1、神經內分泌免疫網絡和疾病碩士研究生系統病理生理學教材 貴 陽 醫 學 院病理生理學教研室 傳統觀點認為，神經系統和內分泌系統調節著動物和人體的機能活動。近2O年來，由于免疫學的迅速發展，使人們認識到在生物體內還存在著第三個大的調節系統-免疫系統。已經證實神經內分泌系統與免疫系統之間存在雙向信息傳遞機制，即免疫系統不僅受神經、內分泌系統的調控，而且還能反饋調節神經、內分泌系統的某些功能。一、神經內-分泌-免疫網絡 這種相互作用的功能聯系是通過神經、內分泌和免疫三大調節系統共有的化學信息分子與受體實現的。即免疫系統不僅具有多種神經內分泌激素的受體和細胞因子受體，并對來自神經內分泌組織的相應配體發生

2、反應，而受神經內分泌系統調節；免疫器官組織還能合成多種激素和細胞因子而影響中樞神經和內分泌系統。 Besedovsky首次提出體內存在神經-內分泌-免疫網絡(neuroendocrineimmune network，NEIN)的假說。特別是隨著分子生物學的發展，已逐步揭示出許多神經內分泌的介質、激素和免疫系統的淋巴因子、單核因子以及三個系統的細胞表面相關受體的存在及其理化生物學特性，使三個系統之間相互作用的機制得到闡明。(一) 三系統間相互作用的物質基礎 1、受體 免疫、神經及內分泌細胞表面存在細胞因子、激素、神經遞質和神經肽類物質的受體，這類受體的存在構成了神經內分泌免疫作用網絡重要的物質基

3、礎。（3）神經系統中細胞因子受體 已證實，無論在基礎狀態下還是誘導后，腦組織中存在多種細胞因子的受體蛋白或相應的mRNA。 2 配體（1）免疫器官中的神經內分泌介質 眾所周知，淋巴組織和淋巴器官受神經支配，這些神經纖維伴隨血管穿過被膜而進入淋巴組織，其性質為交感或副交感神經纖維。 近年研究表明，支配中樞和外周器官的神經中含有多種肽能神經纖維分泌：P物質(SP)、血管活性腸肽(VIP)、降鈣素基因相關肽(CGRP)、神經肽Y(NPY)、亮腦啡肽(L-ENK)、生長抑素(SS)、去甲腎上腺素(NE)、縮膽囊素(CCK)、乙酰膽堿(Ach)、神經降壓素(NT)、甲硫氨酸腦啡肽(M-ENK)等活性物質

4、。這充分表明，免疫組織和器官受到交感神經、副交感神經和肽能神經纖維的支配，體現出神經系統對免疫系統的直接影響。（2）神經內分泌系統中的細胞因子 內分泌系統中正常情況下就存在一些細胞因子，而且經誘導后還可以產生許多細胞因子。中樞神經系統也存在白介素和干擾素等細胞因子。脊髓的神經末梢中可以檢測到IFN-樣免疫活性物質。（二） 激素、神經遞質對免疫功能的影響 1 內分泌激素對免疫系統的影響 大量的研究已經證明，激素可以導致免疫反應減弱或增強，這取決于激素的種類、劑量和時間。 大多數激素起免疫抑制作用，如ACTH、生長抑素（SS）、雄激素、前列腺素等，都屬于免疫抑制類內分泌激素，具體表現為抑制吞噬功能

5、、降低淋巴細胞的增殖能力和減少抗體生成等。 有部分激素，如甲狀腺素、生長激素、P物質、-內啡肽(-END)、催產素和催乳素(PRL)等可增強免疫反應，屬于免疫增強類神經激素，具體表現為促進淋巴細胞的增殖，使抗體產生增多，并可活化巨噬細胞，使吞噬功能增強。（2） 中樞神經損傷對免疫功能的影響 下丘腦： 前下丘腦損壞可導致有核脾細胞和胸腺細胞減少，降低刀豆球蛋白A (Con A)的促T細胞增殖反應和NK細胞活性，還抑制遲發性皮膚高敏反應(DTH)。 損壞下丘腦中部導致T、B淋巴細胞減少。 后部下丘腦損壞導致T輔助細胞T抑制細胞比例的下降，還能促進腫瘤生長。 邊緣前腦結構： 損壞邊緣前腦結構也影響免

