1、目錄 HYPERLINK l _TOC_250011 腫瘤免疫治療抗癌治療邁入免疫新時(shí)代 4 HYPERLINK l _TOC_250010 免疫治療起源于腫瘤免疫循環(huán)的發(fā)現(xiàn) 4 HYPERLINK l _TOC_250009 突破性治療優(yōu)勢(shì)是免疫療法飛速發(fā)展的原動(dòng)力 4 HYPERLINK l _TOC_250008 PD-1/PD-L1 藥物免疫治療皇冠上的明珠 5 HYPERLINK l _TOC_250007 PD-1/PD-L1 藥物正值發(fā)展黃金期，覆蓋數(shù)十種適應(yīng)癥 5 HYPERLINK l _TOC_250006 適應(yīng)癥與市場(chǎng)定價(jià)是決定競(jìng)爭(zhēng)格局的關(guān)鍵 7 HYPERLINK l

2、_TOC_250005 未來 PD-1/PD-L1 產(chǎn)品生命力在于聯(lián)合用藥的拓展 10 HYPERLINK l _TOC_250004 CAR-T：腫瘤免疫治療新星，真正的“私人訂制” 11 HYPERLINK l _TOC_250003 CAR-T 目前發(fā)展至第四代，仍以第二代治療血液疾病為主 11 HYPERLINK l _TOC_250002 全球 CAR-T 研發(fā)處于早期，國內(nèi)多家競(jìng)相研發(fā)，復(fù)星首家上市申報(bào)受理開啟新紀(jì)元 14 HYPERLINK l _TOC_250001 未來在實(shí)體瘤領(lǐng)域突破將是 CAR-T 大規(guī)模應(yīng)用的關(guān)鍵 15 HYPERLINK l _TOC_250000 風(fēng)

3、險(xiǎn)提示 16插圖目錄圖 1： 癌癥治療藥物發(fā)展進(jìn)程 4圖 2： 腫瘤免疫逃逸機(jī)制 4圖 3： PD-1/PD-L1 作用機(jī)制 5圖 4： 全球 PD-1/PD-L1 市場(chǎng)銷售規(guī)模（億美元） 6圖 5： Opvido 歷年全球銷售額（億美元） 8圖 6： Keytruda 歷年全球銷售額（億美元） 8圖 7： 2014-2019Opdivo、Keytruda 經(jīng) FDA 批準(zhǔn)適應(yīng)癥數(shù)量 8圖 8： PD-1/PD-L1 抑制劑組合療法現(xiàn)狀 10圖 9： CARs 的結(jié)構(gòu)示意圖 11圖 10： CAR-T 細(xì)胞結(jié)構(gòu) 11圖 11： CAR-T 細(xì)胞治療流程 12圖 12： CAR-T 細(xì)胞治療結(jié)構(gòu)

4、 12圖 13： Kymriah 治療療效 13圖 14： CAR-T 治療領(lǐng)域分布 14圖 15： CAR-T 臨床階段分布 15表格目錄表 1： 腫瘤免疫治療的分類及代表藥物 4表 2： 全球已獲批上市的 PD-1/PD-L1 藥物 6表 3： PD-1/PD-L1 單抗覆蓋適應(yīng)癥 7表 4： 國內(nèi)市場(chǎng) PD-1/PD-L1 藥物研發(fā)進(jìn)展 9表 5： 國內(nèi) PD-1/PD-L1 單抗價(jià)格 9DONGXING SECURITIES東興證券深度報(bào)告P3醫(yī)藥行業(yè)： 免疫治療引領(lǐng)產(chǎn)業(yè)前行表 6： 替雷麗珠單抗聯(lián)合用藥/單藥分部情況 11表 7： CAR-T 目前上市產(chǎn)品 13表 8： 現(xiàn)行有望治愈

