1、APRIL-BCMA通路在SLE治療中的價值目錄contentsBCMA受體在SLE發病中的作用12泰愛靶向APRIL-BCMA通路，療效顯著APRIL-BCMA的配體在SLE發病中的作用23SLE患者的免疫系統均存在多個方面的紊亂，包括多種免疫細胞、細胞因子等1其中B細胞異常活化驅動自身抗體和免疫復合物，并導致有害的炎癥反應，是SLE發病的核心23Kim JM, et al. International journal of molecular sciences, 2015, 16(6): 14158-14170.Morawski P A , Bolland S . Trends in Im

2、munology, 2017, 38(5):373.SLE患者的免疫系統存在多個方面的紊亂，B細胞異常活化是核心機制APRIL=增殖誘導配體；BLyS=B細胞活化因子；IL=白細胞介素；TGF=轉化生長因子；TNF=腫瘤壞死因子；mDC=髓樣樹突狀細胞；Th17細胞：輔助性T細胞17NET=中性粒細胞胞外陷阱自身抗體CD8+T細胞中性粒細胞I型干擾素漿細胞B細胞自身抗體CD4+T細胞自身抗體自身RNA抗原自身RNA抗原自身DNA抗原漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）自身DNA抗原抗原過載細胞毒性T淋巴細胞誘導Th17細胞自身抗體CD8+T細胞漿細胞B細胞自身抗體CD4+T細胞自身抗體自身RNA抗原自

3、身DNA抗原抗原過載細胞毒性T淋巴細胞誘導Th17細胞B細胞經自身抗原活化后，能夠分化為漿母細胞漿母細胞具有快速增殖和分泌抗體功能，可以進一步分化為漿細胞；漿細胞可在骨髓、血液、次級淋巴器官及炎癥部位等分泌抗體；SLE患者的自身抗體（如：抗dsDNA抗體，抗sm抗體等）直接來自漿細胞的分泌。血液骨髓或炎癥部位漿細胞漿母細胞脾臟或淋巴結活化的B細胞T細胞髓樣樹突細胞4產生自身抗體B細胞活化后可分化為漿細胞，是自身抗體的直接來源Andreas Radbruch, et al.Nat Rev Immunol. 2006 Oct;6(10):741-50.5三種與B細胞增殖分化相關的受體：BR3、TA

4、CI、BCMA被激活后，分別發揮不同的作用，其中BCMA主要與漿細胞的存活有關BR3BCMATACIT細胞共刺激Ig類別轉換B細胞調節1,2未成熟B細胞的存活和發育成熟1,2促進漿細胞存活；增加 B 細胞抗原呈遞功能2,3BAFFR 或BR3：B細胞活化因子受體/B細胞活化因子受體3TACI：跨膜激活劑及鈣調親環素配體相互作用分子BCMA：B細胞成熟抗原 B細胞表面有三個增殖分化相關的受體， BCMA主要與漿細胞的存活有關Baert L,et al. J Autoimmun. 2018. 95:179-190.Vincent FB, et al. Nat Rev Rheumatol. 2014

5、;10(6):365373.Yang M, et al.The Journal of Immunology, 2005, 175(5): 2814-2824.6BR3、TACI、BCMA三個受體在B細胞發育的不同階段分別表達1,2，BCMA 還表達于漿母細胞和漿細胞3，BCMA的異常激活直接影響抗體的分泌產生(自身)抗體如抗dsDNA抗體、抗sm抗體等形成免疫復合物SLE未成熟的B細胞過渡B細胞成熟B細胞漿細胞漿母細胞BCMA表達階段Dorner T, et al. Pharmacology & Therapeutics.2010; 125:464475.Cancro MP, et al. J

6、 Clin Invest. 2009; 119(5):1066-1073.Xu H, et al. Journal of immunology research, 2018:5251801.BCMA=B細胞成熟抗原TACI=跨膜激活劑及鈣調親環素配體相互作用分子BR3=B細胞活化因子受體37在正常小鼠中，檢測漿細胞、B細胞受體mRNA表達情況，并敲除BCMA基因，比較小鼠IgG抗體分泌細胞的數量受體mRNA相對表達量漿細胞 CD40 B細胞B細胞漿細胞 CD40 B細胞B細胞漿細胞CD40 B細胞B細胞369BCMATACI5152551525BAFF-RIgG抗體分泌細胞的數量 野生型 BC

7、MA敲除p=0.00094BCMA對維持漿細胞存活起主要作用小鼠研究顯示，BCMA主要在漿細胞表達，對于漿細胞的存活至關重要 BCMA陰性表達的小鼠IgG抗體分泌細胞顯著減少OConnor et al. J. Exp. Med. 2004; 199: 91-978Salazar-Camarena DC, et al Scientific reports, 2020, 10(1): 1-11.來自Salazar-Camarena DC等的一項臨床研究，納入129名SLE患者和34名健康受試者，檢測生物標記物血清APRIL、BLyS、BCMA水平，以及分析它們與疾病活動程度等臨床變量的相關性。mB

