1、一氧化氮吸入治療在新生兒重癥監護病房的應用指南(2019版)胎兒肺循環阻力較體循環阻力高,呈肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH )狀況。新生兒出生后血液循環從胎兒型過渡至正常“成 人型，肺循環壓力和阻力下降，但有多種疾病可引起此過程障礙或逆轉，致肺血管 阻力持續增高，伴有體循環血管阻力正?；蛘呦陆担蝿用}壓超過體循環動脈壓，動 脈導管和(或)卵圓孔水平右向左分流持續存在，稱為新生兒持續性肺動脈高壓 (persistent pulmonary hypertension of newborn ，PPHN)，又稱為持續胎兒 循環(persistent

2、fetal circulation ，PFC)，表現為機體持續缺氧和發紺，最終導 致危及生命的循環、呼吸衰竭。PPHN是新生兒重癥監護病房(neontal intensive care unit ，NICU)的常見重 癥。在發達國家，一氧化氮(nitrix oxide，NO)吸入已成為PPHN的常規治療手段。 NO是無色小分子氣體，是生物體內第1個被證實的氣體信息分子，具有重要的生理 功能。NO具有舒張血管、降肺動脈壓力的作用，其機制主要是通過環磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate ，cGMP )途徑造成細胞內鈣離子濃度降低。NO激活平滑肌細胞內的鳥苷酸環化酶

3、，使細胞內cGMP含量升高，后者經蛋白激酶 G引起多種蛋白質磷酸化；進而抑制鈣離子通道受體介導的鈣離子內流，抑制鈣離子從細胞 內鈣庫向外釋放，抑制三磷酸肌醇的產生、阻止三磷酸肌醇觸發鈣離子從肌質網中向 胞漿釋放，激活細胞膜上的鈣泵、加速鈣離子外排。同時收縮蛋白對鈣的敏感性減低， 肌細胞膜上鉀通道活性下降，從而引起血管擴張。由于特定原因，NO在我國NICU應用滯后。因此，迫切需要正確使用 NO的指南性文件，以保障治療安全和效益最大化。本指南采用證據推薦分級的評估、制訂與評價（grade of recommendations assessment ，development and evaluati

4、on ，GRADE ）的方法，將證據質量分為高、中、低和極低4個等級。將隨機對照試驗（ran domized con trolled trials ，RCT ）、診斷準確性研究初始作為高質量證據，降低證據質量的因素為：研究局限 性：根據不同研究設計類型，采用相應的方法學質量評價工具；結果不準確性：樣 本量小、結局事件發生少和效應估計值可信區間寬；研究結果不一致性：臨床異質 性和統計學異質性；間接證據；發表偏倚。觀察性研究（包括隊列研究、橫斷面 研究、病例對照研究、病例系列報告和病例報告）初始作為低質量證據，但若某干預 措施療效顯著，證據顯示存在劑量效應關系，存在各種可能導致療效顯著性降低的偏

5、倚時，觀察性研究證據的等級將可能提高。將推薦強度分為“強推薦、弱推薦”兩個 等級。當明確顯示干預措施利大于弊或弊大于利時，視為強推薦；當利弊不確定或無 論質量高低的證據均顯示利弊相當時，則視為弱推薦。本指南嚴格考證截止于2018年12月30日的文獻。文獻的證據水平和推薦等級 見表1。本指南目標人群為新生兒科醫生，旨在幫助新生兒科醫生準確掌握 NO的臨床適 應證，規范NO參數設定、撤離的把握以及療效判斷。01應用 NO 吸入治療的指征推薦意見1 :存在PPHN的低氧性呼吸衰竭新生兒，氧合指數（oxygenationindex , OI ）16 ,應考慮NO吸入治療（強推薦，高質量）推薦說明：在機

6、械通氣恰當的情況下仍出現嚴重低氧血癥，除外氣胸及紫紺型先天性心臟病(congenital heart disease ,CHD)者均應考慮存在PPHN。特發性PPHN (idiopathic PPHN )，肺野常清晰，血管影少；繼發其他原因所致的 PPHN則表現 為相應的胸部X線特征，如胎糞吸入性肺炎等。PPHN主要通過超聲來診斷，直接征 象包括：以彩色多普勒直接觀察心房水平卵圓孔的右向左分流；測定三尖瓣反流 流速，以簡化柏努利方程計算肺動脈壓；根據開放的動脈導管水平分流方向和流速 計算肺動脈壓力。間接征象包括：測定右室收縮前期與右室收縮期時間的比值，正 常新生兒為0.35，若0.5則PAH可

