1、內容目錄 HYPERLINK l _TOC_250009 1、 守得云開見月明-基因治療漸進式前行 4 HYPERLINK l _TOC_250008 2、 傲視傳統(tǒng)藥物，基因治療具有獨特優(yōu)勢 6 HYPERLINK l _TOC_250007 基因水平調控，靶向不可成藥靶點 6 HYPERLINK l _TOC_250006 相比傳統(tǒng)藥物，擁有獨特研發(fā)優(yōu)勢 9 HYPERLINK l _TOC_250005 3、 千億市場大有可為，將把醫(yī)療換天地 13 HYPERLINK l _TOC_250004 基因療法在腫瘤和罕見病領域日趨成熟 13 HYPERLINK l _TOC_250003 基

2、于血液瘤和罕見病的市場估值 15 HYPERLINK l _TOC_250002 晴空一鶴排云上，未來增長動力十足 17 HYPERLINK l _TOC_250001 4、 投資評級與推薦標的 22 HYPERLINK l _TOC_250000 4.1 小核酸領域 224.1.1蘇州瑞博 224.1.2海昶生物 244.1.3圣諾制藥 254.1.4中美瑞康 264.2 在體DNA 療法-病毒載體基因治療 274.2.1和元生物 274.2.2杭州康霖生物 284.2.3宜明細胞 28Car-T 與 TCR-T 領域 294.3.1 復星醫(yī)藥（600169.SH/2196.HK）復興凱特首

3、個報批 29藥明巨諾-中國細胞免疫療法開發(fā)的先行者 30傳奇生物（NASDAQ：LEGN） 30佐力藥業(yè)（300181.SZ）-參股公司科濟生物 Car-T 技術碩果頗豐31 4.3.5 斯丹賽-Car-T 技術已走在行業(yè)前沿 324.3.6 廣東香雪精準-致力于 TCR-T 療法 335、 風險提示 34圖表目錄圖 1：基因治療發(fā)展歷程 5圖 2：單抗發(fā)展歷程 5圖 3：RAS 作用機理 6圖 4：RAS 下游信號通路 7圖 5：RAS 處于失活態(tài)和激活態(tài)的動態(tài)循環(huán) 7圖 6：不同腫瘤類型被不同的 RAS 突變類型驅動 8圖 7：RAS 被認為是難以成藥的靶點 8圖 9：2018 年基因治療

4、管線中各類載體使用情況 11圖 9：基因治療歷年獲批產(chǎn)品數(shù)量 13圖 10：基因治療臨床試驗適應癥領域 15圖 11：過繼性免疫細胞療法類型及靶點臨床研究情況 17圖 12：II 期臨床試驗中 ASO 藥物適應癥類型 18圖 13：III 期臨床試驗中 ASO 藥物適應癥類型 18圖 14：Pelacarsen 作用機制 18圖 15：Inclisiran 作用機制 19圖 16：Spinraa 臨床效果顯著 21圖 17：Spinraza 等藥物銷售良好 21圖 18：不同基因治療費用及接受治療患者數(shù)目 21圖 19：蘇州瑞博管線情況 24圖 20：海昶生物小核酸藥物管線情況 25圖 21：

5、圣諾制藥管線情況 26圖 22：中美瑞康管線 27圖 23：康霖生物管線情況 28圖 24：藥明巨諾管線情況 30圖 25：科濟生物管線介紹 32圖 26：斯丹賽管線情況 33圖 27：香雪精準管線介紹 34表 1：KRAS 特征及相應成藥挑戰(zhàn) 9表 2：基因療法與傳統(tǒng)藥物比較 9表 3：病毒與非病毒載體已上市產(chǎn)品 10表 4：病毒與非病毒類不同載體比較 10表 5：AAV 載體優(yōu)化策略 11表 6：AAV 載體表達系統(tǒng)選擇 12表 7：獲批的 Car-T 產(chǎn)品 13表 8：獲批的 ASO 產(chǎn)品 14表 9：獲批的 siRNA 產(chǎn)品 14表 10：獲批的病毒載體產(chǎn)品 14表 11：CAR-T

6、在血液瘤領域市場 16表 12：基因治療在罕見病領域的市場 16表 13：已上市基因治療產(chǎn)品費用高昂 19表 14：各國對基因治療支付模式的嘗試 21表 15：和元生物主要業(yè)務內容 27表 16：宜明細胞提供服務 29表 17：南京傳奇生物 Car-T 部分產(chǎn)品臨床情況 31擁抱生物醫(yī)藥第三次產(chǎn)業(yè)革命向陽花木易為春，基因治療優(yōu)勢明顯且市場潛力無限我們在前文擁抱生物醫(yī)藥第三次革命（上）中基于行業(yè)的監(jiān)管情況以及行業(yè) 生命周期，論述了基因治療領域技術新、更新快，業(yè)界對其的了解處于不斷加深 過程中，監(jiān)管體系也在和基因治療同步成長、不斷規(guī)范，為基因治療領域的長期 穩(wěn)健發(fā)展奠定了堅實的基礎。同時基因治療行

7、業(yè)經(jīng)歷多年的曲折前行與技術積累，技術端不斷成熟，不斷有重磅產(chǎn)品在商業(yè)化上取得重大進展，行業(yè)正處于蓬勃發(fā) 展期。本文作為銜接上文的下篇，將重點在基因治療行業(yè)的技術先進性以及市場潛力的廣闊性上做重點論述。1、 守得云開見月明-基因治療漸進式前行以 1972 年 Friedmann 和 Roblin 正式提出“gene therapy”這一概念為起點，基因治療領域已經(jīng)發(fā)展了近 50 個年頭。盡管期間歷經(jīng)起伏，近年來基因治療藥物的不斷涌現(xiàn)證實基因治療正在不斷走向成熟。回顧基因治療的發(fā)展史，經(jīng)歷了以下幾個發(fā)展階段：前兩個十年：初期探索1984 年，Cepko 團隊成功設計逆轉錄病毒載體系統(tǒng)；1989 年

8、，第一個獲得授權的基因治療在美國展開。基因治療此時仍處于謹慎小心的探索階段。第三個十年：火熱開展上世紀 90 年代，基因治療的臨床試驗開始火熱展開。1995 年第一個基因治療的成功臨床案例更是令基因治療風頭無兩。然而，1999 年美國一名患者在接受基因治療后因腺病毒載體引發(fā)的嚴重免疫副反應死亡，以及隨后一系列試驗暴露出的嚴重副作用，使得基因治療跌落神壇。然而關于基因治療的研究并沒有停滯，1998年 RNAi 機制的發(fā)現(xiàn)打開了基因治療的另一扇大門，視線紛紛轉向 siRNA 藥物研發(fā)中。第四個十年：螺旋上升進入21 世紀后，siRNA 藥物先后經(jīng)歷了資本的火熱追捧和臨床不順后資本的冷遇，缺乏安全有

