1、2020藥物過度使用性頭痛的治療策略（完整版）藥物過度使用性頭痛（MOH ）是一種慢性繼發性頭痛，因原發性頭痛頻繁或規律使用鎮痛藥或急性抗偏頭痛藥所致。根據國際頭痛學會（ICHD-3 ）分類，MOH定義為在原發性頭痛的基礎上，每月規律服 用頭痛藥物A 10或15天（單純鎮痛藥物，服用天數A 15天/月；對于 曲普坦、麥角胺、阿片類、復方鎮痛藥，服用A 10天/月），連續服用 超過3個月，出現每月15天或以上的頭痛。MOH影響著全球約6000 萬人，給社會帶來嚴重的經濟負擔，本綜述主要對其的預防、戒斷癥狀和藥物治療等進行總結。級預防目前關于如何開始一級預防的硏究較少。但硏究顯示加強公眾對自 身健

2、康認識和控制力的倡議和工具對于 MOH來說可能有價值。丹麥的一項硏究利用各種宣傳手段傳播知識：過度使用急性藥物會 使頭痛加劇，使用鎮痛藥或其他有癥狀的急性偏頭痛藥物應限制在每周最多2天，并應與全科醫生討論進一步的建議和治療（GP）。 硏究結果顯示大眾人群在宣傳工作后關于 MOH的知識顯著增加了31%-38%。而其他硏究也顯示通過宣傳教育和建議對于MOH的預防十分有效，相當一部分患者能夠減少急性藥物的攝入以治療偏頭痛發作。停藥和預防性治療當預防性藥物治療開始和限制急性期藥物的攝入時，慢性頭痛和MOH通常變為陣發性頭痛。一項針對175名MOH (以偏頭痛和 緊張型頭痛為主)患者的硏究顯示，在停藥后

3、的前2個月內，沒有提供預防性藥物情況下大約 45 %的患者表現出頭痛發作頻率減少 50%以上，而48%的患者在頭痛頻率方面沒有改善，7%的患者在 停藥后頭痛頻率增加。另一項硏究納入了 MOH和偏頭痛、緊張型頭痛或兩者兼有的患者， 比較了完全停藥(方案A, n = 35 )和限制藥物攝取(方案B , n = 37 )的臨床結局，結果顯示與方案B(22%)相比，方案A(46%) 在6個月后每月頭痛天數顯著減少；方案 A比方案B有更多的患者 恢復為陣發性頭痛(70%vs. 42%)。在方案A中，每月偏頭痛天 數顯著減少了 7.2天，而方案B中6個月后減少了 3.6天。硏究得 出的結論是與減少藥物攝入

4、量相比，2個月完全停止急性藥物治療 是有效的，并且更有效地恢復慢性至偶發性頭痛。因此該硏究建議 在開始藥物預防之前，應將停藥視為 MOH的標準治療方案。但該 硏究中，大多數患者在停藥后開始預防性治療（A組為74%, B組 為 85%）。因此，目前尚不清楚單獨停藥是否會導致類似的長期結果。另一項 多中心硏究也顯示在停藥的同時給予預防性藥物，首月頭痛頻率降 低44%,6個月頭痛頻率降低至60%。有硏究提示MOH可能不需要停用急性期藥物來輔助預防性藥物治療。一項硏究把MOH患者隨機分為預防性治療而不停藥組（A組）， 標準門診停藥而無預防性治療組（B組），或無特殊治療組（C組）， 隨訪5個月顯示，A組

5、較B組明顯降低頭痛發作頻率，總頭痛指數（即每月頭痛天數、頭痛強度和頭痛小時數）降低也最明顯。在第12個月，與B組相比，A組中每月頭痛頻率減少50%以上的比例 更高（53% vs. 25%）。但4年后則各組之間無明顯差異。在相關藥物方面，美國和歐盟均觀察了托吡酯在 MOH中的療效， 美國硏究顯示托吡酯和安慰劑之間減少偏頭痛及其發生頻率沒有差異，而歐盟的試驗則顯示托吡酯可以減少頭痛發作頻率。兩項硏究最明顯的差異是納入患者存在差異：美國試驗中， 38%的 患者使用了急性期藥物治療偏頭痛，而歐盟試驗為 78%;美國試驗 最常用的藥物是非甾體類抗炎藥（NSAIDs ）、曲坦類、單純和復方 鎮痛藥以及阿片

6、類藥物，而歐盟試驗最常用的是曲坦類藥（61%）; 美國試驗允許使用含有巴比妥的鎮痛藥，而歐盟試驗則沒有。因此， 過度使用阿片類藥物或巴比妥類藥物可能會降低托吡酯的療效。也有硏究觀察了肉毒桿菌毒素的療效，一項為期 2年的硏究顯示肉 毒桿菌毒素治療顯著降低 MOH頭痛的頻率（從22.2天/月減到4.1 天/月）。而在荷蘭進行的一項隨機硏究調查了肉毒桿菌毒素對MOH的附加療效，結果顯示在藥物使用第 9周至第12周，肉毒桿菌毒 素使頭痛天數減少26.9%，而安慰劑組減少20.5 %,兩組無顯著差 異。系統評價顯示添加預防性藥物以早期停藥比單獨早期停藥結局 更好。對于患有慢性偏頭痛和 MOH患者，隨機對

