1、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃課件精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃課件免疫血液學(xué)的主體概念 免疫血液學(xué)（ Immunohematology），涉及紅細(xì)胞、血小板和白細(xì)胞等血液的成分的抗原、抗體和抗原-抗體的反應(yīng)，輸血醫(yī)學(xué)和相關(guān)學(xué)科發(fā)展的重要基礎(chǔ),起源于20世紀(jì)初Karl Landsteiner 對(duì)ABO血型的發(fā)現(xiàn)，已有100多年了，進(jìn)入21世紀(jì)有創(chuàng)新性的變革，由細(xì)胞血清學(xué)(serology)發(fā)展到分子免疫血液學(xué)（Molecule Immunohematology ）.免疫血液學(xué)的主體概念 免疫血液學(xué)（ Immunohemat卡爾蘭德斯坦納（Karl Landsteiner）免疫血液學(xué)的開(kāi)拓者,ABO血型的發(fā)現(xiàn)者卡爾蘭德斯坦納（Ka

2、rl Landsteiner）免疫血實(shí)現(xiàn)由細(xì)胞血清學(xué)到分子免疫血液學(xué)的偉大發(fā)展 1900年到1913年ABO 血型系統(tǒng)認(rèn)識(shí)， 發(fā)展到現(xiàn)在的成果： 紅細(xì)胞抗原發(fā)現(xiàn) 34 血型系統(tǒng)， 45 基因, 1779 等位基因， 血小板特異性抗原HPA：確認(rèn)HPA-129bw系統(tǒng)，共35個(gè)抗原， 人類白細(xì)胞抗原HLA各類等位基因總數(shù)： 已報(bào)道了31480個(gè)（截止2016.10）實(shí)現(xiàn)由細(xì)胞血清學(xué)到分子免疫血液學(xué)的偉大發(fā)展 1900年到1免疫血液學(xué)發(fā)展史中的幾個(gè)重要的特點(diǎn) 1，創(chuàng)新和發(fā)現(xiàn)屬于偶然許多重大的免疫血液學(xué)創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)是處于偶然，然后很快地將這些發(fā)現(xiàn)用于輸血和孕婦及相關(guān)病人的治療，使受血者、孕婦和病人受益！

3、免疫血液學(xué)發(fā)展史中的幾個(gè)重要的特點(diǎn) 免疫血液學(xué)發(fā)展史中的幾個(gè)重要的特點(diǎn) 2，用于檢出潛在的有害免疫成分免疫血液學(xué)工作者的目標(biāo)是利用這些創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)，檢出和避免各類血細(xì)胞中對(duì)患者潛在的有害免疫成分，有助于患者的安全和有效治理！免疫血液學(xué)發(fā)展史中的幾個(gè)重要的特點(diǎn) 免疫血液學(xué)發(fā)展史中的幾個(gè)重要的特點(diǎn) 3，分子免疫血液學(xué)是免疫血液學(xué)發(fā)展分水嶺分子免疫血液學(xué)的進(jìn)入是免疫血液學(xué)發(fā)展的分水嶺，豐富和擴(kuò)展了免疫血液學(xué)的應(yīng)用領(lǐng)域，是邁向精準(zhǔn)輸血醫(yī)學(xué)的橋梁： 解決了很多用細(xì)胞血清學(xué)技術(shù)難以解決的輸血醫(yī)學(xué)問(wèn)題，實(shí)施了用分子生物學(xué)對(duì)輸血治療的常規(guī)臨床應(yīng)用和臨床后果的研究， 探索世界各群體的人類多態(tài)性的遺傳特征、存在的等位

