1、藥品不良反應監測 與上市后再評價1學習目標：掌握藥品不良反應/事件的概念； ADR的臨床表現、分類、監測機構和報告范圍；藥品再評價制度；藥品的召回與品種淘汰。 熟悉ADR報告方式和程序；藥品上市后再評價的組織機構、實施和處理方式。了解世界重大藥品不良反應/事件；國外藥品不良反應的監測管理；藥品上市后再評價的必要性和意義。 2第一節 藥品不良反應概述第二節 藥品不良反應監測管理第三節 藥品上市后再評價第四節 藥品召回與淘汰主要內容：3第一節 藥品不良反應概述一、藥品不良反應相關概念（一）藥品不良反應(ADR)1、藥品不良反應（adverse drug reaction ,ADR）：是指合格藥品在

2、正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應。合格藥品:1.合法生產2.符合標準3.合法經營4.合適貯存正常的用法用量:說明書、藥典、教科書。定義中限定為質量合格藥品，排除了錯誤用藥、超劑量用藥引起的反應，這就排除了因以上情況所引起的責任性或刑事性事件，消除報告人的疑慮，便于ADR監測工作開展。42、我國藥品不良反應的有關定義新的藥品不良反應：是指藥品使用說明書或有關文獻資料上未載明的不良反應。藥品不良反應報告和監測：是指藥品不良反應的發現、報告、評價和控制的過程。藥品嚴重不良反應：是指因服用藥品引起以下損害情形之一的反應：引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；對生命有危險并能夠導致人體永

3、久的或顯著的傷殘；對器官功能產生永久損傷；導致住院或住院時間延長。 5（二）藥品不良事件（ADE） 1、國際上，藥品不良事件常指藥品治療過程中出現的不良臨床事件，但該事件未必與藥物有因果關系。6 2、我國藥物臨床試驗質量管理規范GCP將藥品不良事件（adverse drug event，ADE ）定義為： 患者或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現的不良醫學事件，但并不一定與治療有因果關系。7ADR與 ADE關系圖 用藥期間 因果關系 AE ADE ADR8（三）藥品不良反應與藥品不良事件的區別：1、用法用量ADR ：正常用法、正常劑量；ADE ：不強調與用法、劑量的關系。2、因果關系ADR ：藥

4、品與其有因果關系；ADE ：藥品與其未必有因果關系。93、用藥行為 ADR ：排除了意向性和意外性過量用藥與用藥不當的行為，即不包括藥品濫用和治療失誤等； ADE ：不排除意向性和意外性過量用藥與用藥不當的行為，包括藥品常規使用、濫用、誤用、故意使用，藥品相互作用等所引起的各種不良后果。104、藥品質量ADR ：合格藥品；ADE ：合格藥品或不合格藥品。5、風險責任ADR ：不屬于醫療糾紛，不承擔賠償責任；ADE ：常規使用合格藥品，且藥品與事件有因果關系，不屬于醫療糾紛；誤用、濫用、故意使用不合格藥品等的后果因醫方導致，屬醫療糾紛并承擔相應責任。11二、藥品不良反應主要臨床表現與分類（一）藥

5、品不良反應臨床表現1、副作用（side effect）： 是指治療劑量的藥物所產生的某些與防治目的無關的作用。 如：阿托品通常引起口干,心率加快等；白加黑偶見為輕度乏力,惡心,上腹不適,食欲不振,口干等。122、毒性反應（toxic reactions）： 指常規使用劑量，由于使用者的年齡、體質狀況而造成相對藥物劑量過大或用藥時間過長引起的反應。 如：對乙酰氨基酚的腎毒性，各種抗腫瘤藥的心臟毒性等。133、變態反應（allergic reactions）： 即過敏反應，是指外來的抗原性物質與體內抗體間所發生的非正常的免疫反應，引起不同程度的組織損傷或功能障礙。 如：口服阿司匹林，多數人無異常，