9、效的遞送系統(tǒng)成為這個階段 siRNA 藥物發(fā)展的最大掣肘。隨著慢病毒、 AAV、LNP、Galnac 等遞送系統(tǒng)在基因療法中應用的逐漸成熟，基因治療逐漸走出困境。第五個十年：迎來曙光2012 年第一個基因治療產(chǎn)品 Glybera 在歐盟上市，且隨后三年里不斷有 ASO 藥物問世，基因治療不斷回溫。2017 年兩款 CAR-T 產(chǎn)品獲批上市，2018 年第一個 siRNA藥物 Onpattro 的獲批更是極大地提振了小核酸藥物及整個基因治療領域。近年來，基因治療多款產(chǎn)品已經(jīng)展現(xiàn)出或者正在展現(xiàn)銷售上的驚人潛力，如 ASO 藥物 Spinraza，AAV 藥物 Zolgensma。圖 1：基因治療發(fā)

10、展歷程數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所基因治療與單抗藥物都屬于典型的技術驅動行業(yè)，隨著遞送系統(tǒng)在基因療法中應 用的逐漸成熟，基因治療藥物轉化的壁壘被逐步攻破。20132017 年，全球基因 治療專利數(shù)量首次超越論文數(shù)量，意味著基因治療邁入技術成果轉化的發(fā)展階段。 2017 年 FDA 批準了首個 CAR-T 療法產(chǎn)品 Kymriah，次年批準了第一個 siRNA 產(chǎn)品 Onpattro，且已上市產(chǎn)品的 65%都是 2017 年之后批準的，意味著基因治療已經(jīng)走 到成功商業(yè)化和臨床獲益的爆發(fā)點。對標 2002 年第一個全人源單抗藥物 Adalimumab 上市節(jié)點，我們判斷基因療法處于騰飛的拐點。圖 2：

11、單抗發(fā)展歷程數(shù)據(jù)來源：J Biomed Sci 27, 1 (2020)，財通證券研究所2、 傲視傳統(tǒng)藥物，基因治療具有獨特優(yōu)勢基因水平調控，靶向不可成藥靶點不同于傳統(tǒng)小分子藥物和抗體藥物在蛋白質水平進行調控，基因治療可在基因水 平發(fā)揮作用，因此對于致病基因清晰而蛋白質水平難以成藥的靶點具有獨特優(yōu)勢，如 RAS、AKT、MYC 等。以 KRAS 靶點為例，KRAS 在細胞生長的信號調控中起到 樞紐作用：上承來自 EGFR、HER2、ErB34 等細胞表面受體的信號，下啟 PIK、 RAF 等多個信號通路。此外，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn) KRAS 基因突變出現(xiàn)在許多腫瘤中，尤其 是胰腺癌（95%）、結直腸癌（5

12、2%）和肺腺癌（31%）中有高比例的 KRAS 基因突 變。因此 KRAS 被認為是抗腫瘤的關鍵靶點。 圖 3：RAS 作用機理數(shù)據(jù)來源：Molecular Biology，財通證券研究所圖 4：RAS 下游信號通路數(shù)據(jù)來源：Nature Reviews Drug Discovery volume 19, pages533552(2020)，財通證券研究所KRAS 屬于 RAS 基因家族，該家族中還有 NRAS 和 HRAS，三者均參與細胞內的信號傳遞。RAS 蛋白在參與細胞信號傳導時主要通過結合 GDP 與 GTP 相互轉化： RAS 與 GDP 結合時處于失活狀態(tài)，當 RAS 接收到上游信

13、號并在 SOS 蛋白幫助下被激活時，轉而與 GTP 結合，此時的 RAS 有了磷酸激酶的可以激活下游蛋白，隨后在 GTP 加速水解酶（GAP）作用下重新回到與 GDP 結合的失活態(tài)，如此循環(huán)往復以實現(xiàn)其正常的細胞生長增殖調控作用。然而，基因突變的 RAS 會使得循環(huán)失衡、RAS 更多地處于激活態(tài)并并持續(xù)激活下游通路，從而促進細胞過度增殖成為腫瘤。圖 5：RAS 處于失活態(tài)和激活態(tài)的動態(tài)循環(huán)數(shù)據(jù)來源：Cell,財通證券研究所目前對于 RAS 突變類型了解較為清晰，三種 RAS 基因中最常見的突變發(fā)生在 KRAS 基因中（85%），而 KRAS 的突變中 97%是由于第 12 或第 13 號氨基酸

14、殘基發(fā)生突變，其中最主要的是 G12D、G12V、G13D 這三種。此外，不同的腫瘤類型被不同的 RAS 突變類型驅動，同一突變位點突變成不同的氨基酸對 RAS 的影響也不同，因此在設計藥物時必須要針對不同腫瘤的不同驅動亞型設計特異性藥物。圖 6：不同腫瘤類型被不同的 RAS 突變類型驅動數(shù)據(jù)來源：Nature Reviews Drug Discovery volume 19, pages533552(2020)，財通證券研究所傳統(tǒng)的藥物設計思路是在蛋白層面對靶蛋白進行調控，然而由于 KRAS 蛋白的獨特性質使之成為“不可成藥”靶點，導致靶向 KRAS 的藥物進展緩慢。KRAS 蛋白的主要特征

15、包括：KRAS 是表面光滑、缺少結合口袋的胞內蛋白、與底物親和力高導致傳統(tǒng)底物競爭策略失效、KRAS 不同亞型同源性高、KRAS 作用范圍廣等。圖 7：RAS 被認為是難以成藥的靶點數(shù)據(jù)來源：Nature，財通證券研究所成藥挑戰(zhàn)特征表 1：KRAS 特征及相應成藥挑戰(zhàn)KRAS 與底物親和力高KRAS 從結合GTP 的激活態(tài)轉為結合 GDP 的失活態(tài)需要 GTPase 的參與KRAS 完全位于胞內，大分子抗體藥物難以觸及KRAS 屬于表面光滑的球狀蛋白結構KRAS 活性對正常細胞功能也有作用由于 KRAS 與 GDP/GTP 結合系數(shù)達到皮摩爾級別，而正常細胞中GDP/GTP 的濃度達到了微摩爾