5、實(shí)體瘤的 CAR-T 療法 15P4東興證券深度報(bào)告醫(yī)藥行業(yè)： 免疫治療引領(lǐng)產(chǎn)業(yè)前行DONGXING SECURITIES腫瘤免疫治療抗癌治療邁入免疫新時(shí)代免疫治療起源于腫瘤免疫循環(huán)的發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代抗癌藥物發(fā)展至今歷經(jīng)三次革命：（1）第一次是“化療藥物”出現(xiàn)，通過殺死快速分裂的細(xì)胞來抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，但同樣損傷正常細(xì)胞，副作用嚴(yán)重；（2）第二次革命是靶向藥物面世，選擇性殺死腫瘤細(xì)胞且不影響正常細(xì)胞，但腫瘤細(xì)胞容易出現(xiàn)抗藥性，導(dǎo)致復(fù)發(fā)率高；（3）第三次革命是免疫療法，革命性體現(xiàn)在通過激活或者增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)來對(duì)抗腫瘤，不直接針對(duì)腫瘤細(xì)胞，免疫療法可以治療多種癌癥且復(fù)發(fā)率低，曾被頂級(jí)學(xué)術(shù)雜志評(píng)為最佳科學(xué)

6、突破。圖1：癌癥治療藥物發(fā)展進(jìn)程資料來源： 精醫(yī)智聯(lián)，東興證券研究所正常情況下人體免疫系統(tǒng)可以識(shí)別并清除腫瘤細(xì)胞，但腫瘤細(xì)胞具有“免疫逃逸”機(jī)制，即通過多種機(jī)制逃避免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊，使其不能被正常清除，從而在抗腫瘤免疫應(yīng)答的各階段得以幸存。因此腫瘤免疫治療就是通過重啟并維持腫瘤-免疫循環(huán)來恢復(fù)機(jī)體正常抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而達(dá)到控制與清除腫瘤的目的。圖2：腫瘤免疫逃逸機(jī)制資料來源： 百度百科，東興證券研究所突破性治療優(yōu)勢(shì)是免疫療法飛速發(fā)展的原動(dòng)力廣義上的腫瘤免疫治療包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、治療性抗體、癌癥疫苗、細(xì)胞治療和小分子抑制劑和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑等，目前所說的腫瘤免疫治療通常是指近年來有飛速突破

7、的免疫檢查點(diǎn)抑制劑及 CAR-T 治療免疫檢查點(diǎn)抑制劑中代表性藥物主要是 PD-1/PD-L1；CAR-T 即嵌合抗原受體 T 細(xì)胞免疫療法，為新型精準(zhǔn)靶向療法，近幾年通過優(yōu)化改良治療腫瘤效果良好，當(dāng)前多用于血液瘤治療，是有可能治愈癌癥的新型腫瘤免疫治療方法。表1：腫瘤免疫治療的分類及代表藥物DONGXING SECURITIES東興證券深度報(bào)告P5醫(yī)藥行業(yè)： 免疫治療引領(lǐng)產(chǎn)業(yè)前行主要藥物類型藥物原理代表藥物免疫檢查PD-1/PD-L1 抑制劑和腫瘤細(xì)胞 PD-L1 特異性結(jié)合來抑制其表達(dá)，恢復(fù) T 細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞識(shí)別來發(fā)揮抗腫瘤作用。阻斷 CTLA-4 恢復(fù) T 細(xì)胞活性并延長(zhǎng)記憶性 T 細(xì)

8、胞存活時(shí)間，Opdivo、Keytruda、Tecentriq、Imfinzi 等點(diǎn)抑制劑CTLA-4 抑制劑恢復(fù)對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫功能發(fā)揮作用Yervoy、Tremelimumab 等其他類型抗體OX40、4-1BB 等在研細(xì)胞治療治療性抗CAR-T（嵌合抗原受體 T 細(xì)胞免疫療法）通過基因工程將 T 細(xì)胞激活并裝上 CAR（腫瘤嵌合抗原受體）， CAR-T 細(xì)胞專門識(shí)別體內(nèi)腫瘤并通過免疫作用釋放多種效應(yīng) 因子殺滅腫瘤實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)通過不同途徑殺傷腫瘤細(xì)胞的抗體，包括抗體依Kymriah、Yescarta利妥珠單抗、曲妥珠單抗、體針對(duì) HER2、VEGF 等癌癥疫苗HPV 疫苗小分子抑 賴細(xì)胞介導(dǎo)

