正反饋機(jī)制-

3、CO 降低前負(fù)荷-減輕肺淤血7080年代 CAMP依賴性正性肌力藥（inodilator） -受體阻滯劑 和磷酸二酯酶抑制劑臨床試驗(yàn)表明：正性肌力藥和單純的血管擴(kuò)張劑雖有短期的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)長(zhǎng)期治療卻增加死亡率和病殘率：猝死亦增加長(zhǎng)期修復(fù)-神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和-受體阻滯劑等-長(zhǎng)期應(yīng)用： 卻能逆轉(zhuǎn)心肌重塑；改善心肌的生物學(xué)功能； 左室射血分?jǐn)?shù)增加；臨床情況改善；提高生活質(zhì)量 并能成功地降低心衰的死亡率和病殘率-治療早期： 對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的改變不明顯，甚至惡化人體心肌細(xì)胞有三種腎上腺素能受體1 ，竇房結(jié)， 心率加快1 ，傳導(dǎo)系統(tǒng)， 傳導(dǎo)加快1 ，2， 1心肌，收縮加強(qiáng)正常人體左

4、或右室，1或2受體之比為：7080/2030% 衰竭心臟1：2：1受體之比約為2：1：1衰竭心臟，1受體選擇性下調(diào)，2受體占3540%， 1受體上調(diào)用于心衰治療的受體阻斷劑的藥理學(xué)特征 藥物 1受體阻斷 2受體阻斷 ISA 受體上調(diào) 受體阻斷 周圍血管擴(kuò)張 抗氧化作用Bisoprolol + 0 0 + 0 0 0 Bucindolol + + 0 0 0 + 0Carvedilol + + 0 0 + + +Celiprolol + 0 + 0 0 + 0Metoprolol + 0 0 + 0 0 0Nebivolol + 0 0 + 0 + 0ISA=內(nèi)在擬交感作用+=強(qiáng)作用 ； 0=無

5、作用受體阻斷劑的抗腎上腺素的治療 交感的激活1受體 2受體 1受體比索洛爾美托洛爾心得安 卡維地洛 心室重塑多中心研究中阻斷劑對(duì)心衰患者患病率和死亡率的影響研究 對(duì)預(yù)先制定終點(diǎn)的作用 對(duì)死亡率的作用 對(duì)患病率的作用MDC 患病率/死亡率下降34% 無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 心衰惡化的危險(xiǎn)性下降CIBIS 死亡率下降20% 死亡率下降20% 心衰的住院率下降34% （特別是非缺血性）ANZ 患病率/死亡率下降26% 死亡率下降25-35% 心血管住院率下降卡維地洛 （僅為缺血性） 25-30%US 死亡率下降65% 死亡率下降65% 心血管住院率下降26%卡維地洛 （缺血性和非缺血性）ANZ=澳大利亞-新西

6、蘭聯(lián)合研究 CIBIS=心功能不全比索洛爾研究MDC=美托洛爾治療擴(kuò)張性心肌病 US卡維地洛=美國(guó)多中心卡維地洛心力衰竭研究已列為標(biāo)準(zhǔn)治療或常規(guī)治療的藥物1、利尿劑2、ACE抑制劑3、 -受體阻滯劑治療4、地高辛1-3聯(lián)合應(yīng)用，或1-4聯(lián)合應(yīng)用-受體阻滯劑治療心力衰竭-臨床應(yīng)用 有三類-受體阻滯劑2、選擇性1-受體阻滯劑，如美托洛爾、比索洛爾。美托洛爾1/2選擇性約75倍；比索洛爾約120倍。 1、非選擇性1和2-受體阻滯劑，如普耐洛爾。 阻滯劑治療心衰的機(jī)制1、防止、延緩和逆轉(zhuǎn)心肌重塑，臨床試驗(yàn)表明長(zhǎng)期應(yīng)用阻滯劑412月后能降低心室肌重、容量、改善心室形狀2、抗心律失常作用： 阻滯劑一致的降