16、級別，即細胞中 GDP/GTP 的濃度比結合KRAS 所需濃度高出6 個數(shù)量級，因此研發(fā)出可以與GDP/GTP競爭結合 KRAS 的難度非常大開發(fā)酶的抑制劑相對簡單而開發(fā)酶的激活劑相對較難，因此通過小分子激活 GTPase 使得 KRAS 更多地結合 GDP 而處于失活態(tài)較為困難由于 KRAS 表面沒有其他可結合口袋，因此要干擾 KRAS 對下游的激活作用只能干擾 KRAS 與下游蛋白的結合，然而蛋白-蛋白相互作用面積較大，小分子藥物難以有效干擾除了與 GTP/GDP 結合的功能域外，KRAS 缺乏其他有利于小分子結合的口袋因此需要開發(fā)出只特異性針對突變KRAS 蛋白的活性而盡量少地影響到正常

17、KRAS 蛋白的活性，高選擇性也是藥物設計的一個難題各種亞型同源性高針對不同亞型特異性抑制劑開發(fā)難度大，不同腫瘤對于不同亞型具有特異性數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所正如前文所述，對于 KRAS 基因突變位點的研究較為透徹，通過 siRNA 對突變位點進行沉默可以繞過 KRAS 蛋白不可成藥這一難題，且理論上可以針對每一種突變亞型設計出高選擇性的 siRNA 藥物，這也是傳統(tǒng)藥物難以做到的。目前 SILENSEED 公司針對 KRAS G12D 這個突變亞型的 siRNA 產(chǎn)品 siG12D-LODER 已經(jīng)進入 II 期臨床，其 I 期數(shù)據(jù)顯示出與化療連用對胰腺導管腺癌具有一定療效：12 例患者中

18、2 例 PR（部分緩解）、10 例 SD（疾病穩(wěn)定）。相比傳統(tǒng)藥物，擁有獨特研發(fā)優(yōu)勢無論是在體外還是體內進行基因改造，基因治療的三大共性步驟包括：核酸序列的設計與合成、將目標序列遞送至細胞中（體內或體外）和工業(yè)化生產(chǎn)。事實上，核酸序列的設計與合成相較小分子靶向藥和單抗藥物難度更小，非病毒載體工藝的工業(yè)化級別放大也相對容易（病毒載體的大規(guī)模生產(chǎn)具有一定難度但并非不能實現(xiàn)且未來可以通過優(yōu)化載體來規(guī)避），因此在開發(fā)出一個安全、高效的遞送系統(tǒng)之后，基因治療產(chǎn)品的開發(fā)難度反而更低、研發(fā)成功率更高。以 siRNA 領域領先公司 Alnylam 為例，Alnylam 公司的研發(fā)項目從 1 期臨床進展到 3

19、期臨床試驗結果積極的成功率達到 54.6%，遠遠高于新藥開發(fā)的行業(yè)平均值。核酸藥物抗體藥物小分子藥物表 2：基因療法與傳統(tǒng)藥物比較分子量小100000Da中7000-14000Da作用位點胞內,胞外,膜上胞外,膜上胞內較多靶點數(shù)量較多相對較少在傳統(tǒng)藥物不可成藥靶點有巨大應用潛力作用類型靜電力吸附蛋白相互作用堿基互補配對特異性弱強強半衰期較短,以小時計中等,以周計較長,以月計先導分子研發(fā)難度較大結構選擇相對盲目高通量篩選+計算輔助優(yōu)化較小靶蛋白特異性抗原表位噬菌體展示+高通量測活平臺較小測序得到病變基因,據(jù)此合成治療基因程序設計靜脈注射,皮下注射,鞘內注射,給藥方式首選口服首選靜脈或皮下注射數(shù)據(jù)

20、來源：財通證券研究所玻璃體內給藥 口服仍在突破中隨著不斷開發(fā)和優(yōu)化，載體系統(tǒng)已獲得重大突破。目前常用的基因遞送系統(tǒng)主要包括病毒載體和非病毒載體。病毒載體主要包括 AAV、慢病毒、腺病毒等，非病毒載體主要包括脂質納米顆粒（LNP）、GalNac、外泌體、基因槍等。總體而言，盡管病毒載體相較于非病毒載體可遞送基因容量相對較小，但是病毒載體普遍有更高的遞送效率，因此病毒載體的應用更廣泛，而其中又以 AAV 使用最多。載體類型上市產(chǎn)品Yescarta逆轉錄病毒TecartusKymriah病毒載體慢病毒AAVZyntegloLuxturna Zolgensma表 3：病毒與非病毒載體已上市產(chǎn)品脂質納米

21、顆粒Onpattro非病毒載體GivlaariGalNAc數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所非病毒載體病毒載體關鍵指征表 4：病毒與非病毒類不同載體比較毒基因組成ssDNAssRNAdsDNAssRNADNA+脂質DNA+多肽包裝容量/kb1010轉染分裂及不 分裂細胞分裂及不分裂細胞分裂及不分裂細胞僅轉染分裂細胞分裂及不分裂細胞分裂及不分裂細胞遞送效率中高高中低低AAV慢病毒腺病毒逆轉錄病脂質體分子共軛是否整合到宿否主基因部分情況可能整是否是否否合病原性否是否是否否數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所 圖 8：2018 年基因治療管線中各類載體使用情況逆轉錄病毒牛痘麻疹水皰性口炎病毒甲病毒單純皰疹其他流感病毒 非

22、病毒腺病毒病毒AAV未標明慢病毒數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所下面以 AAV 為例探討病毒載體在基因治療產(chǎn)品生產(chǎn)過程中面臨的挑戰(zhàn)以及目前的應對策略，挑戰(zhàn)之一是通過優(yōu)化 AAV 載體的優(yōu)化來（1）提高基因遞送效率以及（2）降低免疫原性。提高基因遞送效率可以通過改造 ITRs、使用組織特異性啟動子、對治療基因的密碼子進行優(yōu)化、使用對靶組織更具親和性的血清型等方法。AAV 載體引起機體的免疫應答包括先天免疫反應和適應性免疫反應。先天免疫主要是由于衣殼在核內體中被降解之后基因盒暴露出來，被 TLR 受體識別，從而引發(fā)先天免疫反應。針對這一問題，可以采用 CpG 位點（被 TLR 識別的位點）缺失的 AAV

