1、吉林大學第一醫院神經內科饒明俐腦出血治療新策略及其理論依據一、腦出血治療現狀：被動 脫水降顱壓 調控血壓 清除血腫搶救生命二、腦出血治療新進展策略：主動 防治繼續出血 清除血腫：減少繼發病理改變； 減輕灶周組織損傷搶救生命 保護灶周組織 三、腦出血治療新策略的理論依據（一）腦出血后繼發病理改變 1、腦出血繼續出血 2、繼發腦干出血 3、繼發腦室出血 4、丘腦下部損傷 5、腦疝后四點均由出血量過多，繼發出血或占位效應壓迫所致 發生率：經CT動態觀察發現20%38%腦出血存在繼續出血。 判斷標準：尚未統一，一般認為血腫體積增加30%33%。 原因：長期飲酒、肝腎功能不良、血壓過高等。1.腦出血繼續

2、出血 本科分析剖檢的52例大腦出血中，39例(75%)有繼發腦干出血，其中中腦出血12例(30.8%)， 橋腦出血9例(23.1%)，中腦橋腦均有出血18例(46.1%)。 2. 腦出血繼發腦干出血繼發腦干出血的機制： (1) 血液由大腦出血灶沿傳導束下行注入腦 干7例(18%)，呈索條狀，多沿錐體束流入 中腦基底部。(2) 大腦出血灶破壞丘腦，直接延及中腦 者2例(5.2%)。 繼發腦干出血的臨床表現：出現昏迷早且重，39例中38例(97%)在發病24小時內昏迷；血壓相對較高，39例中31例(79.5%)的最高收縮壓達200mmHg以上，而無腦干出血組僅46.1%(6/13)，p0.05；眼

3、位改變多，占53.85%，表現為分離斜視、歪扭斜視、眼球浮動、中央固定等，無腦干出血組僅有10%；存活期短，本組39例中29例(74.4%)在48小時內死亡，無腦干出血組僅30.8%(4/13)，說明腦干出血是促進腦出血死亡的原因之一。(1) 破入腦室的部位： 由于腦出血的部位、出血量及速度不同，血液破入腦室的部位亦不同 。 3. 腦出血繼發腦室出血殼核出血：多破入側腦室前角或體部。其中側腦室前角外上方(尾核丘腦溝處)占72.9%， 側腦室前角外方、尾核頭上方占25%，直接穿破內囊膝部入側腦室占2.1%。(3) 血液破入腦室的后果： 取決于破入腦室的血量，如破入腦室的血量較少，癥狀可無明顯加重

4、，甚至還可減輕癥狀；如大量破入腦室，不但可損傷丘腦下部、而且可阻塞導水管等部位，致病情加重，甚至死亡。(1) 丘腦下部的解剖特點： 丘腦下部包括丘腦下溝以下的第三腦室壁及室底上的一些結構，其中含有15對以上的神經核團，數以萬計的神經分泌細胞，如位于第三腦室壁上的室旁核、室周圍核、腹內側核、背內側核等。丘腦下部長約1cm，重約4g，約為全腦重量的3，但機制復雜，與植物神經、內臟活動、內分泌、代謝、情緒、睡眠和覺醒均有關。 4. 腦出血繼發丘腦下部損傷該區還有以下特征： 1) 有豐富的毛細血管網，較腦的其他部 分多一倍以上，且該處血腦屏障不夠 健全，有較高的通透性，故在缺氧 、 中毒、顱壓增高、感

5、染等損傷時易出 現水腫和出血等改變； 2) 漏斗柄是丘腦下部與垂體間的神經纖 維聯系，當其受壓、腫脹、出血時 ， 該聯系即遭到破壞。(2) 丘腦下部損傷的臨床癥狀： 腦出血引起顱內壓增高、出現占位效應，致使丘腦下部受壓，垂體柄水腫、移位、扭曲等，加以繼發腦室出血損傷第三腦室壁均累及丘腦下部，出現癥狀，常表現為出血性胃糜爛或潰瘍，嘔吐咖啡樣胃內容物，急性肺水腫，白細胞增高，血糖升高，中樞性高熱，大汗淋漓等 。1、腦血流量測定動物實驗：模型：犬，注血3ml，相當人類60ml 方法：14Ciodoantipyrine微示蹤技術結果：注血6h、24h血腫周圍白質的rCBF與 對照組相比稍有下降，但無統

6、計學差異；證明腦出血早期的腦損傷非缺血所致； 注血72h血腫周圍白質的CBF較對照組降低了19.8（P0.05)。 實驗性腦出血后6h、24h、72h的血流量變化血腫周圍白質 血腫周圍皮質 血腫對側相應部位白質 血腫對側相應部位皮質 假手術組 2.070.014 2.040.354 1.960.099 1.810.120 6h組 1.910.247 2.250.382 2.230.021 2.100.580 24h組1.990.035 2.210.050 2.000.078 1.680.078 72h組 1.660.014* 2.530.212 2.250.141* 1.930.092 “*”