6、疫功能。損壞背側海馬或杏仁復合體可導致脾細胞和胸腺細胞數量一過性增加及對ConA 的T 細胞增殖反應增強。 化學性損壞外側隔區后，NK 細胞活性增強，抗體生成反應下降，脾臟巨噬細胞分泌TNF-減弱，T 細胞對ConA 的淋巴細胞增殖反應增強。 腦干： 損壞延髓尾側網狀結構和尾側腦橋，可抑制DTH。 損壞吻內側網狀結構和中縫核則可增強DTH。損毀網狀結構還可伴隨胸腺的退化。 電損壞藍斑后，大鼠的體液免疫和細胞免疫反應均降低。 特異地損壞臂旁核，可導致胸腺細胞增殖反應減弱。 （3）神經遞質對免疫系統的作用 按化學結構的不同將神經遞質分為4類，即氨基酸類、單胺類、乙酰膽堿類和神經肽類。它們通過突觸聯

7、系，調節鈣離子通道和第二信使的信號開閉，進而對局部區域其它類神經末梢和免疫細胞發揮作用。各類神經遞質通過還可以直接作用于免疫細胞上的相應受體，調節免疫效應。（三） 免疫系統對神經內分泌系統的影響 1 免疫源性物質對神經系統的影響 免疫系統對神經系統的調節途徑包括： 免疫細胞產生的免疫調節物、神經活性物質和內分泌激素，通過旁分泌和自分泌的方式不僅調節免疫系統的功能，還可調節神經內分泌和其它系統的功能； 神經細胞上存在免疫調節物的受體，如IL-2受體分布于海馬、小腦、下丘腦和大腦皮質； 淋巴細胞通過血腦屏障，在中樞神經系統內起免疫監視作用。 2 免疫源性物質對內分泌系統的影響 免疫系統對內分泌系統

8、的影響，主要是細胞因子對下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸的作用。已證實IL-6、IL-1、TNF-和IFN-均能刺激垂體-腎上腺皮質軸，引起ACTH和可的松生成增多。 免疫系統還可通過免疫細胞產生的內分泌激素和內分泌組織細胞上的激素受體而影響內分泌功能。 3 免疫神經內分泌網絡之間雙調節環路 綜上所述，神經內分泌系統能調控免疫系統，反過來免疫系統亦能調控神經內分泌系統，三者形成完整的調節環路。此網絡的正常運行對免疫防御功能和機體內環境穩定具有重要意義。 三者間的調節環路可分為兩種類型: 一種為長軸免疫-神經-內分泌相互作用，指的是刺激免疫系統導致免疫源性介質的釋放，后者再作用于遠處的神經內分泌組織，

9、影響其功能，這種反饋作用稱為長環反饋(1ong-loop feedback)。已知，該環路中，有很多相關的軸，如下丘腦-垂體-腎上腺(性腺，甲狀腺)-免疫系統軸，并已證實，介導該環路相互作用的最重要的細胞因子有IL-1、IL-6、TNF-和IFN- 。二、NEIN與復雜性病理過程和疾病的關系 越來越多的研究表明，神經、內分泌、免疫三大系統產生的生物活性物質和信息傳遞物質，如細胞因子、神經肽和激素與應激、抑郁、癌癥、糖尿病、高血壓等復雜性病理過程和疾病的發病有密切關系。（一）神經內分泌免疫網絡與應激 下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸（HPA軸）在應激反應中發揮重要作用。CRH是調節應激反應的關鍵因子，

10、應激幾乎都伴有循環血液中高水平的糖皮質激素。CRH、ACTH和GC影響著淋巴細胞的活性及其他免疫功能，也調節細胞因子的表達和合成，HPA軸對應激與免疫系統之間的連接有重要作用。 在體外，用垂體激素作用于胸腺上皮細胞上的垂體激素受體可增加胸腺激素的釋放。應激后血中糖皮質激素長期過度增加可引起胸腺雙陽性細胞凋亡與胸腺萎縮。胸腺激素的作用具有多向性，胸腺激素增加自發性行為，提高荷瘤鼠對應激的耐受。胸腺激素調節靈長類、嚙齒類動物垂體ACTH和內啡肽的釋放，ACTH和內啡肽影響應激和行為。（二）神經內分泌免疫網絡與抑郁 情緒和精神狀態可影響免疫功能。抑郁、焦慮均可引起免疫抑制；相反，快樂的情緒可提高免疫