23、載體（如 AAVrh32.33）或者在基因盒中整合進可以干擾 TLR 結合的寡核苷酸。對于適應性免疫的逃逸，可以通過使用組織特異性啟動子、改造衣殼增加靶組織特異性從而遏制其在 APC 細胞中的表達，降低 CTL 誘導的免疫反應；突變衣殼特定區(qū)域殘基使其無法被中和抗體識別；突變衣殼磷酸化位點，避免蛋白酶體將其降解進而遞呈，逃脫 CTL 介導的清除作用。作用改造方向改造方法表 5：AAV 載體優(yōu)化策略改造 ITRs防止 Rep 蛋白的剪切，形成自互補 AAV 中間體產(chǎn)生，提使用組織特異性啟動增加組織特異性轉基因表達，目標基因不易沉默，且降子低 AAV 的免疫反應基因表達盒工程高轉導效率治療基因密碼

24、子優(yōu)化特定組織對密碼子有偏好，根據(jù)靶組織優(yōu)化密碼子可以提高治療基因轉錄和翻譯效率雙 AAV 載體/交叉包裝提高載體包裝容量，使大體積目標基因的遞送成為可能整合寡核苷酸例如 TTAGGG 序列，可以干擾 TLR 受體識別基因盒，降低先天免疫反應衣殼工程自然發(fā)現(xiàn)合理設計定向進化計算輔助設計通過對衣殼進行改造，可以提高對靶組織的親和力，提高轉導效率，且降低其在 APC 細胞中的表達，降低免疫原性；通過突變衣殼特定區(qū)域殘基使其無法被中和抗體識別，降低免疫原性；通過突變衣殼磷酸化位點，避免蛋白酶體將其降解進而遞呈，逃脫CTL 介導的清除作用。數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所在完成 AAV 載體轉導效率和免疫原性

25、的優(yōu)化之后，另一挑戰(zhàn)是 AAV 病毒大規(guī)模的生產(chǎn)和純化，這將很大程度上決定藥物是否能夠以一個合理的價格推向市場。對于 AAV 載體藥物來說，達到治療濃度需要生產(chǎn)大量的 AAV 載體，通常每公斤體重需要超過 1013 的劑量。目前 AAV 載體制備的常用是：三質粒共轉染 HEK293細胞和昆蟲細胞-桿狀病毒系統(tǒng)(BEVS)。除了大規(guī)模的生產(chǎn)要求，對于載體生產(chǎn)的純度也有很高要求，空殼率是其中一個重要衡量指標。空衣殼不含有治療基因但會引起免疫反應，包裝不完全衣殼會和完整衣殼競爭感染患者細胞，空殼率高使得達到治療效果需要加大劑量，帶來高劑量副作用，因此空殼率越低越好。三質粒共轉染 HEK293細胞Lu

26、xturna代表產(chǎn)品圖示生產(chǎn)體系表 6：AAV 載體表達系統(tǒng)選擇Glybera昆蟲細胞-桿狀病毒系統(tǒng)BEVS數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所3、 千億市場大有可為，將把醫(yī)療換天地基因療法在腫瘤和罕見病領域日趨成熟由于基因治療可以在DNA 或mRNA 水平上對致病基因進行修正從而達到治療效果，相較于傳統(tǒng)藥物，對于一些成藥性較差的靶點具有獨特優(yōu)勢，因此基因治療對于 特定基因引起的疾病有極大的應用潛能，其中腫瘤和罕見病是基因治療最主要的 應用領域。截止到 2020 年 9 月，F(xiàn)DA 共批準了 15 款基因治療產(chǎn)品，包括 3 款 CAR-T 療法產(chǎn)品、8 款 ASOs 產(chǎn)品、2 款基于質粒 DNA 產(chǎn)品（Z

27、ynteglo 為 EMA 有條件批準）和 2款 siRNA 產(chǎn)品。從獲批產(chǎn)品類型上看，ASOs 最為成熟：獲批產(chǎn)品最多，且首款獲批產(chǎn)品時間最早（1998 年) ；Car-T 療法和 RNAi 藥物起步較晚，但是發(fā)展速度較快。從適應癥上看，除 CAR-T 產(chǎn)品主要適用于癌癥治療領域外，其他基因治療產(chǎn)品主要針對遺傳性罕見病，截止 2018 年底基因治療臨床試驗中顯腫瘤和單基因疾病是目前基因治療臨床研究最集中的適應癥領域，相關領域臨床占比之和達到了全部臨床試驗 80%。其中許多款藥物更是實現(xiàn)了該適應癥可用藥零的突破，滿足了罕見病患者迫切的用藥需求。6543210圖 9：基因治療歷年獲批產(chǎn)品數(shù)量19

28、98199920002001200220032004200520062007200820092010201120122013201420152016201720182019數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所表 7：獲批的Car-T產(chǎn)品品名時間適應癥載體Yescarta2017DLBCL逆轉錄病毒Kymriah2017NHL&ALL慢病毒Tecartus2020r/r MCL逆轉錄病毒數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所表 8：獲批的 ASO 產(chǎn)品品名時間適應癥給藥方式作用機制Vitravene 1998Macugen 2004Kynamro 2013巨細胞病 毒性視網(wǎng) 膜炎年齡相關 性黃斑變 性純合子家 族性高膽

29、固醇血癥杜氏肌營 眼內注射玻璃體內 注射皮下注射與巨細胞病毒 CMV-IE2（編碼復制所必需的蛋白質）的 mRNA 結合，RNase H水解目標 mRNA，抑制巨細胞病毒復制 Macugen 是一種PEG 修飾的寡核苷酸，采用三維構象可與病理 VEGF 亞型結合，可有效抑制新血管生成與載脂蛋白ApoB100 mRNA 結合，RNase H 水解目標 mRNA，降低膽固醇與抗萎縮蛋白前mRNA 外顯子 51 結合，Exondys 51 2016養(yǎng)不良癥靜脈注射嚴重肝靜 剪接去除外顯子 51，恢復下游閱讀框產(chǎn)生有部分功能的抗萎縮蛋白Defitelio 2016脈阻塞疾 病靜脈注射機制不明Spinr

30、aza脊髓性肌腰穿鞘內與內含子剪接消音器結合并剪接去除2016肉萎縮癥注射消音器，防止 SMN2 外顯子 7 被剪切，增加患者 SMN 蛋白表達TegsedihATTR 淀粉與 TTR 結合使得突變型和野2018樣變性皮下注射生型 TTR 被降解，從而降低血清和組織中 TTR 蛋白Vyondys 53杜氏肌營與抗萎縮蛋白前mRNA 外顯子5結合， 2019養(yǎng)不良癥靜脈注射剪接去除外顯子 5，恢復下游閱讀框產(chǎn)生有部分功能的抗萎縮蛋白Viltepso2020杜氏肌營靜脈注射同上養(yǎng)不良癥數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所表 9：獲批的 siRNA 產(chǎn)品品名時間適應癥載體給藥方式作用機制Onpattr2018