7、能性大；測定肺動脈血流加速時間/右室射血 時間比值，比值縮小，提示 PAH ；測定左或右肺動脈平均血流速度，流速降低提 示肺血管阻力增加及PAH。OI可用于評估新生兒低氧性呼吸衰竭的嚴重程度，與預后密切相關。5項RCT研究發現，嚴重低氧性呼吸衰竭的新生兒，給予 NO吸入治療，可有效糾正PPHN，改善 氧合，明顯減少體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation ，ECMO ) 的使用。另一項RCT研究發現，15OI30和(或)需要ECMO支持甚至死亡的比例明顯低于對照組(25% 與38% , P=0.002 )。2017年發表的一個納入17項RCT研究的系

8、統評價顯示，NO 改善缺氧性呼吸衰竭足月兒和晚期早產兒的氧合情況，減少 EMCO的使用，而且并 不影響遠期神經系統發育預后。鑒于 ECMO的有創性、高風險性，綜合 NO治療的 安全性，推薦在低氧性呼吸衰竭新生兒 OI16時，采用NO吸入治療。02應用 NO 吸入治療的適應證 推薦意見2 :特發性PPHN (強推薦，高質量)推薦說明：特發性PPHN占所有PPHN的10%，也稱為肺血管發育不良，指無 肺實質病變的PPHN，由于肺血管重構，肺血流量因血管重塑異常而減少，進而導致 肺血管收縮。特發性PPHN的發病機制包括內源性NO合成減少和對血管擴張劑的 反應性異常。因為缺乏肺部疾病和肺血管減少導致的

9、胸部 X光片特征性表現，特發性 PPHN也被稱為黑月市PPHN。一項持續5年以上，關于NO吸入治療特發性PPHN 的單中心觀察研究提示，在接受保護性機械通氣策略（沒有過度通氣或堿血癥）的基 礎上，PAH和嚴重低氧血癥持續存在時，NO吸入是一種有效且耐受性良好的治療方 法。一項樣本包含部分特發性PPHN患兒的RCT研究提示，吸入NO僅僅可以改善 氧合，并不能減少ECMO使用和降低死亡率。另外2項包含特發性PPHN患兒的RCT 研究結果提示，NO吸入明顯改善氧合，減少ECMO使用，但不影響存活率。2013 年的一項包含特發性PPHN病例最多的RCT研究提示，早期給予NO吸入，明顯改 善氧合，減少E

10、CMO使用，降低死亡率。推薦意見3 :繼發于胎糞吸入綜合征（meconium aspiration syndrome , MAS ）的 PPHN （強推薦，高質量）推薦說明：MAS是PPHN的主要原因之一。其多見于足月兒或過期產兒，是胎 兒在宮內或產時吸入混有胎糞的羊水而致、以呼吸道的機械性阻塞及化學性炎癥為主 要病理特征、以生后出現呼吸窘迫為主要表現的臨床綜合征。分娩時羊水混有胎糞的 發生率為5% - 10% ,其中5% - 10%發生MAS。MAS患兒的死亡率約5%。PPHN 是MAS較嚴重的合并癥，也是MAS的主要死亡原因。MAS導致PPHN的主要機制 可能是由于慢性宮內缺氧導致肺小動脈

11、平滑肌增厚，血管阻力增加。其肺血管阻力增 高是可逆的，故NO吸入治療有效。原發疾病均包括 MAS的6項關于NO吸入治療PPHN的RCT研究顯示，NO吸入治療可有效改善 MAS 所導致的PPHN患兒的氧合，明顯減少ECMO的使用。唯一的1項專門針對MAS 患兒NO吸入治療的RCT研究結果提示，NO吸入治療可以顯著改善氧合、縮短機 械通氣時間和住院時間。推薦意見4 :繼發于早產兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome ，RDS) 的PPHN (弱推薦，高質量)推薦說明：雖然目前較多研究結果不支持早產兒常規 NO吸入，但對于合并PPHN 的嚴重RDS早產兒，仍可考