8、CMA：膜結合的BCMA；sBCMA：可溶性BCMA健康人n=20SLEn=20SLE患者mBCMA水平顯著升高1mBCMA在漿細胞中表達的百分比（%）SLE患者sBCMA水平顯著升高1健康人n=34SLEn=129sBCMA（ng/ml）SLE患者漿細胞BCMA表達升高，是潛在的生物標志物一項研究評估SLE患者BCMA表達水平與疾病的相關性，結果顯示SLE患者漿細胞mBCMA及血清sBCMA較健康人升高，BCMA可能是SLE疾病活動的潛在生物標志物抗dsDNA 抗體陽性的患者sBCMA水平顯著升高活動性狼瘡性腎炎的患者sBCMA水平顯著升高dsDNA陰性 n=40dsDNA陽性 n=62非活

9、動性LN n=99活動性LN n=30SLE疾病活動度（SLEDAI-2K）與sBCMA水平正相關1SLEDAI-2K評分SLE患者BCMA表達升高與疾病活動顯著相關分析BCMA與疾病活動度的相關性，發現血清sBCMA且與疾病活動度（SLEDAI-2K）呈正相關，在 dsDNA陽性、存在腎臟受累的SLE患者血清sBCMA表達顯著升高來自Salazar-Camarena DC等的一項臨床研究，納入129名SLE患者和34名健康受試者，檢測生物標記物血清APRIL、BLyS、BCMA水平，以及分析它們與疾病活動程度等臨床變量的相關性。sBCMA：可溶性BCMA；LN：狼瘡性腎炎Salazar-Ca

10、marena DC, et al Scientific reports, 2020, 10(1): 1-11.目錄contentsBCMA受體在SLE發病中的作用110泰愛靶向APRIL-BCMA通路，療效顯著APRIL-BCMA的配體在SLE發病中的作用23BAFF/BLyS：B細胞活化因子APRIL：增殖誘導配體BAFFR 或BR3：B細胞活化因子受體/B細胞活化因子受體3TACI：跨膜激活劑及鈣調親環素配體相互作用分子BCMA：B細胞成熟抗原 11配體受體BCMA可與APRIL和BLyS兩個配體結合，發揮促進漿細胞存活的作用孫天水. 中國全科醫學,2017(14):1769-1773.

11、Dillon SR , et al. Nature Reviews Drug Discovery, 2006, 5(3):235.APRIL和BLyS是B細胞增殖分化的兩種關鍵因子，是BCMA的配體。二者與BCMA結合后，激活細胞內的信號通路，發揮促進漿細胞存活的作用。但除了BCMA，APRIL和BLyS還與BR3、TACI結合1,2激活細胞內的信號通路BR3BCMATACINF-B12BR3BCMATACIBLySBCMA=B細胞成熟抗原TACI=跨膜激活劑及鈣調親環素配體相互作用分子BR3=B細胞活化因子受體3APRILBLyS、APRIL 及其與受體的結合力：BLyS與 BR3和 TAC

12、I 均具有高親和力，但與 BCMA 的親和力較弱APRIL 主要結合 TACI 和 BCMA ，但與BR3不結合1-3， APRIL與TACI的親和力與BLyS相當4，與BCMA的親和力是BLyS的約100倍5APRIL與BCMA的親和力是BLyS的約100倍Miller JP, et al. J Immunol. 2006;176(11):6405-6410. Cancro MP, et al. J Clin Invest. 2009; 119(5):1066-1073.Vincent FB, et al. Nat Rev Rheumatol. 2014;10(6):365373Hymowi

13、tz SG, et al. J Biol Chem 2005;280:721827.Day ES, et al. Biochemistry, 2005, 44(6): 1919-1931.圖.APRIL/BLyS與三個受體的結合示意圖，圖中箭頭的粗細代表親和力的相對大小BR3TACIBCMABLyS+/-APRIL-+正常漿細胞在SLE患者中，APRIL表達升高可直接促進異常的漿細胞分泌自身抗體，異常漿細胞也可遷移至炎癥組織如腎臟，并在APRIL等細胞因子的作用下長期存活，持續分泌自身抗體，這可能與SLE患者疾病的復發、遷延相關1,2遷移至骨髓遷移至腎臟等組織健康人SLE患者異常漿細胞分泌自身