6、但少數人會發生皮疹、發熱、皮炎哮喘，嚴重可產生過敏性休克。 像青霉素，頭孢菌素、鏈霉素等用藥前均應進行皮試。14 變態反應只有特異質的病人才能出現，與藥物劑量無關。 變態反應皮膚反應：出現表皮脫落全身反應：主要表現為呼吸道反應過敏性鼻炎、過敏性休克、支氣管痙攣引起的哮喘等癥狀。154、其他不良反應：（1）繼發反應 （2）致畸作用（3）致癌作用 （4）藥物依賴性 由于長期使用抗菌藥物而出現的菌群失調，二重感染，某些藥物產生的依賴性、致突變等不良反應等。 16（二）藥品不良反應分類1、A型藥品不良反應（量變型異常）： 由于藥品本身的藥理作用增強所致，常與劑量或合并用藥有關。特點：能預測，發生率較高

7、而死亡率較低；副作用與毒性反應均屬此類。172、B型藥品不良反應（質變型異常）：是與藥品的正常藥理作用完全無關的異常反應。特點：難預測，發生率低而死亡率高；變態反應屬此類。3、C型藥品不良反應 又稱遲現型不良反應。發生率高，非特異性，機制復雜，潛伏期較長。如致畸、致癌、致突變作用。18三、世界重大藥品不良反應/事件 WHO上世紀70年代指出，全球死亡患者中有1/3并不是死于自然疾病本身，而是死于不合理用藥。 全球每年住院患者中有10%-20%發生ADR，其中，5%因嚴重ADR死亡。因此，藥品不良反應的嚴重性與普遍性開始公開于全世界人民的面前。從1922年至今，國外報道的重大藥害事件就有20起左

8、右，累計死亡萬余人，傷殘數萬人。19（一）20世紀國外重大藥害事件時間/藥品 地區 不良反應/后果 1900-1940/蛋白銀 歐美銀質沉著癥約100人死亡 1930-1960/醋酸鉈 各國鉈中毒，約1000人死亡 1922-1970/氨基比林 歐美 粒細胞缺乏，約2082 人死亡 1935-1937/二硝基酚 歐美 白內障，近萬人失明，死亡9人 1938/二甘醇 美國 肝、腎損傷，約358人中毒，107人死亡 1953/非那西汀 歐洲腎損傷、溶血，約2000人受損害 20 時間/藥品 地區 不良反應/后果 1954/二磺二乙基錫 法國 神經毒性，中毒270人，死亡約110人 1956-196

9、2/反應停 歐美日澳海豹樣畸形，約10000人受害，死亡5000余人 1963-1972/氯碘喹林脊髓變形、失明，中毒約7856人，死亡5 1933-1972/乙烯雌酚陰道腺癌，約300人受損害 21時間/藥品 地區不良反應/后果 1954/二磺二乙基錫 法國神經毒性，中毒270人 1968-1979/心得寧角膜、心包、腹膜損害，約2257人受損害 1991-1996/替馬沙星 美國 溶血性貧血、急性腎衰等，318例損害，3人死亡 1997-2001/拜斯亭 歐美 橫紋肌溶解， 52人死亡 1988-2006/加替沙星 各國 糖代謝異常， 938例損害22（二）我國重大藥品不良反應23龍膽瀉肝

10、丸事件（2003）27名患者要起訴同仁堂。他們都曾經是清火良藥龍膽瀉肝丸的長期服用者。但在服用一段時間后，卻開始出現夜間尿量比白天多的現象，并有口渴、乏力、貧血、食欲減退、惡心等癥狀。到醫院診斷的結果也驚人地近似：B超時發現雙腎縮小，腎穿刺癥理診斷為馬兜鈴酸腎病。后來他們發現，龍膽瀉肝丸中的一種重要原料關木通即含有可導致腎病的馬兜鈴酸。為此，他們決定起訴擁有335年歷史的老字號同仁堂。 從龍膽瀉肝丸我們可以看出這些問題：藥品不良反應監測缺失、毒性藥物召回制度失范、藥品說明監管不力。24藥物性耳聾我國有1770萬聽力殘疾人，其中7歲以下是兒童達8萬，老年性耳聾有949萬人，由于用藥不當占20%，