12、慮使用。由于早產兒存在 RDS時，常并發PAH，動脈導 管重新開放，使低氧血癥難以糾正，NO可降低RDS患兒的肺動脈壓，改善其通氣 血流比值，從而糾正低氧血癥，降低死亡率。兩項多中心RCT研究發現，出生體重1 500 g的早產兒(主要為RDS患兒)使用NO，雖對總體研究人群死亡率及支氣 管肺發育不良(bro nchopulm on ary dysplasia ，BPD)發生無顯著影響，但可減少 出生體重1 0001 500 g或1 0001 250 g早產兒死亡率及BPD的發生。另有兩項 單中心RCT研究，納入RDS早產兒的平均胎齡分別為(27.5 2.4 )和(27.6 2.6) 周，結果顯

13、示，使用NO可改善遠期神經系統預后。推薦意見5 :繼發于新生兒膿毒癥(neonatal sepsis )的PPHN (弱推薦，高質量)推薦說明：新生兒膿毒癥是指病原體侵入血液循環并在其中生長繁殖，產生毒素 所造成的全身性感染，極易引起多器官功能損傷，尤其是肺臟首當其沖，且常伴 PPHN。膿毒癥導致肺表面活性物質滅活和促炎介質的釋放，促血管收縮因素的水平 增加，如內皮素和血栓素等，引起通氣-灌注(ventilation/perfusion ratio ，V/Q) 失調導致低氧血癥，使肺血管收縮惡化。全身血管阻力(systemic vascular resista nee，SVR )降低，加之由低

14、氧血癥引起的肺血管阻力增加，增加動脈導管和卵圓孔的右向左分流。Schmolzer等對進行NO治療的新生兒回顧性分析發現：50% 膿毒癥患兒在NO治療24 h后有明顯的療效。一項多中心RCT研究發現，對原發病 為膿毒癥的足月PPHN患兒，使用NO可明顯改善氧合，避免ECMO的使用。 推薦意見6 : CHD術后相關PAH，推薦用較低劑量的NO （強推薦，高質量）推薦說明：約50%的CHD患兒可出現PAH，而手術關閉分流通道后可發生急性 PAH，甚至出現PAH危象，使術后管理復雜化，NO是一種有效的治療選擇。CHD 術后，由于體外循環影響，常有肺內源性 NO產生減少，此時可用較低劑量的NO維 持，可

15、降低肺血管阻力，利于改善生存和生活質量。Miller等對CHD術后患兒使用NO和安慰劑進行比較，結果顯示，NO可有效減少術后PAH危象，縮短機械通氣時 間；對于出現明確PAH的CHD術后患兒，使用較低劑量的NO能取得良好的效果； 而對于有PAH高危風險的CHD術后患兒，術后常規使用低劑量的 NO可降低PAH 危象風險并縮短術后康復時間，未發現相關毒性作用。推薦意見7 :繼發于CHD的PAH，術前可使用低劑量NO （弱推薦，極低質量）推薦說明：對于左向右分流 CHD，由于肺動脈長期接受大量血流沖擊，可逐步 出現肺動脈及肺靜脈內膜增厚、肺血管網纖維化等變化，表現為肺動脈及肺靜脈高壓， 當肺小動脈肌

16、層增厚，肺血管阻力增高，肺動脈壓力高于主動脈壓力，出現艾森曼 格綜合征”時，即為手術禁忌證。在肺靜脈高壓時，NO可有效降低肺血管阻力，從而降低跨肺壓，但其最終能降低肺動脈壓力，取決于肺靜脈壓升高的程度。部分合并 PAH的CHD患兒，NO吸入后可出現肺動脈壓降低，以此鑒別動力性還是梗阻性 PAH，如屬于動力性PAH，可以進行心臟手術。需要注意的是，當伴有肺靜脈梗阻、 二尖瓣狹窄和左心射血分數減少時，使用 NO可能使肺動脈壓力下降，肺靜脈回流增 加，從而導致肺淤血性肺水腫，進一步惡化病情。推薦意見 8 :繼發于先天性膈疝(congenitai diaphragmatic hernia , CDH