31、ohATTR 淀粉樣脂 質變性納 米顆粒靜脈注射通過 RNAi 途徑降解 TTR mRNA，抑制錯誤折疊的TTR 蛋白產(chǎn)生Givlaari2019急性肝卟啉GalNA癥c皮下注射通過 RNAi 途徑降解 ALAS1 mRNA，降低患者體內的 ALA 和PBG 水平數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所表 10：獲批的病毒載體產(chǎn)品品名時間適應癥載體給藥方式作用機制7黑朦癥腔注射療雙等位基因 RPE65 突變的視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良患者Zynteglo201Beta 地體 外 改從患者造血干細胞中獲取CD34+細胞，利（EMA 有條件批準）9中海貧 血Lenti造， 靜脈用體外慢病毒載體向 CD34+細胞中插入回輸be

32、ta 珠蛋白基因功能性拷貝，再將修飾后的 HSCs 回輸?shù)交颊唧w內Luxturna201先天性 AAV2視網(wǎng)膜下將 RPE65 基因遞送至患者視網(wǎng)膜內，產(chǎn)生視力所必需的全反式視黃基酯異構酶，治Zolgensm a2019脊髓性 肌肉萎 AAV9靜脈注射通過AAV9 將 SMN1 基因的一個功能拷貝導入患者的細胞，持續(xù)表達 SMN 蛋白來阻止縮癥疾病進程數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所腫瘤68%單基因疾病12%1%1%心血管疾病 2%傳染病6%6%基因標記眼部疾免病疫疾病其他 2%神經(jīng)疾病2%圖 10：基因治療臨床試驗適應癥領域數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所除今又生和安科瑞之外，國內目前僅有一款基因治療藥物

33、Spinraza 獲批上市，兩款 CAR-T 藥物益基利侖賽（復星凱特）和瑞基侖賽（藥明巨諾）已經(jīng)提交上市申請，且分別獲得優(yōu)先審評和突破性療法認定；除瑞基侖賽外，正處于臨床 II 期的西達基奧侖賽（傳奇生物強生）也獲突破性療法認定，將進入加速審評通道。除 CAR-T 療法外，已獲批的基因療法主要針對罕見病，有望作為“臨床急需新藥”獲得臨床豁免而被快速引入國內（如 Spinraza 未啟動國內臨床即獲批上市）；此外，國內基因治療臨床試驗也正在如火如荼進行中，目前有約 20 個國內基因療法進入臨床，適應癥主要為包括血友病、地中海貧血等罕見病和黑色素瘤等腫瘤疾病。盡管目前國內獲批上市的基因治療數(shù)量較

34、國際還有較大差距，可以預見的是，不遠的未來基因療法將加速降落國內市場，為國內腫瘤患者和罕見病患者帶來裨益。基于血液瘤和罕見病的市場估值考慮到目前已獲批和處于臨床 III 期的基因療法也主要集中在血液瘤和罕見病，因 此以部分血液瘤和罕見病市場為主，假定未來 5-10 年內這些產(chǎn)品均能在國內獲批，且獲批后能在 2-3 年內銷售達峰，對基因治療未來 5-10 年內市場做一個估計。血液瘤市場我國 2018 年新增癌癥人數(shù)為 380 萬人（血液瘤約占 9.9%），假定血液瘤中 B 細胞異常增值約占 30%。其中急性淋巴細胞白血病中適合二線以下療法的患者約 20%，折算不適合 Car-T 治療及生產(chǎn)損耗后

35、的預估治療滲透率 15%；骨髓瘤目前還無法治愈，常用的來那度胺等藥物只能延長患者的無進展生存期（PFS），國外臨床試驗顯示 CAR-T 療法對骨髓瘤療效顯著，假定適合 Car-T 患者約占 30%，滲透率為 20%；非霍奇金淋巴瘤的一線用藥是利妥昔單抗+化療，療效較好，出現(xiàn)復發(fā)或轉移的比例在 40%左右，并預估 CAR-T 治療滲透率為 20%。假定 CAR-T 在國內定價為 30 萬元，則 CAR-T 在血液瘤領域市場可以達到 36.9 億元。表 11：CAR-T 在血液瘤領域市場適應癥潛在患者/萬人滲透率非霍奇金氏淋巴瘤2.2915ALL、AML、CLL、CML2.5120骨髓瘤1.922

36、0數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所罕見病市場根據(jù) 2019 年版罕見病診療指南獲取我國各罕見病適應癥人數(shù)。參考國外已獲批基因治療藥物價格，假定罕見病領域基因治療價格約為 140 萬每人每年。根據(jù) Biogen 公司數(shù)據(jù)，截至目前，國內已有 80 多位 SMA 患者參與 SMA 患者援助項目、以第一年 140 萬元費用接受 Spinraza 治療，國內有登記 SMA 患者共有 1547人，考慮到國內實際消費能力，假設 50 萬/年的治療費用國內患者的接受率在 5%左右，即滲透率為 5%。考慮到流行病學研究揭示出地中海貧血家庭通常屬于低收入家庭，故滲透率假定為 2%。據(jù)此得到基因治療在罕見病領域的市場保守

37、可以達到 333.8 億元。表 12：基因治療在罕見病領域的市場適應癥潛在患者/萬人滲透率杜氏肌營養(yǎng)不良癥35005純合子家族性高膽固醇血癥2335脊髓性肌肉萎縮癥775hATTR 淀粉樣變性1005beta-地中海貧血625362急性肝卟啉癥3005HSCT 后肝靜脈閉塞 VOD 并伴有腎或肺異常NA潛在患者總數(shù)/人66746基因治療費用/萬元每年50罕見病領域潛在市場/億元333.8基因治療潛在市場億元 370.6數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所晴空一鶴排云上，未來增長動力十足保守估計，基因治療在血液瘤和罕見病領域的市場規(guī)模將達到千億級別。正如前文所述，目前基因治療正處于騰飛的拐點，預測未來基因治

38、療還將持續(xù)高速發(fā)展，其主要驅動力包括：實體瘤適應癥的突破相較于 CAR-T，TCR-T、CAR-NK、CAR-巨噬細胞等體外改造基因療法在實體瘤領域更有應用潛力，且針對這些療法的臨床試驗也在如火如荼進行中，最快進展已經(jīng)到達 III 期；小核酸藥物在一些傳統(tǒng)藥物無法靶向的關鍵腫瘤靶點上具有極大應用潛能，如 RAS、AKT、MYC，展現(xiàn)出了小核酸藥物在腫瘤適應癥上的極大潛力。 圖 11：過繼性免疫細胞療法類型及靶點臨床研究情況數(shù)據(jù)來源：Nature Reviews Drug Discovery 18, 821-822 (2019)，財通證券研究所向常見病尤其是慢性病領域拓展小核酸藥物在研管線適應癥