7、照試驗支持使用 肉毒桿菌毒素和托吡酯，而無需早期停用過度使用的藥物。作者得 出的結論是，在對現有證據進行評估的基礎上，通過添加預防性藥 物來終止過度使用的藥物是最好的方案。Fremanezumab是一種選擇性靶向降鈣素基因相關肽（CGRP ）的 單克隆抗體，硏究顯示與安慰劑相比，fremanezumab可減少慢性 偏頭痛和MOH患者頭痛的頻率和嚴重程度，提示預防性用藥而無 需停用過度使用的藥物。Silberstein及其同事評估了 fremanezumab與安慰劑對慢性偏頭 痛和MOH中藥物過度使用和急性頭痛藥物使用的影響，結果顯示fremanezumab治療可減少藥物的過度使用和急性藥物使用

8、的天 數。在一項評估erenumab（ 一種針對經典CGRP受體的人單克隆抗體） 療效的硏究中，667例慢性偏頭痛患者（41%為藥物過度使用）每 月偏頭痛天數減少了 6.6天，而安慰劑為4.2天；此夕卜erenumab 能提高生活質量。這些數據可能支持在慢性偏頭痛患者中使用 erenumab，包括MOH，但仍有待進一步硏究驗證。總之，無停藥的預防性治療可以在非故意戒斷（停藥）的情況下降 低頭痛或偏頭痛頻率和急性藥物的使用，并且是過度使用鎮痛藥或 曲坦類藥患者的合理方法。預防性治療而無需停藥可能是停藥困難 患者的治療選擇。在過度使用阿片類藥物或含有巴比妥的鎮痛藥的 患者和患有嚴重合并癥的患者（如

9、精神疾病和癲癇）中，主要的治 療方案是停藥（圖1）。圖1藥物過度使用性頭痛的治療流程建議注：NSAID =非甾體抗炎藥；CGRP =降鈣素基因相關肽。戒斷癥狀的治療對于MOH戒斷癥狀的橋接治療，目前尚存爭議。而在戒斷期間接受預防性藥物治療是否有效預防或減少戒斷癥狀仍未確定。一項針對400名慢性每日頭痛和MOH的大型開放性觀察性試驗顯 示，用60 mg潑尼松治療2天，然后每隔一天逐漸減少20 mg， 減少了反跳性頭痛和戒斷癥狀。然而，該硏究沒有對照組。而另一 項回顧性硏究顯示靜脈輸注甲基強的松龍 5天和地西泮組成的橋接 療法可以明顯降低頭痛頻率和藥物使用；隨訪 3個月仍顯示干預組 可降低每月頭痛

10、頻率和癥狀性藥物的使用。但也有硏究顯示在停藥后頭6天內口服潑尼松龍未見有明顯療效。在一個單獨的小型概念硏究則顯示 100mg潑尼松可以降低MOH患者戒斷性頭痛持續的時間。另一項隨機對照試驗也顯示潑尼松使用可以減少戒斷后前5天內急救藥物的使用。這些結果表明皮質類固醇在 MOH患者中治療戒斷癥狀的潛在作用，但需要進一步的安慰劑對照試驗。一項硏究比較了塞來昔布和 潑尼松治療10天對MOH的療效，結果顯示停藥后前3周潑尼松 組的頭痛強度低于塞來昔布組，兩組頭痛頻率和急救藥物需求無顯 著差異。而另一項硏究比較了靜脈注射甲基強的松龍、對乙酰氨基 酚（4g）或安慰劑5天對MOH的療效，結果顯示三組間任何終點

11、 事件均無明顯差異。對MOH的戒斷性頭痛或其他戒斷癥狀的急性治療也存在爭議。早 期試驗或病例系列推薦皮下舒馬曲坦（6mg ）或萘普生（500mg ） 用于未過度使用上述藥物戒斷期間的急性頭痛。根據以往臨床經驗， 使用止吐藥和NSAID治療戒斷癥狀和戒斷期間的頭痛可能有用，但 尚未得到隨機對照試驗的支持。預防復發戒斷和減少過度使用的藥物可以減少偏頭痛或頭痛的頻率，但不能治愈潛在的原發性頭痛。但約 25%-35 %的患者會再次復發并過度 使用急性藥物。系統評價和薈萃分析顯示復發率為0%-45 %之間，而大多數硏究顯示復發率在 25%-35 %之間。與偏頭痛相比，慢性 緊張型頭痛的復發性更為常見。復發的其他預測因素包括過量使用 阿片類藥物與曲坦類藥物或合并精