1、第二十一章 治療腫瘤的藥物 第一節(jié) 概述 化療藥物的發(fā)展40年代 氮芥 甲氨喋呤50年代 抗代謝藥6-MP 左旋門冬酰胺酶60年代 阿糖胞苷 抗腫瘤抗生素發(fā)現(xiàn)60-70年代 生物堿 長(zhǎng)春花生物堿 紫杉醇 鬼臼毒素 半合成依托泊苷 替尼泊苷 腫瘤治療方式 手術(shù)治療 放射治療 化學(xué)治療 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑 BRM 抗體 生物治療 基因治療 腫瘤疫苗 血管內(nèi)皮抑制因子一、抗惡性腫瘤藥物療效宿主耐受毒性限度內(nèi)，劑量-療效正相關(guān)二、抗惡性腫瘤藥物毒性1、毒性反應(yīng) 近期毒性 遠(yuǎn)期毒性共有毒性特有毒性2、常見(jiàn)毒性的處理脫發(fā)：5-FU、 CPA等耳聾 ：鉑類藥大腦功能紊亂：Ara-C L-門冬酰胺酶惡心、嘔吐：C

2、TX、MTX 注射部位外滲壞死：放線菌素D、ADR心肌病：ADR肺纖維化、皮膚色素沉著：BLM、MTX、CTX骨髓抑制：CTA、DDP等不育、膀胱炎等：CTX神經(jīng)功能障礙 ：VLB、VCR、Ara-C、紫杉醇等Circadian rhythms in anticancer drug tolerability in laboratory mice or rats. The least toxic dosing time is indicated for each cytostatic or immunologic agent as a function of the restactivity天然

3、耐藥 natural resistance獲得性耐藥 acquired resistance根據(jù)耐藥譜 原藥耐藥 primary drug resistance 多藥耐藥 multi-drug resistance三、抗惡性腫瘤藥物耐藥性第二節(jié) 常用抗惡性腫瘤藥一、根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源二、根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制三、根據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性G1、S、S/ G2、 G2/M時(shí)相控制點(diǎn) （check point） CCNSA 劑量依賴性-大劑量間歇給藥 CCSA 小劑量持續(xù)給藥1、干擾核酸生物合成的藥物 二氫葉酸還原酶抑制劑 甲氨喋呤（MTX） 胸苷酸合成酶抑制劑 氟尿嘧啶 （5-FU）

4、嘌呤核苷酸互變抑制劑 巰嘌呤 （6-MP） 核苷酸還原酶抑制劑 羥基脲 （HU） DNA多聚酶抑制劑 阿糖胞苷（Ara-C）DNA交聯(lián)劑 氮芥/環(huán)磷酰胺 （CTX）破壞DNA的無(wú)機(jī)物 鉑類配合物DDP&CBP）抗生素 絲裂霉素/博來(lái)霉素（MMC&BLM）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 喜樹(shù)堿類/鬼臼毒素 （CPT&VP）2、直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物3、干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物 蒽環(huán)類抗生素/放線菌素D4、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 微管蛋白活性抑制劑 長(zhǎng)春堿類/紫杉醇類 干擾核糖體功能 三尖杉生物堿 影響氨基酸供應(yīng) L-門冬酰胺酶5、影響激素平衡的藥物嘌呤的從頭合成的調(diào)控嘌呤環(huán)合成的原料來(lái)源

5、 核糖磷酸焦磷酸激酶 嘧啶合成的調(diào)節(jié)網(wǎng)核糖磷酸焦磷酸激酶 （一） 影響核酸合成的藥物 抗代謝藥(antimetabolite)二氫葉酸還原酶抑制藥甲氨喋呤：MTX methotrexate葉酸類似藥，競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸還原酶耐藥性 1、腫瘤細(xì)胞 改變膜對(duì)MTX的通透性 2、 合成大量DHFR適 應(yīng) 癥 癌癥 自身免疫系統(tǒng)疾病不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng) 骨髓抑制 腎損害 MTX葉酸藥物相互作用肝損害藥物合用，加重肝毒性可增加抗凝血作用痛風(fēng)患者應(yīng)增加抗痛風(fēng)藥劑量注意事項(xiàng)腎功能異常時(shí)禁用大劑量療法搶救藥、水化、堿化尿液未進(jìn)行時(shí)禁用大劑量療法靜滴不宜超過(guò)6小時(shí)，易增加腎毒性用藥期禁止哺乳（二）直接破壞DNA并阻止

