1、膽汁淤積第1頁/共69頁膽汁淤積第1頁/共69頁膽汁的組成膽汁的主要成分成分肝膽汁膽囊膽汁水(97%)97.5g/dl92g/dl固體成分(3%)膽鹽(2%)1.1g/dl6g/dl膽紅素0.04g/dl0.3g/dl膽固醇(0.5%)0.1g/dl0.3-0.9g/dl脂肪酸0.12g/dl0.3-1.2g/dl卵磷脂0.04g/dl0.3g/dlNa+145mEq/L130mEq/LK+5mEq/L12mEq/LCa+5mEq/L23mEq/LCl-100mEq/L25mEq/LHCO3-28mEq/L10mEq/L每日分泌7001200 ML主要為膽鹽，膽固醇；少量膽紅素，維生素，脂肪等

2、 第2頁/共69頁膽汁的組成膽汁的主要成分成分肝膽汁膽囊膽汁水(膽鹽膽汁酸(bile acids， BA)，為膽汁的主要有機成分，是幾種結構類似的類固醇酸的統稱。在膽汁的pH環境下，幾乎均以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，稱為膽汁酸鹽，簡稱膽鹽(bile salts)。膽汁中存在的膽汁酸主要有：膽酸、鵝脫氧膽酸、脫氧膽酸，少量石膽酸，微量熊去氧膽酸。第3頁/共69頁膽鹽膽汁酸(bile acids， BA)，為膽汁的主要有機膽汁酸的分類初級膽汁酸 次級膽汁酸第4頁/共69頁膽汁酸的分類初級膽汁酸 次級膽汁酸第4頁/共69頁極性兩性分子 疏水性- 羥核、甲基、脂酰側鏈 親水性- 羥基、羧基、磺?；?親水性

3、膽酸 熊脫氧膽酸 疏水性膽酸 膽酸、脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、石膽酸 膽汁酸的極性與細胞毒性第5頁/共69頁極性兩性分子親水性膽酸 熊脫氧膽酸膽汁酸的極性與細胞毒性膽汁酸的極性與細胞毒性疏水性膽酸的細胞毒性 脫氧膽酸鵝脫氧膽酸結合型脫氧膽酸結合型鵝脫氧膽酸膽酸結合型膽酸親水性膽酸拮抗疏水性膽酸的細胞毒作用 熊去氧膽酸，結合型熊去氧膽酸 抑制氧化反應；形成囊泡；促進疏水性膽汁排泄 第6頁/共69頁膽汁酸的極性與細胞毒性疏水性膽酸的細胞毒性第6頁/共69頁膽汁酸(膽鹽)的功能促進脂類的消化與吸收抑制膽汁中膽固醇的析出，防止膽石形成將體內某些代謝產物(膽紅素、膽固醇)及經肝生物轉化的非營養物、藥物代謝產

4、物排入腸腔，隨糞便排出體外第7頁/共69頁膽汁酸(膽鹽)的功能促進脂類的消化與吸收第7頁/共69頁膽鹽在肝細胞的攝取，轉運和分泌第8頁/共69頁膽鹽在肝細胞的攝取，轉運和分泌第8頁/共69頁第9頁/共69頁第9頁/共69頁膽汁排泌通路第10頁/共69頁膽汁排泌通路第10頁/共69頁膽汁淤積 病變的部位 肝細胞膽管膽酸細胞因子藥物激素PFIC, BRIC, ICP原發性膽汁性肝硬化囊性纖維化原發性硬化性膽管炎膽石腫瘤第11頁/共69頁膽汁淤積 病變的部位 肝細胞膽管膽酸第11頁/共69頁膽總管右肝管肝段膽管區膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管Hering 管肝細胞膽汁炎癥, 藥物酒精, 膽酸激素PBC

5、, PFICBRIC, ICP 囊性纖維化PSC膽石腫瘤PFIC: 家族性進展性肝內膽汁淤積BRIC: 良性復發性肝內膽汁淤積ICP:妊娠肝內膽汁淤積第12頁/共69頁膽總管右肝管肝段膽管區膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管Herin肝內膽汁淤積定義何謂肝內膽汁淤積？任何原因引起的肝細胞和/或毛細膽管膽汁分泌功能障礙、或肝內小膽管彌漫性梗阻所造成的膽汁流出減少無肝外膽管機械性梗阻存在結果造成：肝臟、血液中膽汁成分（膽紅素、膽鹽）潴留毛細膽管酶（堿性磷酸酶、 谷氨酰轉肽酶）升高第13頁/共69頁肝內膽汁淤積定義何謂肝內膽汁淤積？第13頁/共69頁膽汁淤積膽汁生成障礙膽汁流動障礙膽汁分泌量不足膽汁成份不