11、力。抑郁癥患者HPA軸處于亢進狀態，抑郁可促進激素、阿片樣物質和兒茶酚胺的產生。垂體和胸腺均可產生細胞因子，研究表明，與抑郁癥有關的細胞因子有IL-I、IL-6和TNF-。 在使用白介素治療疾病過程中，發現免疫物質可使心境、情緒發生不同程度的變化。IL-1具有CRH作用，并加強CRH對ACTH的作用。研究還發現IL-1可引起慢波睡眠、食欲抑制、發熱并改變神經中樞的活動。 有研究報道，血漿中高水平的促胸腺生成素可能是重癥抑郁癥的原因，這類患者用抗抑郁藥物治療無效。 下丘腦、垂體、胸腺三者存在多水平聯系，通過內分泌和旁分泌相互作用形成復雜的信息循環。HPA在精神神經內分泌免疫中的重要作用愈來愈受到

12、科學家們的重視，細胞因子和胸腺激素在調節精神和神經內分泌免疫紊亂中的應用具有廣闊的前景。（三） 神經內分泌免疫網絡與癌癥 癌癥是威脅人類生命最嚴重的疾病之一，癌癥的發生是多因素作用、多基因參與、經多階段才能最終生成的復雜的生物學現象。現代醫學認為癌癥的發生與個體生物學特征和社會心理因素有關，心理社會因素與癌癥的發生和轉歸相關性的研究是近年來關注的熱點。 流行病學調查表明，癌癥患者都有長期的情志異常，而現代心理神經免疫學認為心理行為因素與人的神經、內分泌、免疫系統有關。情志因素所導致的細胞免疫功能缺陷以及由此導致的神經內分泌的改變是癌癥發生的重要機制。研究揭示激素和細胞因子在腫瘤細胞的生長和分化

13、過程中的作用，激素存在的微環境改變可使腫瘤細胞轉化為浸潤性很強的細胞。 異常的情志可通過神經內分泌免疫網絡引起免疫功能降低，從而影響癌癥的發生、發展、轉移與治療。有關情志導致疾病發生的假設，主要集中在下丘腦-垂體-腎上腺軸，是情志因素影響免疫功能的基礎。應激信息在腦部通過復雜的神經通路激活下丘腦-垂體-腎上腺軸與自主神經反應，改變機體的生理狀況，以保持個體穩態的平衡。 然而，應激長期存在時，這些生理機能的長期改變就為癌癥的發生發展提供了條件。研究表明糖皮質激素的濃度同乳腺癌的發病率密切相關。在近70%的乳腺癌病人中，可的松節律不斷波動，或持續處于高水平。一些動物實驗研究表明，應激所導致的糖皮質

14、激素升高同腫瘤的生長有關。 一些體外實驗也證實可的松可以刺激人腫瘤細胞生長。糖皮質激素可能是通過影響癌細胞的代謝對癌細胞產生促進作用，影響腫瘤的發生和生長。Prolo等發現神經內分泌免疫可以調節各種腫瘤細胞的生長、復制和凋亡。 免疫監視和清除癌變細胞是免疫系統的主要功能。動物實驗證明，給予小鼠交替的憂慮/緊張刺激引起血漿內皮質甾醇增多，繼而T細胞數目減少，胸腺退化，淋巴器官重量減輕。研究表明，受緊張刺激的動物與對照組比較腫瘤種植成功率高，腫瘤生長速度快，這表明緊張等應激反應可以通過多條途徑來損害宿主免疫系統和機體的免疫功能而引發癌癥。 用電刺激模擬精神刺激，動物腫瘤轉移率明顯高于對照組，巨噬細

15、胞吞噬功能和抗體生成能力下降，T 淋巴細胞對有絲分裂原ConA的反應明顯降低。此外應激小鼠腎上腺增大，胸腺及脾臟重量減輕。由此可證明應激促進腫瘤轉移作用和它引起的機體免疫抑制有關。急性應激時血循環糖皮質激素含量增高，免疫受到抑制，造成機體對腫瘤等疾病的易感性升高。 精神刺激可激發機體一系列神經內分泌變化，其主要機制是下丘腦-垂體-腎上腺軸激活，致使兒茶酚胺和糖皮質類激素增多，可以抑制免疫功能，這包括自然殺傷細胞活性下降、淋巴細胞有絲分裂降低、免疫球蛋白減少及淋巴細胞反應性抑制等。 交感神經系統通過腎上腺素能纖維與各級淋巴器官相連。阻斷交感神經可促進松果體分泌褪黑素，從而抑制垂體LH分泌，抗體產