7、表示與對照組相比P0.05,有統計學差異。結論：出血3天內血腫周圍有輕度CBF降低，第7天較明顯，第15天最低，約下降50%，以后逐漸恢復，至第28天仍較低。臨床檢測：Xe-CT對腦出血患者灶周組織血流量測定（ml/100gmin） 發病天數（例數）血腫區鏡像區血腫周圍區鏡像區1d(14)8.339.9532.0141.102d(2)6.637.531.5373d(2)8.3542.733.7457d(2)744.821.545.215d(14)7.7140.517.5541.721d(2)8.4535.32333.828d(2)8.1543.726.343.92、腦 水 腫 根據CT和MRI

8、等影像學資料所示，腦出血后1h即可 出現腦水腫，24h加重，36d達高峰，可持續34w 腦出血后血腫周圍水腫形成大致可分為3個階段： 超早期：（出血數小時）主要是血塊收縮，血清成份析出所致。 早 期：主要由凝血酶化學刺激引起。血凝塊釋放凝血酶的時間 約2周左右。 遲發性腦水腫：主要由紅細胞溶解產生血紅蛋白及其代謝產物氧化血紅素和鐵離子等的毒性作用，引起血腦屏障通透性增加所致。一般作用在3天后。 （1）腦水腫出現時間：（2）腦出血后腦水腫產生的機制：血腫周圍腦組織含水量在ICH不同時期的變化情況 6h 12h24h 2d 3d5d生理鹽水組 79.50.4 79.30.379.20.3 79.2

9、0.379.10.379.30.4 動脈血組 80.40.4 81.80.3 82.30.3 83.50. 4 82.90.4 80.80.3 水蛭素干預組 80.10.3 80.50.4* 81.70.3* 82.60.5* 82.40.2* 80.40.3 各時間點動脈血組、水蛭素干預組與生理鹽水組相比較 P 0.01 ；*組與動脈血組相應時相比較P 0.05 ;*組與動脈血組相應時相比較P 0.01結論：各時間點均有水腫，以2d3d最明顯， 水蛭素可減輕腦水腫。6h 12h24h 2d 3d5d生理鹽水組 13.891.812.152.0 12.762.2 13.672.212.961.

10、912.732.3動脈血組 16.412.219.842.2 20.592.5 20.232.3 19.122.217.653.2水蛭素干預組 15.982.2 16.722.1* 17.032.4* 19.252.2 19.102.817.623.2血腫周圍腦組織EB在ICH不同時期的變化情況 各時間點動脈血組、水蛭素干預組與生理鹽水組相比P0.01；*組與動脈血組相應時相比較P 0.05 ;*組與動脈血組相應時相比較P 0.01 TNF-相對含量變化(Western Blot法)TNF-alpha相對含量結論：自6h7d均有高水平表達，與對照組相比， p0.001。IL-6相對含量變化(W

11、estern Blot法)IL-6相對含量結論：自6h7d均有高水平表達，第2天達高峰。IL-1相對含量變化(免疫組化染色法)組別陽性細胞數Sham4.200.293h4.300.326h18.101.7612h25.121.9724h56.184.322d74.524.003d45.314.355d31.083.53*與對照組比較，P0.01 6h開始升高，2d達高峰，5d仍較高。（神經元和膠質細胞均高表達） 4、細胞凋亡及其相關基因時間TUNEL6h11.43.3612h19.83.701d22.44.282d26.23.113d28.85.595d31.84.157d25.04.85血腫

12、周圍TUNEL陽性細胞數3d5d達高峰 流式細胞儀檢測結果流式細胞儀測定各組凋亡細胞的百分率 時間凋亡細胞的百分率（）6h9.612.2512h13.383.621d17.295.232d20.35.663d31.433.035d45.24.887d28.214.003d5d達高峰 7d 5d 3d 2d 24h 12h 6h markerDNA電泳圖譜，2d-7d可見DNA斷裂形成的不典型梯帶 時間Bcl-2 BaxCaspase-3 6h23.45.32# 6.21.64# 4.81.48#* 12h 19.46.88 11.43.84 12.23.11# 1d11.84.26* 15.2

13、5.17* 17.84.21 2d16.85.93 16.05.00* 22.44.77* 3d20.85.45 10.83.42 25.23.83* 5d21.43.91 5.81.48 19.64.78 7d22.04.06 6.61.95# 18.03.93 血腫周圍bcl-2、bax、caspase-3陽性細胞數Bcl-2組：F=2.79，p0.05；bax組：F=7.30，p0.001；caspase-3組：F=15.3，p0.001；TUNEL組：F=12.5，p0.001；*，#，與本組內無相同符號的數據比：p0.05 血腫周圍組織caspase-3 mRNA的表達時間caspa