6、足/改變運輸障礙排泌障礙膽結石膽道水腫肝炎 Oddi括約肌功能障礙 膽囊收縮障礙膽囊炎膽管炎結石第14頁/共69頁膽汁淤積膽汁生成障礙膽汁流動障礙膽汁分泌量不足膽汁成份不足/膽汁淤積的繼發性肝損傷凋亡調控基因表達細胞膜通透性細胞線粒體損傷氧自由基細胞CA2+超載免疫抑制作用高膽汁酸和膽紅素血癥肝細胞凋亡肝細胞損傷直接肝細胞損傷炎癥反應綜合癥膽汁淤積內毒素血癥腸源性毒素第15頁/共69頁膽汁淤積的繼發性肝損傷凋亡調控基因表達細胞膜通透性細胞線粒體導致肝內膽汁淤積病因陳貽勝.中華消化雜志 2000；20（5）：335336膽汁淤積藥物、激素肝硬化（病毒性、自身免疫性、酒精性）肝炎(病毒性、自身免疫

7、性、酒精性）外科手術休克、全身性感染良性復發性肝內膽汁淤積新生兒膽汁淤積肝內膽管病變(原發性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、移植物排異、結節?。┤改c外營養妊娠外科手術全腸外營養第16頁/共69頁導致肝內膽汁淤積病因陳貽勝.中華消化雜志 2000；20（5第17頁/共69頁第17頁/共69頁043慢性肝病伴肝內膽汁淤積發生率Bortolini M et al. Drug Invest 1992; 4:83-89;IHC發生率2040608054肝硬化6732533555原發性膽汁性肝硬化原發性硬化性膽管炎藥物相關性肝炎自身免疫性肝炎酒精性肝炎慢活肝N2520第18頁/共69頁043慢性肝病伴肝內膽

8、汁淤積發生率Bortolini M e膽汁粘稠性膽管阻塞肝細胞膜結構改變、膜流動性 Na+-K+ -ATP酶 肝細胞骨架功能和完整性受損微粒體功能膽酸羥化膽汁淤積肝細胞攝取、轉運功能毛細膽管收縮無力肝內膽汁淤積形成機制第19頁/共69頁膽汁粘稠性肝細胞骨架功能和完整性受損微粒體功能膽汁淤積肝磷脂甲基化異常影響膜流動性和膽汁轉運Arias IM. Ion transport into and out of the liver; 1983第20頁/共69頁磷脂甲基化異常影響膜流動性和膽汁轉運Arias IM. IoNa+-K+ATP酶活性降低和膽汁轉運障礙第21頁/共69頁Na+-K+ATP酶活性

9、降低和膽汁轉運障礙第21頁/共69頁細胞骨架功能破壞導致膽汁分泌障礙微管破壞微絲破壞連接系統受損第22頁/共69頁細胞骨架功能破壞導致膽汁分泌障礙微管破壞微絲破壞連接系統受損膽紅素升高加重膽汁淤積性肝損傷肝臟供血不足細胞缺血缺氧線粒體氧化磷酸化ATP產能障礙枯否細胞內毒素炎癥介質細胞因子TNF-aNOIL-1，8白三烯氧自由基微循環障礙王長友.梗阻性黃疸肝細胞損傷機制。中國綜合臨床。2004年8月第20卷第8期申耀宗 梗阻性黃疸對肝臟的影響 醫師進修雜志1997年9月第20卷第9期膽紅素肝損傷第23頁/共69頁膽紅素升高加重膽汁淤積性肝損傷肝臟供血不足細胞缺血缺氧線粒體高膽紅素血癥對機體其它器