17、)的 PAH (弱推薦，中等質量)推薦說明：CDH由于肺發育受限，常伴有肺發育不良，早期的生后立即手術治 療策略，被穩定生命體征和延遲手術的策略所取代。NO治療PAH的機制復雜，其中可能與NO廣泛接觸肺血管床、改善肺部通氣/血流比例、改善氣體交換等作用有 關。由于肺末梢血管收縮、肺血管重構、左心功能不全等，CDH可繼發PAH，出現嚴重PAH時可用NO治療，但此類患兒常伴有肺發育不良、肺毛細血管床發育不全 等因素，使NO療效較差。對于伴有左心功能不全者，NO后肺動脈壓下降可導致體 循環血量急劇下降，使病情進一步惡化，故伴有左心舒張功能不全者應謹慎使用 NO。 目前僅在CDH患兒轉運、ECMO應用

18、前短期急救、肺膨脹及左室舒張功能恢復后推 薦使用NO。推薦意見9 :繼發于出生窒息的PPHN (強推薦，高質量)推薦說明：PPHN可繼發于圍產期窒息。圍產期窒息既可通過缺氧缺血直接下調 血管內皮素/NO軸，造成肺血管收縮或影響生后肺動脈正常舒張過程，也可通過影 響機體內環境(酸中毒)和心室功能等因素促進 PPHN的發生。此外，圍產期窒息常 伴有胎糞吸入。胎糞吸入可直接抑制NO合成酶，以及誘導腫瘤壞死因子(tumornecrosis factor , TNF )、白細胞介素(in terleukin , IL )-1、IL-6 等炎癥因子大量 生成，造成血管平滑肌收縮和增生。目前尚未檢索到僅由窒

19、息所致PPHN的臨床研究，窒息密切相關的MAS是造成 PPHN最常見的基礎性疾病。共有8項臨床RCT研究評價NO對窒息相關PPHN的 療效，共納入窒息密切相關PPHN患兒345例，研究結果均提示，吸入 NO可改善 氧合，防止病情惡化，避免ECMO的使用。推薦意見10 :繼發于先天性肺炎的PPHN （強推薦，極低質量）推薦說明：先天性肺炎與宮內感染（臨床常用醫學術語“絨毛膜羊膜炎”）密切 相關。宮內感染通常由定植于生殖道的細菌上行性感染所致，由血源播散所致的絨毛 膜羊膜炎臨床上較為少見。宮內感染顯著增加新生兒早發型敗血癥和先天性肺炎的風 險。全身以及肺臟局部感染時，大量炎癥因子生成以及肺實質病變

20、造成機體缺氧、酸 中毒，通過多種機制造成肺血管收縮，PPHN形成進一步加重缺氧，形成惡性循環。 目前共有8項關于NO救治先天性肺炎導致PPHN的RCT研究，結果均提示NO可 改善氧合，避免病情進一步惡化，避免 ECMO的使用。03NO 吸入治療的使用方法推薦意見11 :二氧化氮（nitrogen dioxide，NO2 ）濃度控制標準與監測：在吸入NO治療過程中，NO2的濃度應盡可能低，一般要求在吸入氧濃度為 60%、NO為 40 ppm時，NO2不超過1.0 ppm （強推薦，高質量）推薦說明：在吸入NO治療的過程中，NO可與氧氣反應產生N02,過多的NO2會 與水反應生成硝酸，對機體造成損

21、害，因此在NO治療過程中要避免產生過多的 NO2。 按照職業安全與健康行業標準（OSHA），環境保護要求工業排出NO2氣體的濃度應 5 ppm，但到達人體內特別是肺組織的 NO2濃度應盡可能減小。美國國立職業安全 與健康研究所（NIOSH ）規定，吸入前NO21 ppm，以降低NO2對人體的損害。 英國國家衛生行政部門規定，呼吸管道內的NO2濃度不應超過0.5 ppm。美國食品藥品監督管理局（FDA ）出版的NO輸送設備和分析指南指出，NO醫用治療儀 在進入市場前，其NO2濃度在吸入氧濃度為60%、NO為40 ppm時，不應超過1.0 ppm，并用標簽注明。但用于新生兒治療的 NO濃度一般不超

22、過20 ppm。NO -般 使用不銹鋼瓶儲存，用氮氣作平衡氣，即以氮氣為底氣，配置濃度一般為800 - 1 000 ppm為宜。使用前NO和NO2傳感器均進行零點及標準氣體定標（NO為84.7x10-6 ; NO2為10.4 x10-6）o治療過程中實時監測吸入 NO和呼出NO2濃度。推薦意見12 : NO治療氣體的輸送：與呼吸機聯用，將 NO標準氣體通過治療儀的 輸氣管道與呼吸機供氣管道混合，形成 NO治療氣體（強推薦，中等質量） 推薦說明：NO氣體的輸送大都是通過呼吸機實現的，也包括無創通氣模式。根據 NO氣體輸送系統的不同，將NO治療儀分為呼吸機聯用式、呼吸機一體式及獨立便 攜式3大類。