14、se-3 mRNA6h0.380.1312h0.670.141d1.040.242d1.740.393d0.900.155d0.700.207d0.350.165、細胞骨架蛋白MAP-2 (免疫組化法)*與對照組比較，P0.05。 水蛭素組與腦出血組比較， P0.01。 組別腦出血組（n=5）水蛭素干預組（n=5）對照組96.50.3396.50.336h78.600.4224h60.560.742d44.600.263d25.450.8537.690.767d32.550.6441.750.68 MAP-2陽性細胞百分數GFAP (免疫組化法)*與對照組比較，P0.05。 水蛭素組與腦出血組

15、比較， P0.05。 組別腦出血組（n=5）水蛭素干預組（n=5）對照組17.300.9417.300.946h18.60.5624h20.60.742d22.561.013d31.260.6729.480.667d44.280.9542.420.82 GFAP陽性細胞百分數6、信號傳導通路血腫周圍組織中NF- B陽性細胞數NF-B (免疫組化法，主要見于神經元及膠質細胞)時間對照組腦出血組3h5.00.1417.862.74 6h5.240.3128.423.24 12h6.360.3434.042.69 24h6.510.5265.533.50 2d9.060.7488.146.34 3d

16、9.050.70100.134.88 5d7.890.9645.304.48*與假手術組比較，P0.01；與3h組組間比較，P0.01 3h表達增高，3d達高峰。（一） NF-B (Western blot法，檢測灰度值)*與假手術組比較，P0.01。3h表達增高，3d達高峰。組別灰度值對照組7.130.613h15.71.476h27.212.6212h34.992.0224h62.392.882d81.533.293d95.322.165d56.643.21 應用吡咯烷二硫代氨基甲酸（PDTC）阻斷腦出血后NF-B的活化（腦出血模型成功后，立即腹腔注射PDCT 150mg/kg），分別在術

17、后24h、48h、3d和5d觀察腦含水量、IL-1、ICAM-1、MMP-9及細胞凋亡的變化。 結果：上述指標均減低，即抑制NF-B后可減輕腦水腫、減輕炎性反應、抑制細胞凋亡。（二）p38MAPK（免疫組化法，見于小膠質細胞、星形膠質細 胞和神經元，細胞核及胞漿內均有表達） p38MAPK陽性細胞數 時間對照組腦出血組 3h5.001.4228.162.45* 6h7.501.2974.647.22 12h6.752.2286.004.45 24h 6.001.83110.936.95 2d4.252.0691.428.73 3d4.751.2688.576.21 5d4.501.2979.6

18、45.21*與假手術組比較，P0.01；與3h組組間比較，P0.001 3h表達增高，24h達高峰。組別灰度值Sham8.181.203h24.196.916h35.912.4312h54.143.6024h90.366.052d83.353.093d70.393.065d45.723.41p38MAPK灰度值 p38MAPK（Western blot法） *與假手術組比較，P0.01。3h表達增高，24h達高峰。p38MAPK特異性抑制劑SB203580（吡啶咪唑化合物）干預結果方法：腦出血模型成功后，從股靜脈注入SB203580 5mg/kg，分別于12h、24h、48h、3d和5d觀察腦

19、含水量、IL-1、ICAM-1、MMP-9及細胞凋亡的變化。 結果：以上指標在各時間點均有下降。說明p38MAPK參與了腦出血血腫周圍組織損傷的炎癥反應和細胞凋亡。結 論1、腦出血后繼發病理改變多由血腫壓迫、移位 所致。2、腦出血灶周組織損傷機制復雜，主要是： （1）凝血酶及紅細胞代謝產物等毒性作用 （2）灶周組織有缺血低灌注但不是半暗帶 因此，既要積極解除血腫壓迫、去除毒性物質的作用，也要解決缺血造成的損傷。 1、腦出血繼續出血的預防2、清除血腫：不僅是為了搶救生命而是可以減少繼發病理改變，減輕灶周組織損傷（如腦水腫、炎性反應學）3、對灶周組織損傷的保護 （1）七葉皂甙納 （2）活血化瘀治療 （3）局部亞低溫治療 （4）水蛭素、抑肽酶、巴曲酶在實驗性腦出血血腫局 部應用有效、需臨床驗證腦出血治療的新策略：更新理念、變被動為主動步長腦心通對慢性缺血致血管性癡呆大鼠行為學及形態學的影響Effects of Buchangnaoxintong against Behavior and Pathology in Vascular Dementia Rats