10、官系統的影響梗阻性黃疸圍手術期處理臨床外科雜志1996年第4卷第1期膽道梗阻后心肌損傷的實驗研究肝膽胰外科雜志2002年9月第14卷第1期肝臟受損 破壞心肌細胞、影響心肌血供 腎功能損傷 免疫功能損傷 高膽紅素 第24頁/共69頁高膽紅素血癥對機體其它器官系統的影響梗阻性黃疸圍手術期處理膽紅素升高是膽汁淤積常見表現的臨床特征膽汁淤積時，膽紅素分泌障礙或膽汁未能進入腸道而反流入血，引起血清膽紅素升高，并使鞏膜、粘膜及皮膚呈黃色導致“黃疸”。膽汁淤積的主要臨床表現：包括黃疸、瘙癢、皮膚黃色瘤及色素沉積、脂肪瀉等。其中最主要的臨床表現為黃疸，即“膽紅素升高” 血清總膽紅素34umol/L(2mg)稱

11、為現行黃疸 血清總膽紅素之間為隱性黃疸 輕中重度黃疸分類：候金林, 黃疸的鑒別診斷第25頁/共69頁膽紅素升高是膽汁淤積常見表現的臨床特征膽汁淤積時，膽紅素分泌保護肝細胞，降低膽紅素及減少膽紅素對肝細胞的損傷是臨床治療的重要環節肝損傷膽紅素+第26頁/共69頁保護肝細胞，降低膽紅素及減少膽紅素對肝細胞的損傷是臨床治療膽汁淤積性肝病的治療策略對于病因明確的膽汁淤積, 因積極根治和控制原發病原因不明的肝內膽淤積，主要采取對癥治療和預防治療。減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，恢復肝功能保護與恢復肝細胞膜的流動性延緩和阻止疾病進展選擇合理藥物，早期、快速地利膽退黃膽汁淤積可持續促進肝損傷進展，及早打破這一

12、惡循環，才有望根本控制肝病病因治療對癥治療第27頁/共69頁膽汁淤積性肝病的治療策略對于病因明確的膽汁淤積, 因積極根治促使膽囊收縮Oddi氏括約肌松弛無促膽汁分泌作用排膽劑泌膽劑作用于肝細胞促進膽汁分泌及排出對膽道有沖洗作用利膽藥(Choleretics)促進膽汁分泌或膽囊排空的藥物- 促使肝臟分泌稀薄膽汁- 膽汁總量增加，不增加 膽汁中固體成份對膽色素、膽酸等無排泌作用水相利膽劑促使膽色素及其它固體成份的分泌具一定的肝細胞保護作用 不增加膽汁總量固體成分排泌促進劑- 同時具有水相和固體成份分泌的雙相促進作用- 所分泌的為生理狀態成份的膽汁兼容了兩者的優點，避免了兩者的弱點雙相分泌促進劑第2

13、8頁/共69頁促使膽囊收縮排膽劑泌膽劑作用于肝細胞利膽藥(Choleret膽汁淤積性肝病的治療(藥物) S-腺苷-L-蛋氨酸 熊去氧膽酸（UDCA）牛磺熊去氧膽酸（TUDCA） 糖皮質激素和其它免疫抑制劑 ERCP和內鏡下治療 肝移植 血液凈化治療 其他 中藥、第29頁/共69頁膽汁淤積性肝病的治療(藥物) S-腺苷-L-蛋氨酸第29慢性肝病患者腺苷蛋氨酸合成酶下降50Cabrero et al. 1988; Martin Duce et al. 1988 Hepatology, 0100200300400500600對照組 n=17肝硬化n=26酒精性肝硬化n=12肝炎后肝硬化n=14腺苷蛋

14、氨酸合成酶Pmoles/min./mg第30頁/共69頁慢性肝病患者腺苷蛋氨酸合成酶下降50Cabrero et 腺苷蛋氨酸治療各種原因所致的肝內膽汁淤積（思美泰） 作用機制：轉甲基作用，可改善細胞膜流動性，增強膜蛋白的轉運，改善膜信號轉導轉硫基作用，可增加谷胱甘肽合成，提高抗氧化能力。有效降低慢性肝病肝內膽汁淤積患者血清STB、ALP水平第31頁/共69頁腺苷蛋氨酸治療各種原因所致的肝內膽汁淤積（思美泰） 3060%病人搔癢改善親水性- 羥基、羧基、磺?；懙拦Ｗ韬笮募p傷的實驗研究肝膽胰外科雜志2002年9月第14卷第1期TUDCA不會 導致石膽酸的增加。血清總膽紅素34umol/L(2m