14、抗體分泌保護性抗體BCMABCMAAPRIL表達升高APRIL表達正常分泌自身抗體分泌保護性抗體APRIL與SLE自身抗體分泌及疾病的復發有關侯金花, 章海濤. 腎臟病與透析腎移植雜志, 2013(6):549-553.Ma K, Du W, Wang X, et al. International journal of molecular sciences, 2019, 20(23): 6021.SLE患者血清APRIL水平顯著升高1SLE疾病活動度（SLEDAI-2K）與血清APRIL水平正相關1SLEDAI-2K：系統性紅斑狼瘡疾病活動指數2000評分AB來自Salazar-Camare

15、na DC等的一項臨床研究，納入129名SLE患者和34名健康受試者，檢測血清APRIL和BLyS水平，分析它們與疾病活動程度的相關性。健康人n=34SLEn=129SLEDAI-2K評分APRIL水平（ng/ml）APRIL水平（ng/ml）14Salazar-Camarena DC, et al Scientific reports, 2020, 10(1): 1-11.SLE患者血清APRIL水平升高，且與SLE疾病活動度呈正相關臨床研究中，SLE患者的血清APRIL水平較健康人顯著升高（圖A），且血清APRIL水平越高，SLE的疾病活動度也越高（圖B），說明APRIL在SLE的發病中有

16、著重要作用115血清APRIL水平與自身抗體水平呈正相關1抗dsDNA抗體水平APRIL水平（ng/ml）一項研究納入40名SLE患者，評估血清APRIL水平與疾病活動度、細胞因子水平、自身抗體水平的相關性血清APRIL水平與臟器損傷（SLICC）正相關2一項臨床研究，納入36名SLE患者和15名健康受試者，分別檢測血清APRIL和BLyS水平，并分析它們與疾病活動度、臟器損傷的相關性。SLICC：系統性紅斑狼瘡國際協作組/美國風濕病學會損傷指數APRIL水平（ng/ml）SLICC10075502512340Rs=0.477P=0.01AB臟器損傷（SLICC）SLE患者血清APRIL水平與

17、自身抗體及臟器損傷的增加呈正相關在臨床研究中，SLE患者的血清APRIL水平水平越高，自身抗體ds-DNA水平也越高（圖A），臟器損傷程度也越高（圖B） ，說明APRIL水平升高與SLE的嚴重程度密切相關1Boghdadi G ,et al. Rheumatology International, 2014, 34(9):1217-1223.Salazar-Camarena et al. Cytokin. 2019. 114: 115-127一項體外研究，通過流式細胞術、免疫熒光、基因組DNA PCR、RT-PCR等方法在外周血單核細胞中，測定BLyS、APRIL對抗體分泌情況的影響未中和AP

18、RILBCMA-Ig中和APRILTACI-Ig中和APRIL0100200300400500IgA（ng/ml）未中和APRILBCMA-Ig中和APRILTACI-Ig中和APRIL0100200300400500IgG（ng/ml）中和APRIL減少IgG的產生中和APRIL減少IgA的產生*該研究中的TACI-Ig為TACI+Ig分子，可在體外模擬TACI與APRIL的結合，泰愛分子結構為TACI-Fc#BCMA-Ig在體外模擬BCMA受體與APRIL的結合16Litinskiy MB, et al. Nat Immu 2002. 3: 822-829.體外研究顯示，降低APRIL水平

19、是抑制抗體產生的可行方法在體外細胞學研究中，通過APRIL的受體TACI-Ig*和BCMA-Ig#中和APRIL，可減少抗體IgG、IgA的產生，說明降低APRIL水平，阻斷其作用是抑制抗體產生的可行方法1漿細胞可直接分泌自身抗體，導致SLE發病1，SLE治療的思路正從靶向B細胞到靶向漿細胞轉變2BCMA可在漿細胞和漿母細胞表達，APRIL是BCMA的主要配體， APRIL-BCMA通路對漿細胞存活至關重要3阻斷APRIL-BCMA信號通路，是靶向漿細胞的重要途徑之一2阻斷APRIL-BCMA通路、靶向漿細胞，是SLE治療的新思路Andreas Radbruch, et al.Nat Rev

20、Immunol. 2006 Oct;6(10):741-50.Hiepe F, Radbruch A. Nature Reviews Nephrology, 2016, 12(4): 232-240.Xu H, et al. Journal of immunology research, 2018:5251801.Cancro MP, et al. J Clin Invest. 2009; 119(5):1066-1073.B細胞不斷增殖分化的過程4(自身)抗體漿細胞活化成熟B細胞未成熟的B細胞過渡B細胞產生靶向B細胞靶向漿細胞APRILBCMATACIBR3目錄contentsBCMA受體在