16、生、細胞毒性T細胞的產生等特異性免疫反應降低。因此心理應激可能通過改變個體免疫功能來影響癌癥的發生發展。 NK細胞是機體抗腫瘤的第一道防線，在心理應激影響腫瘤的生長過程中起到重要的中介作用。大量的研究證實，腦部的活動同機體的免疫功能相關，其中下丘腦室旁核（PVN）是參與內分泌和免疫系統調節的重要區域。 PVN在應激調節免疫功能過程中除了通過可的松發揮作用，也能直接參與對免疫系統調節。 毀損前部下丘腦后，T淋巴細胞與NK細胞、外周與脾臟的 CD4/CD8淋巴細胞的比率顯著下降。免疫對交感神經有激活作用，進一步抑制NK細胞的活性。研究發現，在慢性應激時，海馬區皮質激素受體的分布以及鹽皮質激素受體（

17、MR）/糖皮質醇受體（GR）比例發生變化，可能會影響腦對應激反應的調節，并可能與癌癥的發生有關。(四) 神經內分泌免疫網絡與糖尿病 糖尿病發病率不斷上升，但糖尿病的病因和發病機制尚未完全闡明。目前糖尿病與神經內分泌免疫網絡的關系引起了廣泛重視。近年來，對胰島素抵抗、代謝綜合征等在糖尿病發病中的作用有了較深入的認識。研究證實、糖尿病等代謝性疾病與炎癥標記物間存在相關性。 慢性、輕微的炎癥是代謝綜合征發生和復雜化的根源。纖維蛋白原、TNF、PAI-1等炎癥因子都參與這個病理過程，非特異性免疫系統的慢性激活與胰島素抵抗有關。損傷、感染、情感引起最初免疫和神經內分泌系統的功能改變，由此有人提出糖尿病是

18、免疫代謝病的新概念。型糖尿病具有遺傳易感性，其發病經歷了胰島素抵抗、細胞功能減退、臨床糖尿病等不同發展階段。 從糖代謝的神經內分泌免疫網絡角度看，糖尿病是糖代謝的一種失調狀態，其本質是糖代謝的調節發生障礙。胰島素和反調激素等與糖代謝有關的神經內分泌免疫調節網絡各環節失調可引起糖代謝紊亂，進而引起糖尿病。其中支持應激與2型糖尿病之間存在聯系的可能性已經得到證明。 Surwit等認為，無論是動物還是人體，在2型糖尿病時胰腺或其他組織都有腎上腺素能神經敏感性增加，交感神經系統活性過渡增加可減弱胰島素的分泌與血糖的利用。同時2型糖尿病存在神經性調節自穩的問題，其中應激和自主神經的相互作用可能是疾病發生

19、發展的重要機制。這也是“應激-自主神經系統與2型糖尿病”學說的中心內容。 研究發現，應激可以引起動物高血糖，使糖代謝失調。2型糖尿病發病機理中最關鍵的是胰島素抵抗。Bjontorp等認為胰島素抵抗（IR）與神經內分泌異常有關，可能包括垂體腎上腺軸激素CRH、ACTH及皮質醇。胰島素和皮質醇與睪酮和生長激素平衡的失調引起神經內分泌失常而導致IR 。這種平衡可由年齡老化、內臟肥胖而破壞，也可由于環境因素如應激、吸煙、飲酒、壓抑和緊張等引起。 免疫反應在糖尿病發病機制中起著關鍵作用，持續性高血糖導致甘油三酯代謝產物的蓄積，這些代謝產物對細胞結構和功能是有害的，會通過改變中性粒細胞（PMN）轉移和對衰

20、弱細胞的吞噬功能，對微生物發生過度反應等使機體免疫功能衰弱或失調而誘發糖尿病。 胰腺受交感與副交感神經支配，調節正常的糖代謝。腎上腺素通過-受體促進肝內糖原轉化成糖，循環中的腎上腺素可以刺激糖原分解，而迷走神經可以抑制肝糖原合成。因此自主神經系統通過直接的通路或間接的體液通路調節著糖代謝。 胰腺存在局部的神經內分泌免疫自我調節系統，包括細胞、神經纖維、細胞間液、結締組織、免疫活性細胞和內皮細胞等，局部神經內分泌免疫自我調節系統調節正常狀態下和機體受到各種應激后的血糖水平。局部神經內分泌免疫自我調節系統的功能由代謝、環境、神經和非特異性免疫因子共同完成。在局部神經回路、形態學和功能方面有一定的獨