15、g)稱為現行黃疸max.Accepted for publication 7 September 1995(nmol/min/liver) (nmol/ml) (ml/min/gL) (ml/min/g liver)糖皮質激素和其它免疫抑制劑膽汁淤積 病變的部位第32頁/共69頁3060%病人搔癢改善第32頁/共69頁第33頁/共69頁第33頁/共69頁改善細胞膜和細胞骨架腺苷蛋氨酸多重機制，促進肝細胞修復再生增加膽汁的流動和排泄轉甲基促進膜磷脂合成，恢復肝細胞膜流動性增加Na+-K+-ATP酶活性參與神經遞質的合成，改善情緒抗氧化抗自由基降低膽汁酸的毒性轉硫基谷胱甘肽?；撬崃蛩猁}解毒保肝腺苷

16、蛋氨酸促進肝細胞復制、組織再生恢復丙氨化作用增加膽汁酸流動性第34頁/共69頁改善細胞膜和細胞骨架腺苷蛋氨酸多重機制，促進肝細胞修復再生思美泰口服一周起效雙盲,安慰劑,對照220例患者參與研究，68%肝硬化，26%慢性肝炎，6%PBC治療組:思美泰800mg,oral,Bidx2周; 對照組:安慰劑*口服一周起效，顯著降低SBT和ALP思美泰口服治療1周，STB和ALP即顯著下降，與安慰劑組有統計學差異(P0.05)*Frezza M,et al.Gastroenterology,1990;99:211-215.第35頁/共69頁思美泰口服一周起效雙盲,安慰劑,對照*口服一周起思美泰降低膽紅素

17、 改善肝功能 血清總膽紅素血清總ALT組間比較， *， *Frezza M.Surrenti C,Manzillo G.et al.Gastroenterology. 1990;99(1):211-5. 220例肝內膽汁淤積患者，分別給予口服SAMe1600mg/天或安慰劑，為期2周。思美泰在治療第一周即顯著改善患者肝功能第36頁/共69頁思美泰降低膽紅素 改善肝功能 血清總膽紅素血清總ALT組間思美泰改善搔癢、疲乏等主觀癥狀Frezza M.Surrenti C,Manzillo G.et al.Gastroenterology. 1990;99(1):211-5. CM: 瘙癢、疲乏的嚴重

18、程度用10cm的視覺模擬量表進行評分， 0cm表示無癥狀，10cm表示癥狀最嚴重。組間比較， *。第37頁/共69頁思美泰改善搔癢、疲乏等主觀癥狀Frezza M.Surre思美泰提高IL-10濃度，抗纖維化Z. Song et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 284: G949G955, 2003* 第38頁/共69頁思美泰提高IL-10濃度，抗纖維化Z. Song et a腺苷蛋氨酸治療可顯著延長酒精性肝病肝內膽汁淤積患者的生存期西班牙學者的一項隨機雙盲對照研究納入123例酒精性肝硬化患者，Child評分為A、B和C級的患者分別有75

19、例、40例和8例。腺苷蛋氨酸（400 mg, tid，口服)組62例，安慰劑組61例，治療2年。結果:治療結束時，腺苷蛋氨酸組和安慰劑組的總死亡或需要肝移植的患者比例分別為16%和30%（）。如果將Child C級的患者從分析中剔除后再進行亞組分析，兩組的總死亡或需要肝移植的患者比例差異顯著，分別為12%和29%（），兩組的生存曲線（定義為死亡或肝移植的時間）也差異顯著（，圖2）。該研究表明，長期應用腺苷蛋氨酸可提高酒精性肝硬化患者生存率，延遲肝移植時間，尤其是對非晚期酒精性肝硬化患者。第39頁/共69頁腺苷蛋氨酸治療可顯著延長酒精性肝病肝內膽汁淤積患者的生存期腺苷蛋氨酸有效降低慢性肝病肝內膽

20、汁淤積患者血清STB、ALP水平腺苷蛋氨酸臨床應用新進展 醫學論壇報 第40頁/共69頁腺苷蛋氨酸有效降低慢性肝病肝內膽汁淤積患者血清STB、AL 腺苷蛋氨酸臨床應用新進展 醫學論壇報 腺苷蛋氨酸顯著延長酒精性肝病 肝內膽汁淤積患者生存期第41頁/共69頁 思美泰長期使用，提高肝硬化患者的生存率累計生存率（%）生存時間（月）95%CI95%CI安慰劑616159595648403932風險中患者02239151618累計事件（個）思美泰626159545147454237風險中患者015578910累計事件（個）思美泰安慰劑生存時間：到死亡及肝移植的時間Jose M. Mato, et al.