7、低心衰病人的猝死率3、抗心肌缺血作用： 阻滯劑早已列為冠心病二 級(jí)預(yù)防的藥物 實(shí)驗(yàn)結(jié)論選擇性1阻滯劑美托洛爾、比索洛爾和非選擇性/阻滯劑卡維地洛，無論是在逆轉(zhuǎn)心室重塑或降低死亡危險(xiǎn)方面，均同樣有效現(xiàn) 階 段2、選擇性1阻滯劑美托洛爾、比索洛爾和非選擇性/阻滯劑卡維地洛均可用于治療心力衰竭，選擇何種阻滯劑是次要的1、將循證醫(yī)學(xué)的結(jié)論應(yīng)用于臨床實(shí)踐，將阻滯劑盡可能地多應(yīng)用于適應(yīng)證的病人受體阻滯劑的適應(yīng)癥所有慢性收縮性心衰，NYHA II、III級(jí)LVEF40%病情穩(wěn)定者，均必需應(yīng)用受體阻滯劑除非有禁忌癥或不能耐受受體阻滯劑的禁忌癥支氣管痙攣性疾病心動(dòng)過緩（心率60次/分）II度以上房室傳導(dǎo)阻滯（除

8、非已安裝起搏器）有明顯液體潴留，需大量利尿者，暫時(shí)不能應(yīng)用阻滯劑的起始和維持治療病情穩(wěn)定，起始治療前病人已無明顯液體潴留，體重恒定（干體重），利尿劑已維持在最合適劑量。阻滯劑必須從極小劑量開始（美托洛爾12.5mg/日）、比索洛爾1.25mg/日、卡維地洛3.125mg 一日二次）每2-4周劑量加倍達(dá)最大耐受量或達(dá)目標(biāo)劑量后長(zhǎng)期維持 不按照病人臨床癥狀的改善來確定劑量，最大耐受量或目標(biāo)劑量-即達(dá)到受體有效阻滯的劑量。 -清醒靜息心率大約60次/分 不宜55次/分 受體阻滯劑的起始劑量和靶劑量- 起始劑量（mg） 靶劑量（mg/day）-Bisoprolol 1.25 10(CIBIS II)M

9、etoprolol tartrate 5 150(MDC)Metoprolol succinate CR 12.5/25 200(MERIT-HF)Carvedilol 3.125 50(U.S.Study,COPERNICUS)-1、癥狀改善常在治療23月后才出現(xiàn)，即便癥狀不改善，亦能防止疾病的進(jìn)展注意事項(xiàng)3、阻滯劑不能應(yīng)用于“搶救”急性心衰患者，包括難治性心衰需靜脈給藥者2、副作用常發(fā)生在治療早期，一般不妨礙長(zhǎng)期用藥 5、應(yīng)在ACE抑制劑和利尿劑基礎(chǔ)上加用阻滯 劑，地高辛亦可應(yīng)用注意事項(xiàng)4、NYHA IV級(jí)心衰患者，需待病情穩(wěn)定（4天內(nèi)未靜脈用藥；已無液體潴留病體重恒定）后，在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下由專科醫(yī)師指導(dǎo)應(yīng)用受體阻滯劑應(yīng)用時(shí)的監(jiān)測(cè)1、低血壓：-特別是有阻滯作用的制劑易于發(fā)生，一般在首例或加量的2448小時(shí)內(nèi)發(fā)生。可將ACE抑制劑與阻滯劑在每日不同時(shí)間應(yīng)用，一般不將利尿劑減量。2、液體潴留： -常在起始治療35天體重增加，如不處理，1-2周后，常致心衰惡化。應(yīng)告知病人每日稱體重，如有增加，立即加大利尿劑用量。3、心動(dòng)過緩和房室阻滯： -和阻滯劑劑量大小成正比。如：心率55次/分，或出現(xiàn)II、III度房室阻滯，應(yīng)該將阻滯劑減量或停用5、受體阻滯劑用藥期間，如心衰有輕或中度加重：-首先尋找加重的原因，應(yīng)調(diào)整利尿劑和/或ACE