1、!1!、廠房、設(shè)備和設(shè)備目錄廠房空調(diào)凈化系統(tǒng)水系統(tǒng)其他公用設(shè)施生產(chǎn)和檢驗(yàn)用主要儀器、設(shè)備目彔設(shè)備清洗和消毒與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵計算機(jī)化系統(tǒng)1、廠房原料藥車間廠房情況公司本次申報藥品 GMP 認(rèn)證的原料藥原料藥車間廠房由湖北 省化學(xué)工業(yè)研究設(shè)計院承建設(shè)計，于2013 年 09 月開工建設(shè)，2016 年 03 月竣工開始試車。廠房主體為雙層框架結(jié)構(gòu)，材質(zhì)為鋼架磚 混構(gòu)造，廠房內(nèi)外表面涂環(huán)保防潮漆。廠房總建筑面積17000 平方米 ，包括a-D-氯丙酰氯生產(chǎn)線、原料藥中間體生產(chǎn)線、原料藥粗品生 產(chǎn)線、原料藥精制生產(chǎn)線和成品庫、包材庫、原料庫以及公用設(shè)施輔 助系統(tǒng)，空調(diào)房、制水間、配電房、綜合樓等

2、。原料藥車間生產(chǎn)區(qū)現(xiàn)分為：一般生產(chǎn)區(qū)（包括a-D氯丙酰氯生 產(chǎn)線、原料藥中間體生產(chǎn)線和原料藥粗品生產(chǎn)線）和潔凈生產(chǎn)區(qū)（ 原料藥精制生產(chǎn)線）。一般生產(chǎn)區(qū)內(nèi)部墻體采用磚混墻壁水泥漿抹面 ，立邦乳膠漆粉刷墻面，地面為混凝土地面刷環(huán)保環(huán)氧漆，潔凈區(qū) 廠房內(nèi)部墻體及吊頂均采用表面平整、光滑、易清洗和耐消毒的彩 鋼玻鎂復(fù)合夾芯板結(jié)構(gòu)，用中性密封膠密封縫隙，墻壁與地面、墻 壁與天花板的交界處成弧形，能夠減少灰塵積聚和便于清潔。地面 為溶劑型綠色環(huán)保環(huán)氧樹脂自流地坪。2015年12月公司對一般生產(chǎn)區(qū)合成車間按2010版GMP進(jìn)行 了自檢，并按自檢情況對車間GMP生產(chǎn)管理進(jìn)行了軟硬件技術(shù)改造 和驗(yàn)證。原料藥精制

3、生產(chǎn)線車間建筑總面積為2040平方米，潔凈區(qū)面積 為 480 平方米，潔凈區(qū)潔凈級別為 D 級。質(zhì)量控制部化驗(yàn)室廠房情況質(zhì)量控制部化驗(yàn)室建成于 2015 年01月，總建筑面積580平方米 ，位于綜合樓四樓。一般檢測區(qū)面積460 平方米，彩鋼板結(jié)構(gòu)，其各 功能室（如熱分析儀器室、理化室、標(biāo)準(zhǔn)液滴定室、試劑室、生測培 養(yǎng)室、水分測定室、陰涼留樣室、穩(wěn)定性考察室）內(nèi)部墻體及吊頂均 采用彩鋼板結(jié)構(gòu)，墻體表面平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物 脫落，墻壁與地面、墻壁與天花板的交界處成弧形，地面為瓷磚貼面 。潔凈檢測區(qū)面積為 63 平方米，微生物培養(yǎng)室、無菌室墻壁與吊頂 為彩鋼板結(jié)構(gòu)，中性密封膠密封縫隙