4、基因變異性和生物功能等， 大量的分子水平的學(xué)術(shù)論文涌現(xiàn)！免疫血液學(xué)發(fā)展史中的幾個(gè)重要的特點(diǎn) 3，分子免疫血液學(xué)是現(xiàn)代輸血醫(yī)學(xué)和細(xì)胞治療學(xué)科工作核心問(wèn)題：血液和血液成分輸注治療的安全和有效性 ，影響輸血安全性的最主要因素之一 ： 血液和血液成分輸注相關(guān)的免疫反應(yīng) Transfusion related immune reactions 現(xiàn)代輸血醫(yī)學(xué)和細(xì)胞治療學(xué)科工作核心問(wèn)題：血液和血液成分輸注 國(guó)際性研究項(xiàng)目（Hemovigilance Programs）報(bào)告 * 英國(guó)輸血不良反應(yīng)調(diào)查；非傳染性的輸血反應(yīng)數(shù)超過(guò)95%， 其中主要是輸注相關(guān)的免疫反應(yīng) * 法國(guó)、加拿大和美國(guó)大量報(bào)告，輸血相關(guān)的發(fā)病

5、及致死的案例中，主要來(lái)自非輸注相關(guān)的免疫反應(yīng)的危險(xiǎn)， 國(guó)際性研究項(xiàng)目（Hemovigilance Prog傳染性嚴(yán)重輸血危險(xiǎn)率的評(píng)估危險(xiǎn)性因子危險(xiǎn)率/單位危險(xiǎn)性因子危險(xiǎn)率/單位HAV稀見(jiàn)CMV7/100HBV1/14，000-200，000E-B病毒1/200HCV1/1300000-1900000細(xì)菌性反應(yīng)RBC-1/30000，血小板-1/2000HIV-1/21/1500000-2400000原蟲(chóng)/寄生蟲(chóng)病 70% 不配合的血可以使用，如何預(yù)測(cè)抗體是否有臨床意義2， 51Cr標(biāo)記紅細(xì)胞的輸注后1如何預(yù)測(cè)抗體是否有臨床意義3，功能性細(xì)胞分析 :單核細(xì)胞單層分析 ； monocyte mon

6、olayer assay (MMA) MMA20, 64%受血者有臨床反應(yīng)或75%患者能通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) MMA能代替51Cr標(biāo)記紅細(xì)胞輸注后1小時(shí)存活率如何預(yù)測(cè)抗體是否有臨床意義3，功能性細(xì)胞分析 :單核細(xì)胞單層鑒別有臨床意義抗體的價(jià)值向臨床醫(yī)生解釋;“存在的抗體臨床有意義”的實(shí)際情況，由于時(shí)間或罕見(jiàn)血型抗原血液困難時(shí)，衡量輸注不配合的后果和做出決定 。鑒別有臨床意義抗體的價(jià)值向臨床醫(yī)生解釋;“存在的抗體臨床有被動(dòng)的輸入抗體 并非所有的輸血免疫性反應(yīng)都是由于患者的免疫反應(yīng)而產(chǎn)生。血制品本身可能含有的抗體。如：靜脈注射免疫球蛋白（IVIG），從大量混合的供者血漿制備。某些相關(guān)的IVIG可能含有顯

7、著量有溶血性的潛力的紅細(xì)胞抗體，如抗-D。輸注含有含有抗-A，抗-B抗體血小板濃縮制品，例如，當(dāng)O單元給予A型患者時(shí)，也可發(fā)生溶血。供者血漿中的粒細(xì)胞抗原或HLA的抗體也可介導(dǎo)免疫反應(yīng)，可能會(huì)引起輸血相關(guān)的急性肺損傷。 被動(dòng)的輸入抗體 并非所有的輸血免疫性反應(yīng)都是由于患者的免疫無(wú)明顯抗體參與的輸血相關(guān)免疫反應(yīng)1，超溶血（hyperhaemolysis） 反應(yīng)： 出現(xiàn)在某些沒(méi)有檢測(cè)到抗體的患者的免疫性輸血反應(yīng)。出現(xiàn)反應(yīng)時(shí)：溶血的程度超過(guò)所輸入的血細(xì)胞的破壞。可能是輸血引發(fā)的免疫抑制造成，具體病理生理學(xué)未知。無(wú)明顯抗體參與的輸血相關(guān)免疫反應(yīng)1，超溶血（hyperhae無(wú)明顯抗體參與的輸血相關(guān)免疫反