21、立性。 局部神經內分泌免疫自我調節系統中的各種細胞合成的某細胞因子或生物活性物質的合成增加或減少（如神經遞質、神經肽、-氨基丁酸、代謝產物、一氧化氮、離子等）干擾細胞的敏感性和功能。如果局部神經內分泌免疫自我調節系統穩態不能維持，胰島細胞自身抗原就會產生，而發生病變。應用某些措施維持局部神經內分泌免疫自我調節系統可以防止糖尿病的發生發展. HPA軸釋放的CRF、ACTH 與GC參與糖代謝的調節。腎上腺作為HPA軸的終末靶腺，髓質與皮質分別分泌腎上腺素和糖皮質激素直接參與糖代謝調節。 HPA軸的激活導致糖皮質激素的釋放增加，加強肝糖原異生，減少細胞糖的攝取。應激誘導的GH釋放也可以降低糖的攝取。

22、-內啡肽可以抑制胰島素分泌及增加血糖水平，進而引起糖尿病。 胸腺是神經系統、內分泌系統和免疫系統細胞相互傳遞信息的重要器官，是中樞T淋巴細胞對神經內分泌系統產生自我耐受的器官。基因、環境、性別等不同因素都影響自身免疫性內分泌疾病的發病過程。胸腺功能缺陷、中樞T淋巴細胞功能失調等在1型糖尿病的發生發展中起著重要的作用。有研究表明，去胸腺技術合并射線照射可以誘發大鼠包括甲狀腺炎、1型糖尿病在內的自身免疫性疾病。 糖尿病的胃腸道、心血管系統并發癥是很常見的，因血糖不能很好的控制在正常范圍內，并且長時間持續會導致視網膜病變、腎臟病變、神經病變、心血管病變等并發癥。胃腸并發癥引起營養不良而干擾糖尿病患者

23、的免疫功能，免疫功能的衰弱會導致感染等。與胃腸道運動有關的神經內分泌系統異常導致糖尿病胃腸道并發癥。 機體穩定糖代謝的功能是牢固的、多樣化的、可代償的。因此正常血糖水平不一定受單一因素的影響，只有當各種缺陷因素達到某一臨界時才會使血糖穩定功能失去平衡，這個過程與腫瘤的發病十分相似。由遺傳因素與環境因素共同作用，引起神經內分泌免疫調節網絡的糖穩定功能失效，是一個由代償轉化成失代償的慢性發展過程。（五）神經內分泌免疫網絡與高血壓 最近的研究證實高血壓是神經、內分泌和免疫等多種因素參與的，以血管損傷為特征的心血管系統疾病。神經內分泌免疫網絡理論的提出和研究為認識高血壓提供了新的線索，高血壓的發病過程

24、中往往表現出神經-內分泌-免疫系統網絡的功能紊亂。 近年來作為三大系統的產物和溝通彼此之間聯系的信息物質細胞因子、神經肽、激素的有關研究成為高血壓研究的熱點。免疫系統的重要信息物質細胞因子在高血壓的發生發展中起重要作用。眾多研究證實，HPA軸活動增強和免疫系統應激反應可能是高血壓發病的關鍵因素。并且心血管系統疾病的危險因子通常與應激反應失調有密切聯系，高血壓病與HPA功能失調有關。 研究表明，P物質（PS）、血管活性腸肽（VIP）、神經肽（NPY）和降鈣素基因相關肽（CGRP）等對心血管系統發揮重要的調節作用。PS和VIP具有強烈的血管擴張作用。NPY與去甲腎上腺素（NE）共存于交感神經的末梢

25、內，且常與NE共同釋放，使血管收縮。動物實驗證實，SHR與正常血壓大鼠相比，心臟中NPY含量無明顯變化，而腦組織含量明顯降低，腎臟、肝臟、肺組織中含量明顯增高。 NYP還在促進心肌細胞的增殖中發揮作用。 CGRP是具有多種生物活性的多肽，是調節心血管活動的重要的神經遞質。該神經遞質能顯著降低外周阻力，使實驗動物的血壓降低。同時，CGRP影響VSMC細胞周期，使VSMC停留于G0/G1期，并能降低細胞周期蛋白D1和E的表達，抑制VSMC的增殖。CGRP能拮抗ET的升壓、增加外周血管阻力、促進血管平滑肌增殖等生物學效應。 此外CGRP通過拮抗血管緊張素的生物學效應，可改善多種心血管系統疾病。免疫細

