1、PAGE PAGE 8藥 學 服 務 簡 報2010年第4期利妥昔單抗不良反應【國家食品藥品監督管理局文件】藥物警戒快訊為國家食品藥品監督管理局藥品評價中心暨國家藥品不良反應監測中心編發的有關藥品不良反應及藥品安全性方面的信息資料。現根據2010年4月16日發布的藥物警戒快訊2010年第2期（總第79期），并結合我院實際藥品使用情況，精選相關內容以供臨床用藥參考。美國FDA警告與TNF抑制劑相關的惡性腫瘤風險美國食品藥品管理局（FDA）曾于2008年6月發布早期安全性警示信息，提示腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑可能與兒童和青少年發生淋巴瘤或其他癌癥的風險有關。該信息是基于30例兒童和青少年惡性腫

2、瘤的病例報告,美國要求企業進一步提交相關病例。TNFCimzia（certolizumab pegol）和Simponi（golimumab）。其中，Remicade經批準用于治療兒童克羅恩病，Enbrel和Humira被批準用于治療幼年特發性關節炎。Cimzia（2008年上市）和 Simponi（2009年上市）未批準用于兒童。近期，FDA完成了對48例兒童或青少年惡性腫瘤病例的分析。48例病例中，約一半為淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，其他包括白血病、黑色素瘤、實體器官癌。一些兒童罕見的腫瘤（如平滑肌肉瘤、肝惡性腫瘤和腎細胞癌）也有報道。48例病例中，11例死亡，死亡原因包括：

3、肝脾T-細胞淋巴瘤（9例）、T-細胞淋巴瘤 （1例）和敗血癥（1例）。FDA分析表明，與Remicade相關的惡性腫瘤報告率比淋巴瘤和所有腫瘤的背景發生率高，Enbrel報告率也高于淋巴瘤的背景發生率，但與所有惡性腫瘤的背景發生率接近。Humira和Cimzia的惡性腫瘤報告率沒有計算，因為兒科的使用量很小。Simponi當時沒有被批準，因此不在分析之列。由于惡性腫瘤事件的低報以及患者的暴露量無法準確統計，因此，不同TNF抑制劑的風險差異分析受到限制。48例患者中，大部分（88%）還使用了其他免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤，這些藥品的說明書中也有關于淋巴瘤風險升高的警告。盡管存在其他風險因素

4、，TNF抑制劑在兒童和青少年中引起惡性腫瘤的風險仍不能忽視。FDA最終的結論是：使用TNF抑制劑發生惡性腫瘤的風險升高。但是，由于癌癥的發生相對罕見、使用TNF抑制劑的兒科患者有限以及合并治療藥的影響，FDA尚不能確定TNF抑制劑與惡性腫瘤之間的關聯程度。目前，企業正在開展長期、觀察性的上市后研究，有望獲得新的數據。FDA也正在與企業合作，研究能夠進一步明確該風險的方法。FDA以問答形式對TNF抑制劑在兒童和青少年中引起惡性腫瘤的分析、評估情況進行了說明：1計算癌癥風險是以什么作為分母的？關于報告率的計算，所采用分母的是制藥商估算的國內英夫利西單抗和依那西普的患者治療年的數字。2003-200

5、7年，英夫利西單抗在0-16歲患者中的用量為22,645治療年，1998-2007年依那西普在0-17歲患者中的用量為26,800治療年。針對不同的時間和年齡，報告率的分子分別為國內15例兒科使用英夫利西單抗引起惡性腫瘤和6例兒童使用依那西普引起惡性腫瘤的病例。然而，不同TNF抑制劑導致惡性腫瘤的報告率無法直接進行比較，因為大部分的藥品處方都用于罹患不同疾病且治療情況各異的患者。例如，主要用于兒童的英夫利西單抗被用來治療炎癥性腸道疾病（IBD），而大多數依那西普都被用于治療幼年特發性關節炎（JIA）。計算報告率時，患者年齡和時間截止點都不相同。到目前為止，FDA掌握的腸外治療數據所基于的使用人

6、群非常有限。2歷時多少年收到了48例惡性腫瘤報告？具體是什么類型的惡性腫瘤以及各類腫瘤的病例分別是多少？自2001年至2008年的八年多時間里，FDA共收到了48例兒童惡性腫瘤病例（參見表1）。需要注意的是，10例肝脾T細胞淋巴瘤兒童病例是出現在IBD患者當中，這些患者還服用了6-巰基嘌呤或硫唑嘌呤。表1 2001-2008年FDA接到的報告中兒童惡性腫瘤類型惡性腫瘤類型病例數量惡性腫瘤類型病例數量肝脾T細胞淋巴瘤10腎細胞癌1非霍奇金氏淋巴癌7肝癌1霍奇金氏淋巴癌6轉移性肝細胞癌1白血病6惡性肥大細胞增生病1惡性黑素瘤3神經母細胞瘤1甲狀腺癌3結直腸癌1基底細胞癌1卵黃囊瘤1淋巴瘤和急性骨髓

7、系白血病1脊髓發育不良1平滑肌內瘤1膀胱癌1腎胚細胞瘤1總計483在IBD和JIA兒童患者中有多少癌癥病例？在同時使用了6-巰基嘌呤（很少用于治療風濕癥病）的兒童中有多少病例？表2中顯示了在其適應癥范圍內使用TNF抑制劑出現惡性腫瘤的病例數量。所報告的13例病例（包括11例克羅恩病和2例潰瘍性結腸炎）中還同時使用了6-巰基嘌呤。表2 不同適應癥惡性腫瘤病例數量接受TNF抑制劑治療的適應癥病例數量強直性脊柱炎3克羅恩病21宮內暴露于藥物2幼年特發性關節炎15銀屑病關節炎1結節病1潰瘍性結腸炎4未知疾病14有多少JIA兒童患者使用了TNF抑制劑？在2008年2月接受英夫利西單抗治療的0-18歲兒童