11、并以每年24萬人的速度遞增，原來的氨基苷類抗生素鏈霉素等，現在導致耳聾的藥物有百余種，這一引起全社會的重視了。25近幾年發生的衛生部通知停用藥品欣弗 事件2003年9月1日，國家食品藥品監管局公布了魚腥草注射液的嚴重不良反應情況，“截至2003年第一季度，國家藥品不良反應監測中心數據庫中有關魚腥草注射液引起的不良反應病例報告共272例，其中嚴重不良反應有過敏性休克12例、呼吸困難40例。” 26近幾年發生的“魚腥草”叫停的臺前幕后致死病例頻發，表明中國對中藥標準化研究還很薄弱 。6月1日，國家藥監局正式發布通告，暫停使用和審批7類與此相關的注射液（劑），分別是魚腥草注射液、新魚腥草素鈉氯化鈉注

12、射液、新魚腥草素鈉注射液、注射用新魚腥草素鈉、復方蒲公英注射液、炎 毒清注射液、魚金注射液，后三種均為含魚腥草的復方注射注劑。 據監測，這些藥劑多引起過敏性休克、呼吸困難等嚴重不良反應，甚至死亡。三歲女孩的速死- 2006年5月26日，武漢市民葉桂云三歲的女兒曾靜賢患了感冒，怕耽擱“六一兒童節”的跳舞演出，第二天早上葉桂云和孩子奶奶便帶著孩子來到家附近的武漢市汽配廠職工醫院。醫院值班醫生給小靜賢開了魚腥草注射液 。27平南制藥“糖脂寧膠囊”事件 2010年1月17日、19日，新疆喀什地區莎車縣分別有兩名糖尿病患者在服用標示為平南制藥廠生產的“糖脂寧膠囊” （批號為081101）后，出現疑似低血

13、糖并發癥，相繼死亡。后經檢驗，該藥品中非法添加了化學物質格列本脲，超過正常劑量六倍，致人死亡的藥品為假冒產品?！疤侵瑢幠z囊”利用正規渠道制假售假、在中成藥中非法添加化學成分、大肆進行虛假宣傳、利用義診和免費贈藥等形式推銷、跨省區作案、向偏遠地區進行銷售，這種行為令人發指。 28第二節 藥品不良反應監測管理法律法規：藥品管理法藥品不良反應報告和監測管理辦法29一、藥品不良反應監測機構1、SFDA負責全國藥品不良反應監測管理工作；國家藥品不良反應監測中心承辦全國藥品不良反應監測技術工作。2、FDA負責本行政區域內的藥品不良反應監測管理工作。省級藥品不良反應監測中心負責本行政區域內的藥品不良反應報告

14、和監測等工作。3、藥品不良反應監測專業機構的人員應由醫學、 藥學及有關專業的技術人員組成；4、藥品生產經營企業和醫療預防保健機構應根設置機構或配備人員。3031二、藥品不良反應的報告范圍 1、上市5年以內的藥品和列為國家重點監測的藥品，報告該藥品引起的所有可疑不良反應。2、上市5年以上的藥品，主要報告該藥品引起的嚴重、罕見或新的不良反應。 32三、藥品不良反應報告制度（一）藥品不良反應報告要求 1、藥品生產、經營企業和醫療機構對上市5年以內的藥品按季度報告；對嚴重、罕見或新的藥品不良反應病例，須在15個工作日內報告； 2、省級ADR監測中心每季度向國家ADR監測中心報告，對嚴重、新的藥品不良反

15、應病例，須在3日內報告； 3、防疫藥品、普查普治用藥品、預防用生物制品出現的不良反應群體或個體病例，須隨時報告； 4、個人發現藥品引起的可疑不良反應，應報告。33（二）藥品不良反應報告程序1、逐級上報制度省級藥品不良反應監測中心：一般的藥品不良反應每季度向國家藥品不良反應監測中心報告一次；新的或嚴重的3日內上報；國家藥品不良反應監測中心：每半年向SFDA和衛生行政部門報告。342、我國藥品不良反應的報告方式書面報告：填寫藥品不良反應/事件報告表或藥品群體不良反應/事件報告表、藥品不良反應/事件定期匯總表電子報告填寫電子版藥品不良反應/事件報告表35四、藥品不良反應因果關系的評判原則1、診斷試驗