21、 Journal of Hepatology 1999; 30: 1081-089一項隨機雙盲、安慰劑對照對123例酒精性肝硬化的隨訪兩年的臨床試驗(口服思美泰，1200mg/天)第42頁/共69頁思美泰長期使用，提高肝硬化患者的生存率累計生存率（%）生存腺苷蛋氨酸（思美泰）治療抑郁腺苷蛋氨酸抗抑郁作用機制:腺苷蛋氨酸可與葉酸耦聯，共同參與中樞神經遞質的合成。轉甲基作用在腦組織和細胞的生理活動中起重要作用，腺苷蛋氨酸作為甲基供體，可影響各種神經遞質的合成與代謝。第43頁/共69頁腺苷蛋氨酸（思美泰）治療抑郁腺苷蛋氨酸抗抑郁作用機制:肝硬化的患者抑郁出現的機會高1999/032000/03確診肝

22、炎后肝硬化，結果顯示: 47%的患者存在焦慮情緒 68%的患者存在輕至重度抑郁肝炎后肝硬化患者的心理健康狀態。第四軍醫大學學報。2001；22(9)臨床證據顯示：思美泰在改善肝病的同時，顯著改善患者情緒第44頁/共69頁肝硬化的患者抑郁出現的機會高1999/032000/03確腺苷蛋氨治療抑郁癥的效果和丙咪嗪相當雙盲隨機對照研究，295例患者入組，分別接受思美泰400mg/d肌肉注射或是丙咪嗪150mg/d口服，共4周。Paolo Pancheri et al.International Journal of Neuropsychopharmacology (2002), 5, 287294.

23、腺苷蛋氨酸組丙咪嗪組第45頁/共69頁腺苷蛋氨治療抑郁癥的效果和丙咪嗪相當雙盲隨機對照研究，295總結 腺苷蛋氨酸是治療肝內膽汁淤積的有效藥物，包括病毒性肝炎、酒精性肝病及其他各種原因引起的肝細胞破壞、膽道破壞所致的肝內膽汁淤積，對妊娠期肝內膽汁淤積也有一定作用。 腺苷蛋氨酸治療可改善神經細胞膜流動性，增加腦脊液中葉酸含量，對單胺能神經遞質有促進合成作用，從而具有抗抑郁作用，臨床研究證實其可緩解抑郁癥患者的抑郁癥狀。第46頁/共69頁總結 腺苷蛋氨酸是治療肝內膽汁淤積的有效藥熊去氧膽酸（UDCA） UDCA（ 3, 7,-二羥基-5 -膽烷酸）是鵝去氧膽酸（CDCA）的7 差向異構體。UDCA

24、是一種親水、非細胞毒性的膽汁酸，是熊膽汁成分之一，正常情況下，UDCA在人體膽汁中的含量非常低，為1-3CDCA和UDCA在物理化學性質上有顯著差異。CDCA具有典型的兩性去垢劑結構,UDCA分子兩側均以親水結構存在，兩性去垢劑作用較弱現被認為是膽汁淤積性肝病及慢性肝病伴 肝內膽汁淤積的首選用藥第47頁/共69頁熊去氧膽酸（UDCA） 第47頁/共69頁熊去氧膽酸（UDCA）作用機理減輕內源性膽鹽毒性穩定肝細胞膜降低疏水性膽汁酸對肝細胞膜的破壞利膽作用抑制腸道吸收毒性內源性膽鹽抑制有毒內源性膽鹽進一步分泌至膽汁通過改變細胞代謝減少膽鹽的毒性保護線粒體，抗細胞凋亡減輕線粒體膜通透性改變阻止Bax