26、胞也可以表達和釋放CGRP ，免疫源性CGRP的發現，進一步證明了高血壓的發病過程中存在著神經內分泌和免疫系統的相互調節作用， CGRP可以作為神經內分泌與免疫系統共同的調節分子，參與兩個系統的生理和病理反應。 有關研究證實，高血壓與血管損傷、氧化應激和炎癥有關。心血管系統功能的體液調節包括兒茶酚胺類、腎素-血管緊張素、阿片肽類等全身性激素和前列腺素、激肽類、5-羥色胺、組胺以及ET等局部激素的調節。有些全身性調節作用的激素兼有局部調節作用，有些局部激素如啡肽在血液中也存在，兼有全身性調節作用。 與高血壓有關的這些因素中ANG作用最大，作為多功能肽，ANG調節血管的收縮，與組織的氧化損傷、修復

27、、纖維化有密切關系。同時ANG還參與炎癥過程，增加血管通透性，促進炎癥細胞向組織浸潤，直接激活淋巴細胞而啟動炎癥。ANG對心血管系統的長期作用，還可通過促進原癌基因（c-myc，c-fos）表達，引起血管的增生和重構。 精氨酸加壓素（AVP）是下丘腦合成的神經內分泌激素，是調節心血管功能的重要因子。高血壓患者血漿AVP水平明顯高于正常人，且與血漿-內啡肽呈負相關，二者之間有相互調節作用。此外，內皮素異構體之一的ET-1誘發的細胞水平代謝異常是高血壓心血管病變的重要生物學基礎。 動物實驗結果表明，氧化應激與腎臟炎癥以及它們間的相互作用是高血壓動物的重要發病機制。同時發現高血壓動物NF-B活力增強

28、、細胞間粘附分子-1（ICAM-1）水平提高，白細胞趨化因子mRNA表達增強，淋巴細胞、巨噬細胞聚集。治療高血壓藥物能明顯降低淋巴細胞浸潤。 細胞因子主要通過調控血管內皮原癌基因的表達而發揮作用。TNF-、IFN-、IL-2、IL-6、IL-8 等通過不同的作用方式參與高血壓的發生和發展。研究表明，高血壓患者血清TNF的濃度以及體外淋巴細胞誘生TNF-水平明顯高于正常。TNF-與多種復雜性疾病的發病機制有關，血清TNF-蛋白、TNF-mRNA表達以及TNF-基因多態性與高血壓有相關性。 TNF-通過促進血管內皮細胞的原癌基因的表達，使VSMC增殖分化，同時增加ET釋放，一方面ET可直接引起血管

29、的收縮，另一方面可通過促進c-fos和c-sis的表達，使VSMC增殖、血管壁增厚、管腔狹窄，引起外周阻力增大、血壓升高。研究發現IFN能減少細胞內ET的表達，IFN使誘生性一氧化氮合成酶（iNOS）的mRNA水平明顯增加，提高一氧化氮水平，INF與TNF在調節VSMC增殖方面有拮抗作用，在高血壓發病中發揮著重要的保護作用。 IL-2可能參與高血壓發病機制。Tuttle發現，幼年SHR皮下注射IL-2可預防高血壓發生，而成年SHR可降低血壓并維持6個月。 高血壓患者有不同程度的免疫功能紊亂，由此導致的IL-6水平增加和TNF、IL-1、C反應蛋白等細胞因子相互作用共同參與高血壓的發病過程。 高

30、血壓患者血清IL-8明顯高于正常水平，在高血壓的發病過程中抑制ET活性起到保護作用。 一氧化氮（NO）是親脂性細胞間信息傳遞物質，由一氧化氮合成酶（NOS）,如腦一氧化氮合成酶（nNOS）、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）、內皮型一氧化氮合酶（eNOS）合成的細胞因子。 NO在心血管疾病的發生和發展中起保護作用。NO的心血管保護作用主要是調節血壓、增加血管柔軟性、抑制血小板聚集和白細胞粘附、抑制平滑肌細胞的增殖等。NO生物利用度的減弱可促進心血管疾病的病理過程。 高血壓病患者的血漿NO水平明顯低于正常人，提示高血壓患者的內皮細胞或VSMC 存在功能障礙，導致NO生成釋放不足。許多研究證實，NO在