39、也在不斷向常見病拓展。以發(fā)展最為成熟的 ASOs 藥物為例,進入 III 期的常見病適應癥約占 57%,而 II 期的常見病適應癥躍升至 67%,且在腫瘤、免疫和心血管疾病之外,還新增代謝、感染等適應癥。 圖 12：II 期臨床試驗中 ASO 藥物適應癥類型 圖 13：III 期臨床試驗中 ASO 藥物適應癥類型數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所其中特別值得注意的小核酸藥物是諾華的 Pelacarsen 以及 Inclisiran。Pelacarsen是針對 Apo a 的藥物，諾華 2019 年獲得了這個藥的開發(fā)及商業(yè)化權益，Pelacarsen是用來抑制 Apoa 的 mRN

40、A 從而降低脂蛋白 a 的水平，LPa 的升高是目前公認的導致心血管疾病風險的遺傳因素，LPa 的水平在出生的時候就已經(jīng)確定了，和生活方式的改變、包括飲食的控制、運動量的增加都沒法改變，目前已有的降低膽固醇的藥物也沒法控制，目前估計這個藥物的患者群體在 800-1000 萬，目前還沒有針對 LPa 水平升高的治療方法。 圖 14：Pelacarsen 作用機制數(shù)據(jù)來源：Nature，財通證券研究所Inclisiran 靶向 PCSK9 蛋白的 mRNA，通過 RNA 干擾作用降低 mRNA 的水平，從而防止肝臟生成 PCSK9 蛋白。PCSK9 蛋白的作用是抑制低密度脂蛋白（LDL）受體的回收

41、和再利用。因此，降低 PCSK9 蛋白的水平可以讓更多 LDL 受體回到肝細胞表面，與更多 LDL 結合，將它們從血液中清除。 圖 15：Inclisiran 作用機制數(shù)據(jù)來源：Nature，財通證券研究所Pelacarsen 與 Inclisiran 的不斷推進，標志著小核酸藥物正在進入安全性相對要求更高，但市場潛力無限的慢病領域，可以預見的，小核酸藥物將進入發(fā)展的新階段。罕見病適應癥持續(xù)拓展隨著對于罕見病的不斷重視、罕見病診斷技術提高，將會有更多罕見病患者得到確診；國家政策向罕見病傾斜，建立罕見病診療協(xié)作網(wǎng)、頒布首部罕見病診療指南、對罕見病藥物實行減稅、對臨床急需孤兒藥實行臨床豁免等，一系

42、列罕見病政策紅利將不斷提高孤兒藥可及性。此外,基因治療在罕見病適應癥上的研究也在不斷拓廣，未來將有更多罕見病告別無藥可救的局面。保險支付以及成本下降帶來滲透率提升與傳統(tǒng)藥物不同，基因和細胞療法具有許多常見的獨特因素：較小的患者群體、較窄的治療窗、潛在的治療效果、較高的前期成本、缺乏長期療效和安全性數(shù)據(jù)，以及與復雜的管理、給藥劑量和患者監(jiān)測要求相關的費用，并且許多基因治療公司早期都是沒有其他收入，其產(chǎn)品的定價范圍關系到研發(fā)資金鏈。這些都使得基因治療公司為基因治療藥物定價時，由于前期研發(fā)投入和暫時無法實現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)，不得不設立高價。表 13：已上市基因治療產(chǎn)品費用高昂疾病類型品名適應癥價格（折算人

43、民幣）罕見病Kynamro純合子家族性高膽固醇血癥123 萬/年1500 萬241 萬402 萬/年脊髓性肌肉萎縮癥hATTR 淀粉樣變性急性肝卟啉癥1260 萬Beta 地中海貧血210 萬/年210 萬/ 年(20kg 兒童)513 萬/ 年(30kg 兒童)33 萬/年第一年 420 萬，之后每年 210 萬315 萬/年595 萬hATTR 淀粉樣變性先天性黑朦癥TegsediLuxturna Zynteglo（EMA 有條件批準）Zolgensma OnpattroGivlaari脊髓性肌肉萎縮癥Spinraza嚴重肝靜脈阻塞疾病Defitelio杜氏肌營養(yǎng)不良癥Viltepso杜氏

44、肌營養(yǎng)不良癥Vyondys 53杜氏肌營養(yǎng)不良癥Exondys 51YescartaDLBCL261 萬元KymriahNHL&ALL332 萬元腫瘤Tecartusr/r MCL261 萬元其他眼科疾Vitravene巨細胞病毒性視網(wǎng)膜炎15 萬/年病Macugen年齡相關性黃斑變性12 萬/年(雙眼)數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所基因治療絕佳的療效以及近年來醫(yī)保對于基因療法支付的積極探索，使得基因療法的商業(yè)化取得了積極進展。一款藥物最后的銷售好壞往往是以臨床療效為導向的，對于基因療法更是如此，因為其使用對于一些患者而言往往是生與死的區(qū)別。因此，以治療 SMA 的 Spinraza 為例，盡管其價

45、格高昂，但在獲批短短幾年內就成為了重磅炸彈級藥物。同時，面臨高昂價格的爭議，基因治療藥企也在積極與各國保險進行有益探索，開發(fā)出了各種基于價值的支付模式，如諾華的 Kymriah 與 Medicaid 和 Medicare 達成協(xié)議就 Car-T 產(chǎn)品采進行“按療效付費”， Anthem 等公司采取分期付款的方式覆蓋 Spinraza、Zolgensma 等藥物，這些有益嘗試在保證了患者受益的同時，也為基因治療藥物的商業(yè)化逐步鋪平道路。 圖 16：Spinraa 臨床效果顯著 圖 17：Spinraza 等藥物銷售良好數(shù)據(jù)來源：NEJM，財通證券研究所數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所表 14：各國對基因

46、治療支付模式的嘗試國家支付模式典型產(chǎn)品與價格報銷政策美國公共醫(yī)保基于療效付款Kymriah：47.5 萬美金Yescarta：37.3 萬美金CMS 向醫(yī)院支付一定費用，每一給付期患者需繳納最高1340 美元的自付款，患者使用產(chǎn)品如有效，則按療效付款。商 業(yè) 保 險CGT 專項保單Luxturna：85 萬美金Zolgensma：210 萬美金Cigna 等商保全額覆蓋，參保者按月支付保費公共醫(yī)保根英 據(jù)健康技術評估與真實國世界數(shù)據(jù)支付公共醫(yī)保進日 行健康技術本 評估與共同付款Kymriah：28.2 萬英鎊Yescarta：28.0 萬英鎊Kymriah：3350 萬美元經(jīng)過成本效益評估后，