4、，地面為溶劑型環(huán)氧樹脂自流平 地面，墻壁與地面、墻壁與天花板的交界處成弧形。陽性對照室和微 生物室潔凈級別為C級，無菌室潔凈級別為B級，局部無菌操作臺 凈化級別為 A 級。廠區(qū)總平面布置圖、工藝平面布局圖和人流、物流、空氣流向 圖（見附件頁）。（1）廠區(qū)總平面布置圖（2）精制生產(chǎn)線車間平面布置圖（3）精制生產(chǎn)線車間設(shè)備平面布局圖（4）精制生產(chǎn)線車間人、物流向圖（5）精制生產(chǎn)線車間氣流組織圖（6）申請藥品 GMP 認(rèn)證的生產(chǎn)車間（生產(chǎn)線）布局情況（1）車間人流通道、物流通道分開設(shè)置不產(chǎn)生交叉污染。人流走向：在公司更衣室經(jīng)換鞋、換工作服進(jìn)入一般生產(chǎn)區(qū)；D 級潔凈區(qū)域工作人員從一般生產(chǎn)區(qū)進(jìn)入一更室脫

5、去一般生產(chǎn)區(qū)工作 服，更鞋后進(jìn)入二更室換上潔凈區(qū)工作服進(jìn)入潔凈區(qū)。物流走向：原輔料及包裝材料由倉庫通過車間物流通道進(jìn)入一般 生產(chǎn)區(qū)車間，物料及內(nèi)包材料外清后經(jīng)緩沖間（傳遞窗）進(jìn)入潔凈區(qū)。 成品經(jīng)車間的外包裝間進(jìn)入倉庫。（2）車間主要功能間設(shè)有一更、二更、洗衣間、整衣間、器具清洗 間、器具暫存間、潔具間、結(jié)晶間、干燥間、粉碎間、除塵間、混合 間、內(nèi)包材暫存間、內(nèi)包間、取樣間、中間站、不合格品間等（詳見 車間平面布局圖）。各功能間獨(dú)立設(shè)置，配置完善，在正常生產(chǎn)狀態(tài) 下不互相影響，能滿足生產(chǎn)的需要。（3）車間公共區(qū)域主要有制水間、制氮間、空調(diào)室、配電室、 辦公室、人員洗手、更衣、茶水間等。倉庫、儲存

6、區(qū)域以及特殊貯存條件公司原料藥原料藥成品倉儲面積為 410 平方米，原料及外包材倉 儲面積 1100 平方米，危化品庫面積 240 平方米。建設(shè)結(jié)構(gòu)均為框架 結(jié)構(gòu)，庫房內(nèi)設(shè)有溫濕度計，消防設(shè)備設(shè)施，配有空調(diào)、排風(fēng)機(jī)，對 外開門口均設(shè)置有擋鼠板，并在頂部安裝有防蚊蟲滅蠅燈。庫房內(nèi)均 設(shè)待驗(yàn)區(qū)、合格區(qū)、不合格區(qū)，危險品庫（酒精、氯化亞砜等）單獨(dú) 設(shè)置在遠(yuǎn)離倉儲區(qū)和生產(chǎn)車間的專用區(qū)域。公司倉庫設(shè)計為現(xiàn)代化物流倉庫，配置有干凈儲物托盤和可升 降操控叉車，有效避免了外界天氣（如雨水、雪、沙塵）的污染和影響。庫房內(nèi)普通原材料、藥品、包材分區(qū)標(biāo)色管理，區(qū)與區(qū)之間間隔 1 米,整個倉儲規(guī)劃整齊規(guī)范、區(qū)位明確。

7、庫房內(nèi)不合格品區(qū)專色（紅 色區(qū)）加鎖管理，易制毒品實(shí)行專庫、雙人雙鎖管理。2.空調(diào)凈化系統(tǒng)的簡要描述2.1凈化空調(diào)機(jī)組系統(tǒng)原理：空氣通過新風(fēng)口的尼龍濾網(wǎng)，阻擋昆蟲、 異物雜質(zhì)等；在混合段與回風(fēng)混合后進(jìn)入初效（G3）過濾截留大氣中 大粒徑微粒，過濾對象是5um以上的懸浮性微粒；在表冷段、加熱 段及加濕段通過制冷機(jī)組或蒸汽進(jìn)行溫濕度控制；在中效（F9）段進(jìn) 行高效的預(yù)過濾處理，主要用以截留15um的懸浮性微粒，同時 對高效進(jìn)行保護(hù)；進(jìn)入送風(fēng)段對潔凈區(qū)進(jìn)行送風(fēng)，通過潔凈區(qū)末端高 效過濾器進(jìn)入潔凈區(qū)，最終實(shí)現(xiàn)車間潔凈度的要求。空調(diào)機(jī)組示意圖1新初 效中 效表回風(fēng)新初 效中 效表回風(fēng)過過冷風(fēng)機(jī)段濾 段濾