16、方法，包括體內和體外激發試驗。2、問卷評分綜合判斷方法。3、統計學分析方法。 Karch和Lasagna評價方法，將產生藥品不良反應因果關系的確實程度分為肯定、很可能、可能、可能無關、待評價和無法評價6級。36五、我國藥品不良反應信息通報制度根據藥品管理法和藥品不良反應報告和監測管理辦法規定，國務院藥品監督管理部門應發布國家藥品不良反應報告和監測情況，我國于2001年正式建立藥品不良反應信息通報制度。至13年8月已發布56期。37六、國外藥品不良反應監測管理概述（一）WHO國際藥品監測計劃1、1978年的世界衛生組織國際藥物監測合作中心；2、1997年的烏普沙拉監測中心（UMC），下分研究開發

17、部、內部事務部、外部事務部三大部門。38（二）美國的藥品不良反應監測管理1、1954年美國醫學會建立了藥品不良反應監測報告制度，1961年開始對所有藥物的不良反應進行監察。2、美國的藥品不良反應報告制度包括強制報告和自愿報告兩種形式。生產商的強制報告制度；衛生服務提供者、消費者的自愿報告制度。39（三）日本的藥品不良反應監測管理1、1967年日本建立藥品不良反應監測制度。2、1979年日本通過立法確立了藥品上市后的監測制度。這一制度由藥品不良反應報告、再審查和再評價三項制度組成。3、目前，日本的藥品不良反應監測管理主要有監測醫院報告制度、藥房監測制度（1978年）、企業報告制度（1979年）與

18、WHO國際藥物監測制度溝通四方面。40第三節 藥品上市后再評價 藥品管理法33條明確指出：國務院藥品監督管理部門組織藥學、醫學和其他技術人員，對新藥進行審評，對已經批準生產的藥品進行再評價。41一、藥品上市后再評價（一）藥品上市后再評價的概念 藥品上市后再評價：是指根據醫藥學的最新學術水平，從藥理學、藥學、臨床醫學、藥物流行病學、藥物經濟學及藥物政策等主要方面，對已批準上市的藥品在社會人群中的療效、不良反應、用藥方案、穩定性及費用等是否符合藥品的安全性、有效性、經濟性、合理性原則作出科學的評估和判斷。42（二）藥品上市后再評價的必要性1、藥品研發者在藥品上市前收集到的可能存在的藥品不良反應信息

19、是不完整的。原因有：動物試驗的結果不足以用于預測公眾用藥的安全性；臨床試驗對象人數有限，且用藥條件控制嚴格；試驗目的單純；藥品不良反應存在“時滯現象”等。43 2、在實際臨床用藥過程中不合理用藥現象的嚴重性也決定必須進行上市后再評價工作。 所以，對藥品上市前潛在的、沒有被人們發現的不良反應、特殊人群的用藥評價和藥品遠期療效的評價，都必須通過藥品上市后再評價來完成。44（三）藥品上市后再評價的意義1、為藥品監督管理部門的政策提供依據，提高我國藥品監督管理水平；2、為新藥研究開發提供選題依據；3、加大藥品上市后管理力度，有助于加快新藥審批；4、為最佳藥物療法提供咨詢，指導和促進臨床合理用藥；5、為

20、加強藥品市場管理提供依據。45二、藥品上市后再評價的組織機構1、國務院藥品監督管理部門負責藥品上市后再評價工作；2、SFDA藥品評價中心主要負責藥品試產期及上市后的再評價和藥品淘汰篩選的技術業務組織工作、藥品不良反應檢測的技術業務組織工作等。463、省級FDA協助監督管理本行政區內的藥品上市后再評價工作；4、藥品生產、經營企業是藥品上市后再評價的主體；5、醫療機構是藥品上市后再評價的具體操作實施單位。47三、藥品上市后再評價內容、實施與處理方式（一）藥品上市后再評價內容 1、藥品安全性評價 2、藥品有效性評價 3、藥物經濟學評價481、藥品安全性評價 藥品安全性評價 ，是一個從實驗室到臨床，又