9、細(xì)胞毒作用（ADCC）、補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒作用（CDC）和抗體直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。以具有天然空間結(jié)構(gòu)的合成 L1 晚期蛋白病毒樣顆粒作為靶抗原，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生高滴度的血清中和性抗體以中和病毒，并協(xié)助腫瘤特異性殺傷 T 淋巴細(xì)胞清除病毒感染帕尼莫單抗宮頸癌疫苗制劑IDO 抑制劑調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境色氨酸含量，避免 T 細(xì)胞增殖受抑制在研免疫調(diào)節(jié) 劑細(xì)胞因子、免疫佐主動(dòng)非特異性免疫治療劑及短肽等集落刺激因子、噶人奧蘇、胸腺法新等資料來源： 百科名醫(yī)、東興證券研究所腫瘤免疫治療相比此前化療及靶向治療，具有以下三大特性：治療窗口期更廣：可以用于已經(jīng)廣泛轉(zhuǎn)移的晚期癌癥，部分標(biāo)準(zhǔn)療法全部失敗的晚期癌癥在使用免疫治療后效

10、果仍然較好。生存拖尾效應(yīng)顯著：對(duì)免疫療法有響應(yīng)的患者可以大概率獲得高質(zhì)量長(zhǎng)期存活，以晚期非小細(xì)胞肺癌為例，此前代號(hào)為 CA209-003 研究報(bào)告披露經(jīng) Nivolumab 治療的晚期肺癌患者五年生存率從過去不足 5提升到約 16。廣譜抗癌，可治療超過數(shù) 10 種病癥：近期 Nature Reviews 發(fā)表綜述指出當(dāng)前靶向 PD-1/PD-L1 單抗藥物已經(jīng)成為 16 種癌癥種類和不限癌種適應(yīng)癥的治療標(biāo)準(zhǔn)，包含黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、胃癌、結(jié)直腸癌和肝癌等，真正做到異病同治。K 藥在 2017 年 5 月獲批治療帶有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（d

11、MMR）不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤，也是首個(gè)真正意義上不限癌種的“廣譜”抗癌藥。PD-1/PD-L1 藥物免疫治療皇冠上的明珠PD-1/PD-L1 藥物正值發(fā)展黃金期，覆蓋數(shù)十種適應(yīng)癥抗程序性死亡蛋白 1（programmed death 1, PD-1）抗體是目前研究最多、臨床發(fā)展最快的免疫療法。PD-1主要表達(dá)于活化的 T 細(xì)胞和B 細(xì)胞中，有兩個(gè)配體分別是 PD-L1 和 PD-L2，PD-L1 在多種組織中有表達(dá)，PD-1與 PD-L1 結(jié)合會(huì)抑制 T 細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷功能，對(duì)人體免疫應(yīng)答起負(fù)調(diào)節(jié)作用。腫瘤微環(huán)境會(huì)誘導(dǎo)浸潤T細(xì)胞高表達(dá) PD-1，腫瘤細(xì)胞則會(huì)高表達(dá)配體 PD-L1 和 P

12、D-L2，導(dǎo)致 PD-1 通路持續(xù)激活，T 細(xì)胞功能被抑制，無法殺傷腫瘤細(xì)胞。PD-1/PD-L1 抑制劑可以阻斷這一通路，恢復(fù)T 細(xì)胞對(duì)腫瘤識(shí)別功能，使 T 細(xì)胞能夠繼續(xù)殺傷腫瘤細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)自身免疫系統(tǒng)的抗癌作用。圖3：PD-1/PD-L1 作用機(jī)制P6東興證券深度報(bào)告醫(yī)藥行業(yè)： 免疫治療引領(lǐng)產(chǎn)業(yè)前行DONGXING SECURITIES資料來源： 百度百科，東興證券研究所自從全球首個(gè) PD-1 單抗 Opdivo 于 2014 年 7 月在日本上市以來，全球 PD-1/PD-L1 市場(chǎng)持續(xù)快速增長(zhǎng)，2018年全球 PD-1/PD-L1 單抗銷售額約為 162.6 億美元，同比增長(zhǎng) 66，

13、未來有望成為全球銷售額最大的藥品品類。美國花旗集團(tuán)預(yù)測(cè) PD-1/PD-L1 抗體在 2020 年全球市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到 350 億美元，此外全球主要研究機(jī)構(gòu)如 Global Data、Global Business 等對(duì) PD-1/PD-L1 市場(chǎng)空間的預(yù)期也一再拔高，體現(xiàn)了行業(yè)對(duì)新免疫治療藥物以及新適應(yīng)癥獲批后銷售額上升的樂觀預(yù)期，過去腫瘤藥物的傳統(tǒng)增速已經(jīng)不能滿足免疫藥物巨大市場(chǎng)潛力的爆發(fā)，預(yù)計(jì)未來全球 PD-1/PD-L1 市場(chǎng)有望超過 500 億美元。增速其他KeytrudaOpdivo/通用格式 /通用格式0%/通用格式/通用格式 /通用格式 /通用格式/通用格式/通用格式/通用格式5