6、復(fù)制的藥物不良反應(yīng)：（1）骨髓抑制（2）刺激化學(xué)性膀胱炎； （劑量相關(guān)） 水化 保護(hù)劑 （3）心臟毒性（4）胃腸道反應(yīng)環(huán)磷酰胺 cyclophosphamide CPA烷化劑 烴化劑 (Alkylating agents) 無(wú)活性代謝物P450氮芥活性代謝物丙烯醛（引發(fā)尿道刺激癥狀）肝醛氧化酶非酶代謝CPA無(wú)活性R 肝P450酶作用下轉(zhuǎn)為活性代謝物的作用，因此肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑均能影響其作用。 苯巴比妥 強(qiáng)的松 氯丙嗪 相互作用美安（美司那注射液）2 巰基乙基磺酸鈉鹽 分子式：HS-CH2-CH2-SO3Na無(wú)色澄明液體，有蒜的特臭中毒解救劑量 化療藥物劑量的20%，分3次于化療同時(shí)、化療

7、后4小時(shí)、8小時(shí)滴注2、破壞DNA的鉑類配合物順鉑DDPcisplatin carboplatin卡鉑藥物相互作用腎毒性藥物增加耳、腎毒性腎毒性誘導(dǎo)增加博來(lái)霉素的的毒性反應(yīng)絲裂霉素 MMC博萊霉素 糖肽類抗生素 BLM 抗菌作用 抗病毒作用 抗腫瘤作用：與Cu2+/Fe2+結(jié)合生成氧自由基，DNA鏈斷裂。作用于G2及M期3、破壞DNA的抗生素類4、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑喜樹(shù)堿類（S） 作用于TOP異構(gòu)酶托泊替康（topotecan ）伊立替康（irinotecan ）鬼臼毒素類 （S、G2 ) 半合成衍生物： VM26(替尼泊苷）依托泊苷(VP16）:干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，形成藥物-酶-DNA穩(wěn)定的

8、可逆性復(fù)合物，阻止DNA復(fù)制。維持血藥濃度的時(shí)間長(zhǎng)短比峰濃度高低更重要 鬼臼來(lái) 源（Podophyllum versipelle hance）（三）干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程阻止RNA合成的藥物放線菌素 D DACT（dactinomycin） 多肽類抗生素 作用機(jī)制：低濃度抑制RNA合成 高濃度抑制DNA合成 與蒽環(huán)類抗生素及長(zhǎng)春堿類之間有交叉抗藥性。提高放射敏感性。多柔比星 doxorubicin （阿霉素Adriamycin ADM)柔紅霉素daunomycin DAM （表阿霉素DRN） ADM用于多種耐藥聯(lián)合化療DRN治療急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性粒細(xì)胞白血病注意 心肌毒性保護(hù)藥 右雷佐生（四） 影響蛋白質(zhì)合成的藥物 一、長(zhǎng)春堿類 長(zhǎng)春堿 VLB vinblastine 對(duì)有絲分裂抑制可逆長(zhǎng)春新堿 VCR vincristine 程度相似 強(qiáng)于VLB 不可逆終止長(zhǎng)春地辛 VDS Vindesine 有遲發(fā)性皮膚過(guò)敏反應(yīng)及淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率作用 長(zhǎng)春瑞賓（去甲基長(zhǎng)春新堿） （四代）Vinorelbine1、微管蛋白活性抑制藥不良反應(yīng) VLB引起骨髓抑制 VCR骨髓抑制不明顯，神經(jīng)癥狀明顯相互作用VCR與強(qiáng)的松合用作為誘導(dǎo)緩解藥，治療小兒急性淋巴細(xì)胞白血病VLB主要用于急性白血病、絨毛膜上皮癌、何杰金病二萜類抗腫瘤藥：周期特異性