8、應(yīng) 2，輸血相關(guān)免疫調(diào)制 Transfusion related immunomodulation (TRIM) 血液輸注會(huì)導(dǎo)致受血者免疫狀態(tài)發(fā)生改變 減少了 T-細(xì)胞的增殖減少了CD3, CD4, CD8 T-cells的增加了可溶性 細(xì)胞因子受體 sTNF-R, sIL-2R增加了血清新蝶呤濃度增加了細(xì)胞-調(diào)節(jié)的淋巴組織溶解增加了TNF-alfa增加了抑制性 T-cell 活性減少了自然殺傷細(xì)胞的活性無(wú)明顯抗體參與的輸血相關(guān)免疫反應(yīng) 2，輸血相輸血相關(guān)免疫調(diào)節(jié)導(dǎo)致的問(wèn)題Allogeneic transfusion may enhance tumor recurrence following

9、 colorectal cancer resection (Heiss MM, J Clin Oncol 1994)（輸血能促使腫瘤復(fù)發(fā)）Allogeneic transfusion is associated with prolonged hospital LOS (Vamvakas EC, Transfusion 2000)（輸血延長(zhǎng)住院期）Allogeneic transfusion is associated with increased risk of bacterial infection (35%) and pneumonia (52%) (Carson JL, Transfus

10、ion 1999)（輸血增加細(xì)菌感染35%和肺炎52%)Length of storage of transfused RBCs was associated with postoperative pneumonia following CABG surgery, 5% per unit (Vamvakas EC, Transfusion 1999)(紅細(xì)胞儲(chǔ)存期與手術(shù)后肺炎相關(guān)）輸血相關(guān)免疫調(diào)節(jié)導(dǎo)致的問(wèn)題Allogeneic transf發(fā)熱反應(yīng)和血小板輸注無(wú)效發(fā)熱是最常見(jiàn)的輸血反應(yīng)：22%的血小板受者具有寒戰(zhàn)和發(fā)熱癥狀，血小板中的血漿成分和血漿中的一些微量成份如細(xì)胞因子與發(fā)熱反應(yīng)相關(guān)* 反

11、復(fù)輸血小板的病人， HLA抗體的發(fā)生率是30%-80%，是血小板輸注無(wú)效的主要原因 。發(fā)熱反應(yīng)和血小板輸注無(wú)效發(fā)熱是最常見(jiàn)的輸血反應(yīng)：22%的血輸血過(guò)敏反應(yīng)* 輸血過(guò)敏反應(yīng)通常為抗-IgA，抗-血小板和抗-HLA抗體以及其它蛋白多態(tài)性如血紅蛋白的抗體的同種免疫反應(yīng)，* 輸注紅細(xì)胞引起的過(guò)敏反應(yīng)為1/23000，血小板是1/1500，輸血過(guò)敏反應(yīng)* 輸血過(guò)敏反應(yīng)通常為抗-IgA，抗-血小板和抗輸血相關(guān)急性肺損傷（TRALI）的危險(xiǎn)性 可致死的嚴(yán)重的輸血反應(yīng) 發(fā)生在輸入含有血獎(jiǎng)的血液制品，F(xiàn)FP、紅細(xì)胞濃縮液愛(ài)、血小板、粒細(xì)胞、低溫沉淀物甚至靜脈注射免疫球蛋白，都曾報(bào)告導(dǎo)致TRALI。 TRALI