8、 段段段段均 流 段效過濾段工作原理示意圖2設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)及運(yùn)行情況2.2.1 原料藥精制生產(chǎn)線潔凈區(qū)設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)：空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計總送風(fēng)量：45000m3/h，溫度控制：18C26C，濕度控制：45%RH65%RH,換氣次數(shù)：15次/h，新風(fēng)比66%。相對壓差控制：不同潔凈級別之間 及潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間應(yīng)$10Pa，相同潔凈級別的不同功能區(qū)之間 壓差$5Pa,產(chǎn)塵量大的房間保持負(fù)壓。原料藥精制生產(chǎn)線潔凈區(qū)運(yùn)行情況原料藥精制生產(chǎn)線潔凈級別為D級，依據(jù)新版GMP (2010年修訂) 要求及潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范(GB 50591-2010),潔凈區(qū)空氣潔 凈度符合新版標(biāo)準(zhǔn)。有效保證潔凈區(qū)相對壓差，防止外界環(huán)境

9、對凈化 區(qū)域的污染。(1)空調(diào)系統(tǒng)送風(fēng)量測試：該系統(tǒng)回風(fēng)利用率33%，送風(fēng)量 38960 41560m3/h，排風(fēng)量2494026540m3/h，風(fēng)管內(nèi)風(fēng)速總風(fēng)管為5 8m/s。系統(tǒng)最大需送風(fēng)量經(jīng)過驗(yàn)證確認(rèn)，系統(tǒng)送風(fēng)量能滿足實(shí)際需風(fēng) 量要求，能滿足使用要求；換氣次數(shù)保持在 15 次以上，自凈時間維 持在1520 分鐘。( 2)壓差測定結(jié)果：壓差值均在合格范圍；(3)溫濕度測試結(jié)果：最高溫度 23 度，最低溫度 20 度，最大濕度63%，最小濕度 46%；( 4)噪聲測定結(jié)果：最高 60 分貝，最低 30 分貝，均符合要求；(5)消毒效果確認(rèn)：臭氧發(fā)生器產(chǎn)量為200g/H，消毒濃度達(dá)到20mg/

10、m?，符合要求;（6）檢漏及氣流組織確認(rèn)：對高效過濾器進(jìn)行了懸浮粒子掃描測試， 測試結(jié)果符合規(guī)定；對高效送風(fēng)形態(tài)、壓差梯度分布狀態(tài)進(jìn)行了氣流 組織流向測試，符合工藝要求；塵粒測試結(jié)果：各房間檢測結(jié)果顯示， 塵粒數(shù)控制良好；沉降菌檢測結(jié)果：沉降菌檢測及表面微生物控制良 好；（7）照度測試結(jié)果：關(guān)鍵操作功能房間均達(dá)到300LUX，走廊、氣閘 室、人員凈化室不等輔助工作室不低于150LUX，完全能夠滿足生產(chǎn) 工藝要求。通過對車間潔凈區(qū)域的潔凈級別認(rèn)定，空調(diào)機(jī)組滿足新版GMP （2010年修訂）潔凈度級別要求，潔凈區(qū)各項(xiàng)性能測試符合GMP指 標(biāo)。水系統(tǒng)的簡要描述3.1 純化水制備系統(tǒng) 我公司本次申報