23、這3種類型的NO治療儀基本都包括NO輸送系統、NO/NO2濃度監 測系統、報警系統、數據傳輸系統、輸入輸出系統和電源等。輸送系統是保證NO標氣能夠按照預設的通氣方式和濃度安全地輸送到患者體內， 包括NO標氣和呼吸機供 氣的混合。NO氣體與呼吸機供氣在患者回路混合后供患者吸入治療。目前臨床最常 用的是呼吸機聯用式NO治療儀，在呼吸機患兒管道回路的供氣端，近呼吸機和濕化 器之間將NO氣體接入，在供氣回路中混合均勻，近患兒氣道三通接口處連續取樣檢 測。呼吸機一體式NO治療儀是指將NO輸送系統和呼吸機的輸送系統整合在一起， 運行起來和呼吸機類似。便攜式 NO治療儀的最大特點是輸送系統不依賴于呼吸機，

24、結構簡單，體積小，易操作，主要適用于野外急救和轉運途中。推薦意見13 :NO吸入濃度：對于足月兒和晚期早產兒，建議起始治療濃度20 ppm。 并根據治療效果進行調整，最大劑量不超過 20 ppm （強推薦，高質量） 推薦說明：雖然NO有一定的劑量-效應關系，但吸入濃度越大，相應的毒副作用越 明顯。NO的確切劑量需根據疾病的性質及患兒吸入后的反應而定。考慮到NO和NO2的潛在毒性作用，應盡可能用較小的劑量達到臨床所需目的。 以NO最低有效濃 度為治療原則，在治療中逐漸降低 NO濃度至12 ppm，避免不良反應。美國FDA 于1999年批準，NO可用于治療除CDH外的足月或晚期早產兒低氧血癥性呼吸

25、衰 竭，NO可以減少足月或晚期早產兒需要 ECMO概率，且不造成遠期的神經系統損 害。鑒于低濃度NO吸入療效不佳會降低高濃度NO的敏感性，所以建議起始治療濃 度為20 ppm。兩個大型多中心RCT研究建議，以20 ppm開始，每4小時將NO 降低5 ppm ,NO的需求在治療24 h后減少，治療96 h后停止NO治療。一項Meta 分析提示，NO治療起始濃度為20 ppm時，對足月或晚期早產兒低氧血癥性呼吸衰 竭有效。推薦意見14 : NO撤離應逐漸降低濃度至1 ppm或更低（強推薦、高質量）推薦說明：在PPHN血氧改善，右向左分流消失，吸入氧濃度60 mmHg （ SpO20.90 ）持續超

26、過60 min，或OI 10 ppm , 突然撤離時會出現缺氧現象。這種快速降低的氧合作用與PAH的反彈有關，也叫NO 撤離低氧性反跳現象。NO在停藥前將濃度逐漸降至1 ppm或更低，可減少這種反 跳現象的發生。但有研究指出，在NO濃度降至1 ppm后直接撤離，也會出現PaO2 下降的情況，而在最終撤離前提高 FiO2或口服磷酸二酯酶制劑（西地那非）可改善 這種低氧反跳現象。因此，美國呼吸治療協會臨床實踐指南推薦，在NO撤離前應將其濃度逐漸下降至1 ppm或更低，并在完全撤離前提高FiO2。目前尚無固定的NO撤離模式。可參考方案為：患兒臨床狀況好轉（FiO2下降 至60%以下，PaO2可維持在60 - 80 mmHg ）后，以每4小時減少5 ppm的速度 減至5 ppm ,再以每4小時減少l ppm的速度減至l ppm ,此時患兒氧合狀態仍穩 定（FiO260 mmHg ），可最終撤離。如果在下調 NO劑量的過程中 出現反跳性低氧（SpO2下降5% , Fio2需增加0.15來維持PaO260 mmHg ）, 需把NO劑量恢復至下調前水平，待患兒臨床狀況進一步改善后在24-48 h內撤離。 對于NO治療無效的患兒