12、的發(fā)生，被認(rèn)為與被輸入的血液成份中的白細(xì)胞抗體（HLA和粒細(xì)胞抗體）有關(guān)。 癥狀： 1-6小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，急性呼吸困難，嚴(yán)重肺水腫，組織缺氧，心動(dòng)過(guò)速，發(fā)燒，血壓過(guò)低和蒼白，嚴(yán)重的病人能導(dǎo)致肺損傷、延長(zhǎng)機(jī)械呼吸時(shí)間或?qū)е潞粑腥荆滤馈］斞嚓P(guān)急性肺損傷（TRALI）的危險(xiǎn)性 可致女性性別是否是輸血后免疫反應(yīng)的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素 女性曾被建議為輸血后同種免疫的風(fēng)險(xiǎn)因素； Esther .P等做了大量的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析成人女性和男性的風(fēng)險(xiǎn)差別（2011）：鐮狀細(xì)胞病的女性相比男性對(duì)紅細(xì)胞同種異體抗體風(fēng)險(xiǎn)有相對(duì)增加的 (27%) ；其他組別在女性和男性的同種免疫風(fēng)險(xiǎn)相同；女性比男性略多產(chǎn)生紅細(xì)胞抗體，可能是應(yīng)懷

13、孕的原因。然而：一些國(guó)家建議（美國(guó)）或要求（英國(guó)和德國(guó)），限制經(jīng)產(chǎn)婦婦女捐贈(zèng)新鮮冰凍血漿。女性性別是否是輸血后免疫反應(yīng)的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素 女性曾被建議減少血液制品中的白細(xì)胞研究認(rèn)為；5X106白細(xì)胞是產(chǎn)生HLA同種免疫的劑量，使用過(guò)濾等方法可減少血液制品中的白細(xì)胞，有采集時(shí)過(guò)濾和床邊過(guò)濾等濾器，選擇符合質(zhì)量的白細(xì)胞濾器制備少白細(xì)胞的血小板，所含白細(xì)胞 5X106，少白細(xì)胞的血小板制品可降低HLA同種免疫、血小板輸注無(wú)效、FNHTR、TRALI的發(fā)生率，當(dāng)前的少白細(xì)胞的血液制品不能預(yù)防T-GVHD減少血液制品中的白細(xì)胞研究認(rèn)為；5X106白細(xì)胞是產(chǎn)生HL輸血免疫反應(yīng)預(yù)防的主要技術(shù)措施 限制性輸血策略

14、 ；提高和深化交叉配合試驗(yàn)技術(shù)和策略 ；采用去白細(xì)胞血制品；采用 輻射處理血制品；輸血免疫反應(yīng)預(yù)防的主要技術(shù)措施 限制性輸血策略 ；預(yù)防輸血免疫反應(yīng)是一個(gè)系統(tǒng)工程 需要臨床機(jī)構(gòu)、血液機(jī)構(gòu)和管理部門密切溝通和交流，共同制定策略；需要臨床醫(yī)師和輸血醫(yī)學(xué)專業(yè)人員密切溝通和交流，配合工作，發(fā)現(xiàn)和解決問(wèn)題；需要開(kāi)展常規(guī)性的輸血醫(yī)學(xué)的知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)的教育和學(xué)術(shù)交流活動(dòng)，不斷推動(dòng)本地區(qū)的預(yù)防、診斷和治療輸血相關(guān)的免疫反應(yīng)的能力。順德輸血工作者在這方面的工作是廣東的典范。預(yù)防輸血免疫反應(yīng)是一個(gè)系統(tǒng)工程 需要臨床機(jī)構(gòu)、血液機(jī)構(gòu)和管 血型基因分型及其在臨床的應(yīng)用問(wèn)題 血型基因分型及其在臨床的應(yīng)用問(wèn)題 基因分型優(yōu)