21、從臨床到實驗室的多次往復過程。評價內容：在公眾中考察經長時間應用藥品發生的不良反應，以及停藥后發生的不良反應；同時研究影響藥品安全性的因素。492、藥品有效性評價 藥品上市后的有效性評價可充分補充上市前研究的不足，對全面認識藥物的性質，掌握應用規律具有重要意義。評價內容：現有臨床適應癥療效的再評價；新適應癥療效的再評價；503、藥物經濟學評價 藥品經濟性評價將藥物的成本研究與臨床療效研究聯結起來，既研究其經濟性，又運用多學科方法評估藥品的治療價值。評價目的：合理選擇和利用藥物；高效、安全、經濟、節省的提供醫療保健服務；使患者得到最佳的治療效果和最小的經濟負擔，從而最大限度的合理利用現有藥物資源

22、。51（二）藥品上市后再評價實施與處理方式1、藥品上市后再評價的實施方式 根據我國目前藥物政策和市場情況以及企業、醫務人員對再評價工作的認識水平，藥品上市后再評價可采取定期系統性評價和不定期的專題評價相結合的模式。 52定期系統性評價：是根據市場現有藥品的使用情況調查，按藥品評價指導原則有計劃、按系統的組織評價。不定期的專題評價：是根據國家基本藥物和非處方藥遴選提出的需要以及不良反應事件的因果分析等的需要進行的評價。532、藥品上市后再評價的處理方式（1）我國藥品上市后再評價的處理方式藥品管理法42條規定： SFDA對已經批準生產或者進口的藥品，應當組織調查；對療效不確、不良反應大或者其他原因

23、危害人體健康的藥品，應當撤銷批準文號或者進口藥品注冊證書。54藥品管理法實施條例41條指出： SFDA對已批準生產、銷售的藥品進行再評價，根據藥品再評價結果，可以采取責令修改藥品說明書，暫停生產、銷售和使用的措施；對不良反應大或者其他原因危害人體健康的藥品，應當撤銷該藥品批準證明文件。藥品注冊管理辦法144條第5款指出： 經SFDA再評價屬于淘汰品種的不予再注冊。55我國藥品上市后的處理方式：1、方式：藥監部門對新藥進行審評，對已批準生產、銷售的藥品進行再評價。2、處理結果：一般情況下，責令修改藥品說明書，限制其使用范圍，暫停生產、銷售和使用，將非處方藥轉換為處方藥等；對療效不確、不良反應大的

24、應撤銷藥品批準證明文件等措施。56（1）國外藥品上市后再評價的處理方式美國的處理方式有：發出臨床治療警告；修改藥品說明書；對存在較嚴重安全隱患，但臨床急需或沒有更好的替代治療藥品，采取限制使用措施；發布臨床用藥指南；藥品被召回，暫停藥品生產或銷售；藥品被撤銷上市權。57日本的處理方式有： 如遇下列任何一種情況的均將撤銷其生產、銷售和使用資格：有效性未得到證實的；與有效性相比，有害作用更顯著；無使用價值的；性狀、質量明顯不合格的。58第四節 藥品召回與淘汰 2007.12.10，SFDA頒布并實施藥品召回管理辦法，確立了我國的藥品召回制度（缺陷藥品管理模式），這一制度填補了我國缺陷藥品管理的制度

25、空白，標志著我國對缺陷藥品的管理步入了規范化軌道。59一、藥品召回（一）概念 1、藥品召回：指藥品生產企業，包括進口藥品的境外制藥廠商，按照規定程序收回已上市銷售的存在安全隱患的藥品。 2、安全隱患：指由于研發、生產等原因可能使藥品具有的危及公眾身體健康和生命安全的不合理危險。 假劣藥不適用召回程序。60 （二）藥品召回的分類1、責令召回：是指藥品監督管理部門經過調查評估，認為存在安全隱患，藥品生產企業應當召回藥品而未主動召回的，應當責令藥品生產企業召回藥品。2、主動召回：指在沒有法律強制性規定的情況下，由召回企業出于自愿發起并實施的召回。61（三）藥品召回的等級三級 一級召回：針對使用該藥品可能引起嚴重健康危害的。 二級召回：針對使用該藥品可能引起暫時的或者可逆的健康危害的。 三級召回：針對使用該藥品一般不會引起健康危害，但由于其他原因需要收回的。62（四）藥品召回的實施1、藥品生產企業是藥品召回的主體，應建立和完善藥