31、中樞和外周與自主神經系統相互作用，從而在心血管系統的調節中起著非常重要的作用。 除此之外，NO與膽堿類神經系統相互作用，NO通過抑制神經的興奮性調節血壓。NO不足時，ET和NO之間的平衡破壞，血管收縮，周圍血管阻力增加，促使VSMC的有絲分裂， VSMC增殖并向內膜下遷移，使血管腔狹窄、管壁增厚；促使血小板粘附和聚集，血液粘滯性增高，加重微循環障礙，增加外周阻力，導致血壓升高。 綜上所述，機體神經內分泌免疫網絡功能的紊亂是發生癌癥、糖尿病和高血壓病等復雜性疾病的重要因素之一，與疾病的病理發展過程有關，或與疾病的預后有關。可以認為，雖然這些疾病表現不同，但是發病機制方面有神經內分泌免疫網絡調節紊

32、亂的共性。這將為腫瘤、糖尿病和高血壓病等復雜性疾病的防治提供新的理念，對上述復雜性疾病的預防和及時有效地治療具有理論和實踐意義。四、神經內分泌免疫網絡與其他疾病（一）感染 細菌、病毒等微生物侵入體內后，免疫系統不僅能感受外界分子的存在，并能把這一信息傳遞給神經-內分泌系統，進而表現為： 下丘腦-垂體-腎上腺軸興奮。激活的免疫細胞產生 IL-1、IL-6、可能還有TNF，可在下丘腦水平直接刺激CRH和ADH的合成與分泌，繼而皮質醇增高，強烈抑制免疫應答，這可能是機體防止自身遭受過度免疫損傷的一種反饋性保護機制。 下丘腦-垂體-甲狀腺軸的抑制。炎癥和敗血癥可抑制TSH分泌，部分是由于TNF-作用于

33、下丘腦，抑制了促甲狀腺激素釋放激素（TRH）的分泌，還使TSH對TRH的反應性降低。實驗研究表明，甲狀腺功能低下可保護感染動物。 下丘腦-垂體-性腺軸的抑制。臨床資料顯示，嚴重的炎癥性疾病能降低性腺功能。敗血癥、燒傷和嚴重的創傷能誘使婦女排卵停止和閉經，使男子精子減少且降低血漿中睪酮的濃度。其機制為，細菌毒素能誘使睪丸和卵巢產生IL-1，或IL-1通過循環途徑到達性腺，從而抑制卵巢和睪丸產生固醇類激素。另外, IL-1還可通過下丘腦神經環路抑制促性腺激素的分泌。(二)、獲得性免疫缺陷綜合征 獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）是由于機體感染了人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的綜合征。HIV一方面降低

34、細胞免疫功能，另外還能直接感染神經系統，其中以中樞神經系統的感染癥狀最為常見和突出。 近期研究證實，腦的小神經膠質細胞可合成IL-1、IL-2、IL-4、IL-6和TNF-，這些細胞因子能誘導受感染單核細胞內HIV的表達。而IFN-和TGF-可抑制HIV的復制。另外，大腦內注射HIV包膜蛋白gp120可抑制外周血淋巴細胞和巨噬細胞功能，提示活動的AIDS 腦病能影響外周免疫細胞功能。HIV感染可激活HPA軸，體重迅速減輕的病人血中皮質醇類激素和催乳素水平升高，與體重減輕呈負相關。 最近一項研究表明，阿片肽（opiate）對AIDS病程的影響隨機體狀態不同而變化。長期持續接觸阿片類物質可能會保護HIV感染者，在一定程度上延緩病情的惡化；而對不定期間斷接觸或第一次接觸者，會加速疾病的進展。這與傳統觀點有矛盾之處，其機制尚不清楚，但可以肯定的是這與復雜的神經內分泌免疫調節密切相關。(三)、自身免疫性疾病 系統性紅斑狼瘡（SLE）是比較常見的自身免疫性疾病，其臨床表現復雜多樣，尤為突出的是當累及到神經系統時，引起腦組織病變，稱為腦狼瘡。近來認為，其發病機制與免疫性血管病、抗體介導的腦組織損害以及免疫復合物介導的脈絡叢損害有關。