8、患者估計有14,837名；2007年12月接受依那西普治療的0-17歲兒童患者有9,200名；2006-2007年接受為期兩年的阿達木單抗治療的0-16兒童患者為2,636名。5在JIA兒童患者中發生惡性腫瘤的背景情況是怎樣的？在使用了甲氨蝶呤的JIA兒童患者中呢？JIA兒童患者罹患惡性腫瘤的背景情況還不清楚，尚不確定JIA兒童患者是否會增加發生惡性腫瘤的風險，相對于在類風濕性關節炎（RA）成人患者中會增加淋巴瘤的風險數據，有關兒童患者的數據更加有限。此外，由于病例對照研究和隊列研究中多種偏倚的存在，也難以從流行病學研究中估計出成人或兒童發生這一潛在風險的嚴重程度。6通過與普通人群背景發生率的

9、比較，將有關英夫利西單抗和依那西普的報告率做了比對。能否計算這些比率的置信區間？我們提供了發生率的點估計，但沒有置信區間。計算置信區間能反映數據的精確度，但由于不良事件報告系統的局限性，尤其是不知道低報的程度，因此還無法統計置信區間。7FDA通報中是僅包括美國的病例，還是也包括了境外的病例？FDA所通報的48例病例中包括了32例美國國內的病例和16例境外的病例。8在報告的病例中，分別有多少例與依那西普、阿達木單抗和英夫利西單抗有關？接到的報告中有31例關于兒童服用英夫利西單抗發生惡性腫瘤的報告，其中包括10例IBD患者罹患肝脾T細胞淋巴瘤病例；有15例關于兒童服用依那西普發生惡性腫瘤的報告；有

10、2例關于阿達木單抗的報告。9在20例風濕癥病例中，分別有多少人使用了依那西普、英夫利西單抗和阿達木單抗？英夫利西單抗、依那西普和阿達木單抗用于治療兒童風濕癥而發生惡性腫瘤的病例分別為5例、14例和1例。10不同JIA分型的患者數量是多少？（JIA不是RA，并在其基因亞型中有很大的差異）不良事件報告系統接到的自發報告中，沒有通報這一方面的臨床細節。11惡性腫瘤是否與服用的劑量有關？從48例兒童惡性腫瘤病例來看，服用的劑量與惡性腫瘤之間沒有關聯。（美國FDA網站）美國通報利妥昔單抗致PML的新病例美國Genentech公司和Biogen Idec公司向醫護人員發布信息，通報了有關利妥昔單抗（商品名

11、：Rituxan/美羅華）導致進行性多灶性白質腦病（PML）的新病例。利妥昔單抗和甲氨蝶呤聯用適用于治療對一種或多種腫瘤壞死因子抑制劑缺乏療效的中至重度活動性類風濕關節炎（RA）的患者，可作為復發或難治性、低度或濾泡型、CD20蛋白陽性的B細胞非霍奇金氏淋巴瘤患者的單一治療藥，并且可以和CVP化療合用，作為CD20蛋白陽性的濾泡型B細胞非霍奇金氏淋巴瘤的起始治療等。PML是一種罕見的進行性脫髓鞘中樞神經系統疾病，常常會導致死亡或重度殘疾。在HIV陽性患者、免疫抑制性癌癥患者、接受器官移植患者和自身免疫疾病患者中都有關于PML的報告。當前還沒有有效的預防或治療PML的手段。目前已收到關于接受利妥

12、昔單抗治療的RA患者出現PML的第三例報告。這一病例涉及一名73歲、被診斷為血清陰性RA并且病程長達3年的女性患者。該患者在RA治療期間或之前使用的藥物有來氟米特、羥化氯喹和強的松，其他的醫療史包括高血壓、甲狀腺機能減退、骨質疏松癥、復發性支氣管炎和腦血管意外。2009年2月，她曾接受過一個療程的利妥昔單抗治療（1000mg，間隔2周服用1次），在用藥后的4-6個月出現了感覺遲鈍和共濟失調。根據臨床癥狀和核磁共振檢查結果，并通過多聚酶鏈反應對腦脊髓液中JC病毒的檢測，該名患者被診斷為PML。這是首例無腫瘤壞死因子抑制劑治療史的RA患者使用利妥昔單抗后出現PML的報告。之前有2例RA患者使用利妥

13、昔單抗后被確診為PML的死亡病例，其中包括51歲和73歲的女性患者各一名。兩名患者均存在發生PML的潛在風險因素，包括為治療口咽部惡性腫瘤而接受了化療和放射治療，或在使用利妥昔單抗治療之前和治療期間長期患有淋巴細胞減少癥。RA患者使用利妥昔單抗而發生PML的總體報告率較為罕見，大約10萬名患者中有3例。但迄今的數據表明，接受利妥昔單抗治療的RA患者發生PML的風險是增加的。當任何接受利妥昔單抗治療的患者出現新發的神經病學表現時，醫師都應該考慮進行PML診斷，并應采取與神經病學專家會診、腦部核磁共振和腰椎穿刺等診斷措施。診斷為PML的患者應停止使用利妥昔單抗。利妥昔單抗會導致致命的輸液反應、腫瘤溶解癥候群（TLS）、嚴重的