21、SLE發病中的作用118泰愛靶向APRIL-BCMA通路，療效顯著APRIL-BCMA的配體在SLE發病中的作用23泰它西普是由榮昌生物 (RemeGen) 自主研發的一種全人源融合蛋白，是TACI胞外段與IgG1 Fc蛋白的融合體1泰它西普獲得國家“十一五”、“十二五”、“十三五”“重大新藥創制”科技重大專項支持，歷經13年于2021年3月獲批上市19TACI: 跨膜激活劑和鈣調親環素配體相互作用分子；IgG: 免疫球蛋白G；Fc:段：抗體即可結晶片段融合蛋白通過重組DNA技術，將人TACI的胞外段和人IgG1 Fc段基因片段融合在一起不同基因或基因片段經表達后，得到由不同功能蛋白拼合在一起

22、而形成的新型人工蛋白2從而實現從多種不同蛋白質中獲得所需特性1泰愛 全球唯一獲批治療SLE的雙靶生物制劑Fan, Y. Gao D ,Zhang Z.Drugs of Today 2021, 57(12): 1-10泰它西普說明書.2021年3月版 阻斷APRIL，抑制異常漿細胞*產生自身抗體泰它西普通過阻斷APRIL，抑制成熟B細胞分化為漿細胞，并影響異常漿細胞自身抗體的產生4-6 阻斷BLyS，抑制異常B細胞*發育成熟泰它西普通過阻斷BLyS，抑制未成熟的B細胞進一步發育成熟1-3BCMA：B細胞成熟抗原促進漿細胞的存活和抗體分泌7TACI：跨膜活化分子和鈣調蛋白相互作用分子，調節成熟B細

23、胞的分化7BR3：B細胞活化因子受體3, 也稱作BAFF-R，促進未成熟B細胞發育成熟720Cancro MP, et al. J Clin Invest. 2009, 119(5):1066-1073.Baker KP, et al. Arthritis Rheum 2003; 48:32533265Do RKG, et al. J Exp Med 2000;192:953964Haselmayer P, et al. European journal of immunology, 2017, 47(6): 1075-1085.Samy E, et al. International rev

24、iews of immunology, 2017, 36(1): 3-19.Dillon SM, et al. Nature reviews Drug discovery, 2006, 5(3): 235-246.Vincent F B, et al. Nature Reviews Rheumatology, 2014, 10(6): 365-373.BR3TACIBCMA*異常B細胞=自身反應性B細胞泰愛全新機制，靶向APRIL-BCMA通路泰愛IIb期臨床研究設計泰它西普IIb期臨床研究(C005SLECLLI)是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照臨床研究，共納入249名中重度SLE患

25、者。初步評價泰它西普聯合常規治療與安慰劑聯合常規治療的安全性和有效性篩選期（4周）雙盲治療期（48周）安全性隨訪期（4周）1:1:1:1隨機入組泰它西普80mg 泰它西普160mg 泰它西普240mg 安慰劑第0周第48周（研究終點）第52周研究藥物給藥方式為皮下注射每周給藥一次，共48次雙盲治療期每4周進行一次訪視第16周后允許盲態下調研究藥物的使用劑量SELENA-SLEDAI評分8分自身抗體陽性穩定的常規治療方案等泰它西普IIb期臨床試驗設計示意圖21FAS：全分析集(FAS )定義為所有經隨機化入組，至少使用一次研究藥物的病例集合泰它西普 80mg劑量組在第4周、第12周、第24-48

26、周與安慰劑組有顯著性差異（p0.05)泰它西普160mg劑量組第4周開始應答率高于安慰劑組，第12周開始顯著高于安慰劑組（p0.01)，并且一直持續至第48周泰它西普 240mg劑量組第4周開始應答率顯著高于安慰劑組，并且一直持續至第48周（p0.01)240mg（n=62）80mg（n=62）160mg（n=63）安慰劑組（n=62）時間（周）SRI4應答率歷時情況歷時分析（FAS）結果：泰它西普治療第4周開始SRI4應答率高于安慰劑組22Wu D, et al . Arthritis Rheumatol.2019; 71 (suppl 10).結果：48周時SELENA-SLEDAI評分改

27、善 4 分患者比例達78%泰它西普治療48周， 80mg，160mg，240mg劑量組 SELENA-SLEDAI 評分改善 4 分患者比例為75.8%，77.8%，79%顯著優于安慰劑組(50%)160mg劑量組從第12周開始，240mg組從第4周開始，顯著高于安慰劑組，一直持續到48周治療48周，SELENA-SLEDAI 評分改善情況分析（FAS）*SELENA-SLEDAI 評分改善情況歷時分析（FAS）240mg（n=62）80mg（n=62）160mg（n=63）安慰劑組（n=62）P=0.003P=0.001P0.00323Wu D, et al . Arthritis Rheumatol.2019; 71 (suppl 10).結果：泰它西普治療52周嚴重復發風險降低56%泰它西普治療52周，嚴重復發風險顯著低于安慰劑組泰它西普80mg劑量組嚴重復發風險降低55.8%(HR=0.442)，160mg劑量組52周嚴重復發風險降低55.5%(HR=0.445)，240mg劑量組降低72.0