25、移位第48頁/共69頁熊去氧膽酸（UDCA）作用機理減輕內源性膽鹽毒性第48頁/共熊去氧膽酸（UDCA）作用機理免疫調節作用影響肝臟HLA表達抑制B細胞，降低免疫球蛋白抑制Th2細胞產生IL-1，IL-6等抑制Th1細胞產生IL-2等，降低CTL活化抑制-IFN產生影響細胞內信號傳導UCDA及其結合物是有效的肝細胞內Ca2+拮抗劑，刺激肝細胞內鈣外流，減少細胞損傷影響肝細胞內蛋白激酶活化，刺激膽汁的細胞外滲作用第49頁/共69頁熊去氧膽酸（UDCA）作用機理免疫調節作用第49頁/共69頁UDCA治療PBC的薈萃分析結果1000余例PBC應用UDCA 815mg/kg/d 治療3060%病人搔癢

26、改善使ALP/GGT水平下降 2880血清膽紅素下降340180例PBC應用UDCA 1315mg/kg/d，4年治療76（68/89）有效，顯著優于對照組（52）減緩門脈高壓和腹水的發生發展222例PBC，14mg/kg/d，24個月AST下降，膽固醇和IgM水平明顯降低第50頁/共69頁UDCA治療PBC的薈萃分析結果1000余例PBC應用UDC?；切苋パ跄懰幔═UDCA)熊去氧膽酸?；撬岱肿邮剑篊26H45NO6S2H2O?；切苋パ跄懰幔═UDCA)是新一代的生理性膽汁酸。是由熊去氧膽酸（UDCA）和牛磺酸（Taurine） 結合的產物TUDCA具有溶解膽固醇和保護肝細胞，降黃、降酶，調

27、節肝臟免疫等多種生理功能。第51頁/共69頁?；切苋パ跄懰幔═UDCA)熊去氧膽酸?；撬岱肿邮剑篊26H UDCA及其結合物在所有的動物種屬（兔子、狗、豬、牛）及人類中，UDCA并不會直接分泌到膽汁中，而是在UDCA和?；撬峄蛘吒拾彼峤Y合后分別以?；切苋パ跄懰幔═UDCA）和甘氨熊去氧膽酸(GUDCA)的形式分泌的。 ?；切苋パ跄懰幔═UDCA）熊去氧膽酸(UDCA)甘氨酸熊去氧膽酸（GUDCA）第52頁/共69頁 ?；切苋パ跄懰?max. V Km V max Clint (nmol/min/liver) (nmol/ml) (ml/min/gL) (ml/min/g liver)TUDCA

28、 819 354 142 62 5.77 4.99 0.71 UDCA 176 97 216 45 0.81 0.72 0.07V max =最大膽汁分泌Km =在synusoids中的濃度Clint =肝內清除率 肝臟中的牛磺熊去氧膽酸（TUDCA） 在肝細胞水平，與未經結合的UDCA相比，TUDCA被快速吸收,并且更高效、 迅速的轉運。而UDCA需要先結合才能分泌入膽汁 。 由于其低去垢劑潛能，TUDCA的細胞保護作用也比UDCA和GUDCA 強 TUDCA的最大膽汁分泌量比UDCA高7倍。第53頁/共69頁 ma在健康人群中，Batta等人比較了口服UDCA、UDCA+?；撬嵋约?TUD

29、CA對膽結石病人膽囊內脂類濃度的影響。 連續6個月口服500mgUDCA后，90%的化合物與甘氨酸結合后分泌入膽汁，10%與?；撬峤Y合。 連續3天服用?；撬岷螅珿UDCA與TUDCA在膽汁內的比例分別為60%和40%。 連續10天服用1g TUDCA后，此比例分別達到59%和41%。藥代動力學牛磺熊去氧膽酸（TUDCA）對健康人群的生物利用度第54頁/共69頁在健康人群中，Batta等人比較了口服UDCA、UDCA+牛藥代動力學在病理狀態下的TUDCA的生物利用度Crosignani等報道了24名原發性膽汁性肝硬化病人的劑量反應性研究，隨機的給藥TUDCA6個月，每日為500，1000或者15