47、NHS 癌癥藥物基金會會進行全額報銷。并且 NHS 會根據(jù)長期臨床后續(xù)數(shù)據(jù)與上市后數(shù)據(jù)，定期進行價格再評估根據(jù)患者的年齡和收付，在醫(yī)保支付的基礎上，患者需自付 10-30數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所未來，隨著技術的不斷成熟，基因治療成本將會逐步下降，惠及更多患者。目前， Car-T 藥物個性化差異大、高滴度病毒載體生產(chǎn)難度高等問題，使得短期內基因治療價格很難下降。在未來，病毒載體優(yōu)化、通用型 T 細胞等技術的逐漸成熟將會帶來成本下降，從而惠及更多患者。 圖 18：不同基因治療費用及接受治療患者數(shù)目數(shù)據(jù)來源：CNKI，財通證券研究所可以預見的是，隨著適應癥的不斷拓展、技術成熟帶來價格的下降、醫(yī)保支付

48、的不斷提升，將會帶來適應人群的擴大、滲透率的提高，基因治療的潛力將會不斷釋放，成為未來二十年經(jīng)濟增長的巨大動力。4、 投資評級與推薦標的不同于傳統(tǒng)小分子藥物和抗體藥物在蛋白質水平進行調控，基因治療可在基因水 平發(fā)揮作用，因此對于致病基因清晰而蛋白質水平難以成藥的靶點具有獨特優(yōu)勢，如 RAS、AKT、MYC 等。同時，基因治療在研發(fā)上也具有顯著優(yōu)勢，在開發(fā)出一 個安全、高效的遞送系統(tǒng)之后，基因治療產(chǎn)品的開發(fā)難度反而更低、研發(fā)成功率 更高。目前基因療法主要集中在血液瘤和罕見病，僅以部分血液瘤和罕見病市場 為主對基因治療未來五年內市場做一個保守估計，也將創(chuàng)造 1200 億市場。并且 可以預見未來基因

49、治療將在實體瘤以及慢病治療上發(fā)揮更大的作用，隨著資金涌 入加速行業(yè)研發(fā)效率以及成本下降，其市場潛力無限。守得云開見月明，基因治療行業(yè)正處于騰飛拐點。我們預計基因治療行業(yè)將在未來 5 年內創(chuàng)造 1203 億元以上的市場，并且在未來 30 年內如生物藥一樣，創(chuàng)造萬億元級別的市場，給予行業(yè)“增持”評級，建議重點關注國內企業(yè)，小核酸領域：蘇州瑞博、海昶生物、圣諾制藥、中美瑞康，病毒載體領域：和元生物、康霖生物，Car-T 領域：復星醫(yī)藥、傳奇生物、藥明巨諾、佐力藥業(yè)、斯丹賽，TCR-T公司香雪精準。小核酸領域蘇州瑞博瑞博生物成立于 2007 年，致力于小核酸藥物研究和開發(fā)。自成立以來，該公司已經(jīng)建立了

50、專注于 RNA 干擾（RNAi）技術平臺、藥物發(fā)現(xiàn)及其他相關方面知識的專業(yè)化研發(fā)團隊，進而建立起一條豐富的小核酸藥物產(chǎn)品管線，適應癥涵蓋感染、腫瘤、代謝、心腦血管和神經(jīng)等多個疾病領域，包括針對乙型肝炎、高血脂癥等適應癥的 siRNA 療法。目前該公司已有 3 個品種進入臨床試驗階段，其中 2 個產(chǎn)品進入全球臨床開發(fā)階段，另有多個品種即將申報 IND。成立至今，瑞博開發(fā)出核酸制藥每個環(huán)節(jié)的關鍵技術，如 siRNA 候選序列的設計、活性篩選、核酸化學修飾、脫靶效應及免疫刺激反應評價、核酸化學以及生物分析方法、核酸制備工藝、中間體及藥品質量研究、核酸給藥技術及載體制備等，形成了較為完整的小核酸制藥技

51、術鏈和藥物研發(fā)支撐體系，建立了包括核酸單體、原料藥、藥物遞送載體和藥物產(chǎn)品的工業(yè)生產(chǎn)能力，組建了核酸制藥專業(yè)的技術和管理團隊。瑞博比較吸引眼球的是其與國外核酸藥物領軍企業(yè)進行的跨國合作。早在 2012年，瑞博生物就與夸克制藥合作建立了合資公司 RiboQuark（昆山瑞博夸克醫(yī)藥科技有限公司），并于 2014 年 1 月在中國提交了 siRNA 藥物 QPI-1007 的臨床試驗申請，這是一項治療非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變的國際多中心 2/3 期關鍵性臨床試驗，于 2015 年獲批，已在中國首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院由王寧利教授的團隊完成首例受試者給藥。QPI-1007 是一種人工合成的

52、 siRNA，旨在暫時抑制促凋亡蛋白半胱天冬酶 2 的表達。該研究是在中國進行的首個 siRNA 藥物的臨床試驗，該受試者也成為中國首例接受小核酸藥物治療的患者。其他適應癥如青光眼的研究也在開展中。2013 年，瑞博與美國 Life Technologies Corporation 就新一代小核酸遞送技術達成專利轉讓協(xié)議， 瑞博獲得該技術在中國的研發(fā)和生產(chǎn)的獨占許可權利。Life Technologies 曾是全球最大的生物技術企業(yè)（后被 ThermoFisher 公司收購），也是小核酸遞送技術領域的先行者，其體內、體外核酸遞送試劑占到國際小核酸轉染市場的 70%。這是對瑞博的核酸藥物遞送技術

53、平臺的一次有益補充，也為瑞博的諸多項目向臨床推進提供了非常好的支撐。此外，瑞博生物通過與全球核酸制藥領先企業(yè)美國 Ionis Pharmaceutical 的合作，獲得了后者三個用于治療代謝疾病和癌癥的反義核酸藥物品種。瑞博生物已經(jīng)申請 70 余項專利，其中 30 余項獲得授權，涉及針對多種致病基因的 siRNA 及相關制劑、治療應用、給藥載體、核苷酸及寡聚核酸分子的工業(yè)化制備方法等。2020 年 4 月 3 日，瑞博獲得 4.7 億元人民幣的 C2 輪融資支持，截止此次融資，瑞博生物已獲超 10 億元融資支持。 圖 19：蘇州瑞博管線情況數(shù)據(jù)來源：蘇州瑞博官網(wǎng)，財通證券研究所海昶生物杭州海昶