11、GMP 認(rèn)證生產(chǎn)線工藝用水包括飲用水、純化水。飲 用水為南京市自來水公司供應(yīng)，純化水為自己車間制備。純化水系統(tǒng) 原水為飲用水，無漂白粉等任何添加劑，經(jīng)檢驗(yàn)符合國家飲用水標(biāo)準(zhǔn)。 純化水制備利用反滲透膜的半透性，采用反滲透原理制備，其制備主 要流程：原水一原水箱一原水增壓泵一石英砂過濾器一活性炭過濾器 一保安過濾器一一級高壓泵一一級RO處理系統(tǒng)一中間水箱一二級高 壓泵一二級RO處理系統(tǒng)一純化水儲罐與輸送管道等組成，輸送管道 為循環(huán)管路。另外配有巴氏消毒裝置、加藥裝置、 PH 調(diào)節(jié)裝置、過 濾裝置和紫外滅菌裝置等。純化水系統(tǒng)工作原理 原水經(jīng)過機(jī)械過濾器（內(nèi)填充石英砂），除去水中的懸浮物凝聚的片 狀物

12、等，從而降低水的濁度，提高澄明度；活性炭過濾器能夠吸附水 中的微生物、有機(jī)物。加藥裝置（阻垢劑）分散水中鈣、鎂等難溶性 無機(jī)鹽，阻止或干擾難溶性無機(jī)鹽在反滲透膜和金屬表面的沉淀、結(jié) 垢；保安過濾器（精密過濾器）截留部分微粒帶入反滲透，以保護(hù)反 滲透膜。經(jīng)預(yù)處理后的水已符合進(jìn)水水質(zhì)要求，通過一級泵進(jìn)入平行 排列、串聯(lián)組合的套管，水被反滲透膜分離為純水和濃水兩部分，每 個套管中的滲出液匯集于一根總管中，經(jīng)流量計至設(shè)備出口。一級膜 分離出的一級純水進(jìn)入中間水箱，一級純水加入氫氧化鈉溶液來調(diào)節(jié) pH 值，消除二氧化碳后，進(jìn)入二次反滲透系統(tǒng)。再次分離生產(chǎn)二級 純水和二級濃水，二級純水即可符合中華人民共和

13、國藥典 2015 年版中純化水標(biāo)準(zhǔn)，用電導(dǎo)率進(jìn)行進(jìn)一步控制其質(zhì)量，電導(dǎo)率符合企 業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（W4.0yS/cm）時進(jìn)入純化水罐。設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)水量2 T/h,出水電導(dǎo)率：W5.1卩s/cm （25C）,總有 機(jī)碳W0.5 mg/L, PH值為5.07.0,其他指標(biāo)均符合中華人民共和 國藥典2015版規(guī)定，供水系統(tǒng)采用動態(tài)循環(huán)，回水流速0.9 m/s 1.5m/s，儲存時間不超過24小時。運(yùn)行情況 本系統(tǒng)于2015年08月選定南通海發(fā)水處理工程有限公司的純化水系 統(tǒng)，由該公司2016 年 02 月安裝， 2016 年 03 月投入試運(yùn)行，設(shè)計生 產(chǎn)能力為每小時 2 噸。系統(tǒng)管道材質(zhì)為 3

14、16L 不銹鋼材質(zhì)，自動氬弧 焊接。經(jīng)過設(shè)備確認(rèn)后，運(yùn)行情況正常，能滿足生產(chǎn)和清潔需要。其他公用設(shè)施4.1 壓縮空氣系統(tǒng)： 本壓縮空氣制備系統(tǒng)主要是作為原料藥的生產(chǎn)設(shè)備 （臭氧發(fā)生器、氣 動閥門等）和儀器儀表的動力氣源，為車間提供符合設(shè)備運(yùn)行要求的 壓縮空氣，系統(tǒng)由微油螺桿式空壓機(jī)、緩沖罐、冷干機(jī)、空氣凈化組 件、儲氣罐、分配系統(tǒng)組成。4.1.1 工作原理描述如下：首先原料氣體經(jīng)壓縮機(jī)壓縮空氣流量上3.5Nm3/min,壓力為0.8Mpa, 經(jīng)儲氣緩沖罐后再經(jīng)過SLAF-6高效油霧過濾器（HC 級3um初級 過濾器、HT二級1um精密過濾器、HA三級0.01 u m高效精密過濾 器）除去大部分