30、00mg。 他們發現UDCA在膽汁的富集在18%48%。膽鹽池中的甘氨酸/?；撬岬谋壤龔慕抵?。三個劑量治療的患者都明顯改善生化指標，在2個高劑量組中更為明顯（1000mg和1500mg）。 副作用僅有腹瀉。作者總結認為TUDCA用于慢性肝膽疾病長期用藥的最佳劑量為10mg/公斤體重/天。這些研究表明給予TUDCA會導致膽鹽池親水性轉化。第55頁/共69頁藥代動力學在病理狀態下的TUDCA的生物利用度CrosigTUDCA作用機理降低膽汁酸毒性增加膽汁酸的親水性轉化，降低其毒性抑制肝腸循環中疏水性的膽汁酸，減少其分泌和重吸收保護肝細胞膜和線粒體膜，降低肝細胞損傷導致的肝酶升高,對于AST,ALT

31、,GGT和ALP的降低尤其顯著。降低黃疸第56頁/共69頁TUDCA作用機理降低膽汁酸毒性第56頁/共69頁(原發性膽汁性肝硬化、更進一步的一項隨機交叉研究首次比較了UDCA和TUDCA在治療PBC患者時的吸收、代謝和臨床反應。抑制肝腸循環中疏水性的膽汁酸，減少其分泌和重吸收實驗方法：分成2組，服用TUDCA或UDCA750mg/天結論一：TUDCA降低了疏水性膽汁酸的分泌結論二：TUDCA不會導致石膽酸的增加去氧膽酸 （DCA）抑制Th2細胞產生IL-1，IL-6等TUDCA的最大膽汁分泌量比UDCA高7倍。親水性- 羥基、羧基、磺?；佘盏鞍敝委熞钟舭Y的效果和丙咪嗪相當無肝外膽管機械性梗阻

32、存在保護肝細胞膜和線粒體膜，降低肝細胞損傷導致的肝酶升高,對于AST,ALT,GGT和ALP的降低尤其顯著。該研究表明，長期應用腺苷蛋氨酸可提高酒精性肝硬化患者生存率，延遲肝移植時間，尤其是對非晚期酒精性肝硬化患者。Oddi括約肌功能障礙Cabrero et al.分子式：C26H45NO6S2H2OTUDCA作用機理抗細胞凋亡抑制線粒體釋放細胞色素C進入胞漿抑制MMPT，MMPT是細胞凋亡的最后共同通路阻止促凋亡蛋白Bax移位減輕線粒體腫脹抗肝細胞纖維化明顯降低血清透明質酸（HA），層粘連蛋白（LN），降低肝羥脯氨酸和、型前膠原含量抑制TGF-1 及TNF- 的表達第57頁/共69頁(原發性

33、膽汁性肝硬化、TUDCA作用機理抗細胞凋亡第57頁/TUDCA對PBC患者膽汁分泌的影響實驗人數：24名時間：6個月實驗目的：TUDCA和UDCA對 PBC患者膽汁酸的影響實驗方法：分成2組，每日服用 TUDCA或UDCA500mg,連續使用6個月。檢查膽汁酸組成的變化。結論：TUDCA可以有效降低疏水性膽汁酸的分泌。TUDCA不會 導致石膽酸的增加。Accepted for publication 7 September 1995第58頁/共69頁TUDCA對PBC患者膽汁分泌的影響實驗人數：24名AcceTUDCA對PBC患者膽汁分泌的影響結論一：TUDCA降低了疏水性膽汁酸的分泌結論二：

34、TUDCA不會導致石膽酸的增加疏水性膽汁酸： 鵝去氧膽酸（ CDCA） 去氧膽酸 （DCA） 石膽酸 （LCA）石膽酸濃度Accepted for publication 7 September 1995第59頁/共69頁TUDCA對PBC患者膽汁分泌的影響結論一：TUDCA降低了TUDCA應用于膽汁淤積性肝硬化實驗人數：12名時間：2個月實驗目的：比較使用TUDCA和UDCA治療PBC患者的吸收，代謝和臨床反應實驗方法：分成2組，服用TUDCA或UDCA750mg/天結論：在治療PBC患者中，TUDCA比UDCA更具優勢，更有利于患者長期用藥膽汁內UDCA總量的對比Hepatology. 1999 Feb;29(2):320-7.糞便中的UDCA總量的對比第60頁/共69頁TUDCA應用于膽汁淤積性肝硬化實驗人數：12名膽汁內UDC一項初步的交叉研究中