54、生物是核酸藥物賽道的一匹黑馬，由致力于創(chuàng)新核酸藥物開發(fā)的美國白 橡樹醫(yī)藥股份和專注于脂質納米粒開發(fā)的浙江海昶生物醫(yī)藥技術有限公司重組 而成。自成立以來，該公司通過具有自主知識產(chǎn)權的 QTsomes 納米級基因傳遞平 臺，專注在腫瘤領域建立了一條豐富的小核酸藥物產(chǎn)品管線，作用于 AKT-1，HIF-1a， miR21 等靶點，主要針對于原發(fā)性肝癌（HCC），原發(fā)性腎癌（RCC），小細胞肺癌 (SCLC), 及非小細胞肺癌（NSCLC）等適應癥進行了多個品種的開發(fā)。目前該公 司已有 1 個品種進入美國臨床試驗 II 期階段，并有多個品種進行 FDA 的 IND 申報 階段。公司目前已經(jīng)和全球領先的

55、國際制藥企業(yè) DRL（印度前五）、Alvogen、Rexahn 等制藥公司進行了管線合作，深度布局在腫瘤治療及術后鎮(zhèn)痛等領域。值得注意的是，QTsome 是由四價（Quaternary）三價（Tertiary）脂質共存的脂質納米粒子（LNP），具有 pH 值敏感的特性。QTsome 通過引入帶正電的脂質與在特定條件可電離的脂質的結合，利用脂質體對外環(huán)境 pH 的敏感性，以最大化藥物負載并促進藥物在細胞內遞送。該給藥系統(tǒng)相比于 Alnylam 的 LNP 具有腫瘤細胞靶向及胞內釋放的優(yōu)勢，pH4 條件下胞內釋放特性使其可用于基因治療的藥物制劑中（例如：反義寡核苷酸，siRNA，miR，抗 miR

56、 和 mRNA），增加給藥穩(wěn)定性，并提供智能給藥的效率。QTsome 已被證明在包括 HepG2 在內的多種癌癥模型中可以作為藥物傳遞的有效載體，很大程度上增強了抗癌藥物的藥效和安全性，并減少毒性，并趨向于機體炎癥部位和實體瘤，適合抗腫瘤藥物，具備高包封率、均一性等特性，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。 圖 20：海昶生物小核酸藥物管線情況數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所圣諾制藥圣諾制藥使用獨創(chuàng)的組氨酸-賴氨酸共聚多肽納米顆粒導入技術（PNP）來保護和運送 siRNA。PNP 由分支的組氨酸賴氨酸聚合物（HKP）組成，通過將 siRNA 閉合包裹在多肽納米顆粒內，保證 siRNA 不被腎臟過濾清除，然后在血液循

57、環(huán)逐漸地被靶細胞所攝取。進入靶細胞后，組氨酸基團發(fā)生質子化并允許有效負載釋放到細胞質中。自成立以來，圣諾制藥已構建了豐富的核酸干擾創(chuàng)新藥物產(chǎn)品線，治療領域覆蓋多項腫瘤和纖維化疾病。其中，與廣州香雪制藥共同開發(fā)的領先候選藥物 STP705利用雙靶標核酸抑制劑和多肽聚合物類納米導入制劑治愈增生性疤痕的臨床試驗申請于 2016 年 11 月和 2017 年 4 月先后獲得了美國 FDA 和中國藥監(jiān)局的許可。其后，STP705 治療膽管癌（CCA）和非黑素瘤皮膚癌(NMSC)又在美國 FDA 獲得了臨床許可。 圖 21：圣諾制藥管線情況數(shù)據(jù)來源：圣諾制藥官網(wǎng)，財通證券研究所中美瑞康中美瑞康是一家初創(chuàng)型

58、新藥研發(fā)企業(yè)，成立于 2016 年，公司致力于研發(fā)以“RNA激活”技術為核心的創(chuàng)新型藥與疾病治療方法。RNA 激活（RNAa）技術是目前唯一能夠實現(xiàn)內源性基因激活并已進入臨床驗證的顛覆性技術, 它通過重新開啟內源性基因的表達、恢復蛋白質的天然功能來治療疾病，有望填補現(xiàn)有靶向治療藥物只能抑制靶基因靶蛋白表達的巨大空白。中美瑞康由 RNA 激活領域的開拓者李龍承教授在中國江蘇創(chuàng)立，公司正在開發(fā)針對多個疾病領域的候選藥物，尤其是罕見病領域，以解決高度未滿足的臨床需求。“RNA 激活”（RNAactivation，簡稱 RNAa）是一種新的生物學現(xiàn)象和基因調控機制，該機制能夠利用小分子 RNA（也稱小

59、激活 RNA，saRNA）實現(xiàn)對體內基因的特異性和長效激活，是生命健康領域應用前景十分廣闊并已進入臨床驗證的前沿性和顛覆性技術，將為無數(shù)疾病包括很多目前尚缺乏治療方法的疾病帶來新的希望。 圖 22：中美瑞康管線數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所在體 DNA 療法-病毒載體基因治療和元生物和元生物成立于 2013 年 3 月，是一家專注于基因治療領域的 CDMO 公司。公司致力于病毒載體技術在生物醫(yī)學研究、細胞治療（CAR-T）服務及基因治療藥物開發(fā)中的應用，主營業(yè)務包括基礎研究 CRO 服務、生物醫(yī)學臨床轉化到病毒生產(chǎn)工藝研發(fā) CDMO 服務、臨床級病毒藥物生產(chǎn)外包 CMO 服務等全產(chǎn)業(yè)鏈業(yè)務以及孵化基

60、于病毒載體的基因治療藥物。公司在基因治療細分領域深耕多年，建立了一支在病毒載體設計、制備和質控等領域經(jīng)驗豐富的團隊，掌握包括病毒包裝生產(chǎn)、CRISPR/Cas9、細胞微載體懸浮培養(yǎng)、腦部立體定位注射及裸鼠成瘤模型建立等多項核心技術，擁有近 10000M2的中試及 GMP 級重組病毒生產(chǎn)平臺。公司重點解決病毒載體工業(yè)化放大生產(chǎn)的技術難題，將基因治療產(chǎn)品從實驗室走向工業(yè)生產(chǎn)的過程大大提速，成從一個序列到臨床樣品的放行最快需要 10 個月即可完成，這充分滿足了基因治療領域新藥研發(fā)企業(yè)在產(chǎn)品質量基本要求之外對于生產(chǎn)速度的要求。此外，公司立足全球、打造一站式 CDMO 服務平臺，承擔了多個基因治療中美雙