15、點(diǎn)基因分型已是免疫血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室常用方法排除了對(duì)患者血細(xì)胞和合適定型血清的需要，有助于高通量基因定型的發(fā)展，使得多個(gè)抗原的基因定型能同時(shí)進(jìn)行，有助于定型試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)化、省時(shí)和使用最少的生物材料，不久的將來(lái)有可能自動(dòng)化。基因分型優(yōu)點(diǎn)基因分型已是免疫血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室常用方法基因分型缺陷起免疫反應(yīng)的是抗原蛋白，不是基因，基因分型不能在所有的情況下代表真正的抗原分型， 有基因不一定能表達(dá)抗原，最終需血清學(xué)確認(rèn)，當(dāng)有未知基因的變異時(shí)，可能會(huì)妨礙基因分型技術(shù)（如位于一個(gè)聚合酶鏈反應(yīng)引物上的沉默基因損害了DNA的擴(kuò)增），有可能觀察到抗原分型和基因分型的差異，建議研究所開(kāi)展有開(kāi)拓性的基因分型技術(shù)。基因分型缺陷起免疫反

16、應(yīng)的是抗原蛋白，不是基因，輸血醫(yī)學(xué)離精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)有多遠(yuǎn)？如何定義、任務(wù)和新一代免疫血液學(xué)的挑戰(zhàn)？輸血醫(yī)學(xué)離精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)有多遠(yuǎn)？如何定義、任務(wù)和新一代免疫血液學(xué)的什么是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)? 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是應(yīng)用現(xiàn)代遺傳技術(shù)、分子影像技術(shù)、生物信息技術(shù)，結(jié)合患者生活環(huán)境和臨床數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的疾病分類及診斷，制定具有個(gè)性化的疾病預(yù)防和治療方案。什么是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)? 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是應(yīng)用現(xiàn)代遺傳技術(shù)、分子影奧巴馬總統(tǒng)提出了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”奧巴馬總統(tǒng)提出了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”奧巴馬總統(tǒng)的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃” 2015年1月奧巴馬總統(tǒng)在國(guó)情咨文演講中提出了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”（PMI），2016年 2.15億美元醫(yī)學(xué)研究經(jīng)費(fèi)，推動(dòng)個(gè)體化基因組學(xué)研究，

17、依據(jù)個(gè)人基因信息為癌癥及其他疾病患者按基因匹配癌癥療法制定個(gè)體醫(yī)療方案， FDA計(jì)劃建立精準(zhǔn)FDA平臺(tái)，為研究人員、新一代測(cè)序技術(shù)開(kāi)發(fā)者提供存放和共享基因信息的云工具。共享基因測(cè)序研究成果，奧巴馬總統(tǒng)的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃” 2015年1月奧巴馬總統(tǒng)在國(guó)中國(guó)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃* 2015年3月，科技部成立專家委員會(huì)。計(jì)劃在2030年前投入600億元，納入“十三五”重大科技專項(xiàng)，上升為國(guó)家戰(zhàn)略。精準(zhǔn)醫(yī)療將改變現(xiàn)有的診療模式，為醫(yī)學(xué)發(fā)展帶來(lái)一場(chǎng)革命性的變化。* 2016年9月26日衛(wèi)計(jì)委醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展研究中心公告：國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”重點(diǎn)專項(xiàng)已完成第一批共計(jì)56個(gè)項(xiàng)目的立項(xiàng)通知發(fā)放及任務(wù)書(shū)簽署。* 沒(méi)有輸血醫(yī)學(xué)項(xiàng)目。中國(guó)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃* 2015年3月，科技部成立專家委員會(huì)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念源自于配血奧巴馬提出的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方案：要像輸血時(shí)血型配合那樣標(biāo)準(zhǔn)化，做到按基因匹配治療癌癥，把找出最正確的用藥劑量，恰當(dāng)?shù)娜恕⑶‘?dāng)?shù)臅r(shí)間、恰當(dāng)?shù)闹委煟^續(xù)引領(lǐng)醫(yī)學(xué)進(jìn)入全新的時(shí)代。概念源自于配血！精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念源自于配血奧巴馬提出的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方案：要像輸血時(shí)輸血醫(yī)學(xué)是第一個(gè)精密醫(yī)學(xué)從要求供者和受血者ABO血型匹配開(kāi)始，100多年來(lái)，供者和受者從血清學(xué)定型到分子定型的出