15、油、水、塵埃后，過SLAD-6HTF高溫風(fēng)冷型冷凍式干 燥機(jī)后進(jìn)入儲氣罐，再經(jīng)過分配站送至各使用點(diǎn)。4.1.2 設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)要求：空氣壓縮機(jī)：最大排氣量3.5Nm3/min。，最大排氣壓力0.85Mpa。儲氣罐：容積為1 m3,工作壓力0.81.0 MPa。冷干機(jī):額定入口溫度42C，空氣入口最高壓力0.41.0 Mpa，空 氣入口最高溫度50C，額定工作壓力0.7 Mpa，額定處理量6.8Nm3 /min,壓力露點(diǎn)3C。精密過濾器：過濾精度1um，濾芯材質(zhì)為超細(xì)玻璃絲纖維，額定流 量 6.8N m7min。4.2潔凈氮?dú)庀到y(tǒng)： 本氮?dú)庵苽湎到y(tǒng)主要是作為原料藥的生產(chǎn)工藝的輔助設(shè)備，為車間提 供符合

16、生產(chǎn)工藝要求的潔凈氮?dú)猓到y(tǒng)由空氣壓縮機(jī)、冷干機(jī)、儲氣 罐、活性炭吸附器、制氮機(jī)、儲氣分配系統(tǒng)、凈化組件組成。4.2.1 系統(tǒng)工藝流程原理：首先原料氣體經(jīng)壓縮機(jī)壓縮空氣流量上3.3Nm3/min,壓力為0.8Mpa, 經(jīng)SLAF-6高效油霧過濾器（一級HC-3卩m、二級HT-1卩m、三級HA-0.01 um過濾）除去大部分油、水、塵埃后，過ZRD-6/10F冷凍式空氣干 燥機(jī)后進(jìn)入 ZAL-6/10T 精密過濾器，再進(jìn)入填充顆粒狀活性炭的 ZLT-&10活性炭吸附器，使殘油含量至WO.OOIppm,過緩沖儲氣罐后 進(jìn)入二個填裝吸附劑的變壓吸附分離系統(tǒng)，即 JBN-50 型制氮機(jī)組。 潔凈的壓縮

17、空氣由吸附塔底端進(jìn)入，氣流經(jīng)空氣擴(kuò)散器擴(kuò)散以后，均 勻進(jìn)入吸附塔，進(jìn)行氧氮吸附分離，然后從出口端流出氮?dú)猓M(jìn)入氮 氣緩沖罐，之后經(jīng)均壓和減壓（至常壓），脫除所吸附的雜質(zhì)組分（主 要為氧氣），完成吸附劑的再生。二個吸附塔交替循環(huán)操作，連續(xù)送 入原料空氣，生產(chǎn)純度$95%的氮?dú)猓a(chǎn)量為50Nm3/h，氮?dú)廨敵鰤?力為0.6Mpa （可調(diào)），氮?dú)獬郝饵c(diǎn)為一45C。4.2.2 產(chǎn)品氣設(shè)計指標(biāo)要求（工作狀況）單套制氮機(jī)組：氮?dú)饬髁?$50Nm3/h （標(biāo)況下流量）氮?dú)饧兌?$95%（純度測試為現(xiàn)場在線電化學(xué)或氧化鋯等分析 儀測試結(jié)果,非氣相色譜分析儀測試）氮?dú)鈮毫Γ?0.6Mpa （可調(diào)）常壓露點(diǎn)：W45C運(yùn)行情況：通過對氮?dú)庀到y(tǒng)的驗(yàn)證確認(rèn)，輸送管道自三級過濾（一級0.01 um聚 四氟乙烯濾芯、二級0.01 u m玻纖濾芯、三級0.01 u m耐高溫除菌級 聚四氟乙烯濾芯）后管件全部采用 316L 不銹鋼材質(zhì)，并全自動氬弧