1、共濟失調性 毛細血管擴張綜合征2019級基地生文香艷2019-10-14共濟失調性 毛細血管擴概述 共濟失調性毛細血管擴張綜合征（Ataxia-telangiectasia，AT）是一種較少見的常染色體隱性遺傳病，發病率為0.51.0/10萬人口。它是累及神經、血管、皮膚、單核巨噬細胞系統、內分泌的原發性免疫缺陷病。Louis-Bar（1941）首先描述了該病，Boder和 Sedgwick（1977）綜述分析了該病例，命名為AT，又稱Louis-Bar綜合征。概述 共濟失調性毛細血管擴張綜合征（Ataxia-tel發病機制 AT是一種染色體不穩定綜合征，具有自發性染色體斷裂和重排的特征，常見

2、有t（14q+；14q-），即同源14號染色體易位，也有14號染色體與7、8號或X染色體易位的現象。染色體斷裂點多見于14q11q12、7p13p15和7q32q35。 發病機制 AT是一種染色體不穩定綜合征，具有自發性染色體ATM基因位于1lq22q23，全長150kb，編碼序列12kb，共有66個外顯子，外顯子長度243至634bp不等，內含子大小從100bp至1lkb不等；1a和1b為選擇性剪切位點，在不同的轉錄中起作用，第4外顯子為第一個編碼外顯子； 5/和3/端各有1個非翻譯區（UTR），表現為強烈的可變性； 該基因開放閱讀框（ORF）有9168個核苷酸，編碼一個有3056個氨基酸殘

3、基，分子量350000的蛋白質。 ATM基因位于1lq22q23，全長150kb，編碼序列1ATM基因主要特點：ATM基因突變位點可見于整個ATM基因，無突變熱點。 （包括確實突變、剪切突變、插入突變、框內缺失等）ATM基因是發現的外顯子最多的人類基因之一，也是最重要的基因之一，它被視為看家基因。 ATM基因主要特點：ATM基因主要功能：與DNA損傷修復有關； 對細胞周期有調控作用； 可控制免疫細胞對抗原的反應；可介導細胞對胰島素的反應；可能與性成熟有關。 ATM基因主要功能：損傷監視網絡假說： ATM基因蛋白產物參與構成一條信號轉導級聯途徑，該途徑可導致多種不同的結果，如細胞周期緩進、DNA

4、修復、細胞凋亡等。有些AT患者可能出現兩個缺陷： 細胞周期調控缺陷，導致細胞周期不能緩進而修復受損的DNA； DNA修復機制缺陷。兩者均造成遺傳不穩定性，易患癌癥和抗射線作用障礙。而細胞凋亡是由于患者a-甲胎蛋白水平升高所致。該假說解釋了AT患者的表型。 損傷監視網絡假說： ATM基因蛋白產物參與構成一條信號轉臨床表現 AT是一種累及神經系統、免疫系統等多系統損傷的綜合征，臨床表現復雜，預后不良，2/3死于20歲以前。 常見異常 偶發異常臨床表現 AT是一種累及神經系統、免疫系統等多系統損傷的常見異常：生長發育：生長發育缺陷；中樞神經系統：進行性共濟失調及中樞神經系統功能退化，尤其是小腦；皮膚

5、和結膜：球結膜毛細血管擴張，以后出現在鼻梁、耳廓和其他部位；呼吸系統：粘膜炎癥，常見呼吸道感染和支氣管擴張；免疫系統：細胞免疫缺陷伴胸腺發育不良，扁桃體和腺樣淋巴組織發育不良，淋巴細胞減少，血清和分泌型IgA、IgE降低或缺少，并出現低分子量的IgM。常見異常：生長發育：生長發育缺陷；皮膚和頭發：皮膚或頭發色素沉著區域變異，有牛奶咖啡斑，硬皮病變；淋巴網狀系統：大約10%患者有惡性腫瘤，包括白血病、肉瘤和霍奇金病。性腺：性腺發育不全伴卵巢發育不全或缺少，卵巢無性細胞瘤或發育不良，不孕。其他偶發異常：皮膚和頭發：皮膚或頭發色素沉著區域變異，有牛奶咖啡斑，硬皮病球結膜毛細血管擴張女性患者球結膜毛細

6、血管擴張女性患者檢查外周血檢查： 血清-甲胎球蛋白增高； 低丙種球蛋白血癥，血清中選擇性IgA、IgE、IgG減少或缺乏，IgM略高； 外周血淋巴細胞數量減少及功能異常，如淋巴細胞對植物血凝素的轉化率和 E-玫瑰花實驗的形成率均降低； 血清糖耐量試驗異常，但無尿酮及尿糖； 外周血淋巴細胞培養可見染色體斷裂、移位。檢查外周血檢查：檢查腦脊液檢查：早期肌電圖： 提示神經誘發電位幅度降低，中晚期出現運動和感覺傳導速度減慢。頭顱CT和MRI： 均提示不同程度的小腦萎縮、第4腦室擴大。檢查腦脊液檢查：診斷治療 AT診斷： AT診斷是基于典型的臨床表現和以上檢查，特別是血清-甲胎球蛋白、IgA、IgE的檢

7、測和頭顱 MRI檢查。皮膚成纖維細胞培養后經7射線照射證實DNA修復功能有缺陷有確診意義。 診斷治療 AT診斷：診斷治療基因診斷和產前診斷： 先證者確診后，對其同胞兄妹行癥狀前診斷或對胎兒行產前診斷是可行的。抽提胎兒羊水gDNA及待證者、先證者及父母外周血gDNA，經D11S1818、D11S1819、D11S2179三對（CA）n引物擴增，行連鎖分析，判斷胎兒及待證者是否遺傳了兩條致病染色體。 診斷治療基因診斷和產前診斷：鑒別1Friedreich共濟失調該病雖有進行性加重的小腦共濟失調，尚有足趾畸形、脊柱側彎和心臟疾患等異常改變，但無毛細血管擴張及皮膚、毛發的早老性變化，亦無血清IgA、IgE缺乏及血清a-甲胎球蛋白增高。2小腦視網膜血管瘤病（von Hippal-Lindau病）該病有典型的視網膜病變（視網膜動、靜脈擴大及視網膜血管瘤）以茲鑒別。3Hartnup病 該病有小腦性共濟失調，但為陣發性，癥狀間歇出現，常有光敏感性糙皮病樣皮疹及腎性氨基酸尿以與AT相鑒別。鑒別1Friedreich共濟失調該病雖有進行性加重的小預防 遺傳病治療困難，應進行遺傳咨詢。預防措施包括避免近親結婚、攜帶者基因檢測及產前診斷和選擇性人工流產等，防止患兒出生。 預防感染用丙種球蛋白，用抗生素治療感染。減少放射檢查。 散發者早期診治，可延長存