14、0%/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式0.62 /通用格0式.59100%/通用格式/通用格式/通用格式150%/通用格式/通用格式200%250%/通用格式2.72300%/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式圖4：全球 PD-1/PD-L1 市場(chǎng)銷售規(guī)模（億美元）資料來源： 中國產(chǎn)業(yè)信息網(wǎng)，東興證券研究所截至目前全球已獲批上市的 PD-1/PD-L1 類藥物共有 9 個(gè)，按獲批時(shí)間先后分別為納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、cemiplimab、特普瑞利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗和替雷利珠單抗。除去 cem

15、iplimab 和阿維魯單抗外，其余 7 個(gè)單抗都已先后在國內(nèi)上市，其中國產(chǎn)單抗有 4家，生產(chǎn)企業(yè)分別為信達(dá)、恒瑞、百濟(jì)和君實(shí)生物，其中恒瑞是 A 股上市公司，信達(dá)、百濟(jì)和君實(shí)均是港股上市公司。表2：全球已獲批上市的 PD-1/PD-L1 藥物DONGXING SECURITIES東興證券深度報(bào)告P7醫(yī)藥行業(yè)： 免疫治療引領(lǐng)產(chǎn)業(yè)前行資料來源： FDA，NMPA，東興證券研究所當(dāng)前上市的 PD-1/PD-L1 單抗已覆蓋接近 20 個(gè)癌種（目前 K 藥目前獲批適應(yīng)癥最多），較為集中在尿路上皮癌、肺癌、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤和腎癌等，尿路上皮癌（膀胱癌）可發(fā)生于任何年齡，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，高

16、發(fā)年齡 5070 歲；肺癌包含非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌，Pd-1/Pd-L1 藥物給小細(xì)胞肺癌帶來新的治療方式。表3：PD-1/PD-L1 單抗覆蓋適應(yīng)癥資料來源： FDA，NMPA，東興證券研究所適應(yīng)癥與市場(chǎng)定價(jià)是決定競(jìng)爭(zhēng)格局的關(guān)鍵適應(yīng)癥拓展是市場(chǎng)主要增長(zhǎng)來源。單抗藥物適應(yīng)癥拓展主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面：新適應(yīng)癥的開辟以及同一適應(yīng)P8東興證券深度報(bào)告醫(yī)藥行業(yè)： 免疫治療引領(lǐng)產(chǎn)業(yè)前行DONGXING SECURITIES癥后線治療的前移。以 O 藥和 K 藥為例，Opvido 和 Keytruda 均是 2014 年獲批，2019 年 K 藥銷售額大幅超過 O 藥，且增速也遠(yuǎn)超O 藥，主要是由于：（

17、1）O 藥獲批適應(yīng)癥數(shù)量少于 K 藥，且自 2017 年后 K 藥獲批適應(yīng)癥逐步增多，有力支撐后續(xù)增速。（2）肺癌一直是腫瘤領(lǐng)域中的重要市場(chǎng)，Opdivo 一線治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）失利，而 Keytruda 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)優(yōu)異，2018 年 10 月底獲批 NSCLC 一線治療，更加拉開兩者差距。圖5：Opvido 歷年全球銷售額（億美元）圖6：Keytruda 歷年全球銷售額（億美元）資料來源： 公司官網(wǎng)，東興證券研究所資料來源： 公司官網(wǎng)，東興證券研究所圖7：2014-2019Opdivo、Keytruda 經(jīng) FDA 批準(zhǔn)適應(yīng)癥數(shù)量資料來源： FDA，NMPA，東興證券研究所國內(nèi)

18、 PD-1/PD-L1 市場(chǎng)爭(zhēng)奇斗艷，均采取“先小后大”策略。我國腫瘤市場(chǎng)空間巨大，國內(nèi)外眾多藥企均早已布局 PD-1/PD-L1 單抗，目前國內(nèi)已經(jīng)上市 8 款 PD-1/PD-L1 單抗，默沙東K 藥目前獲批 2 個(gè)瘤種（非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤，共 4 個(gè)適應(yīng)癥），BMS 的 O 藥已獲批非小細(xì)胞肺癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，阿斯利康 Imfinzi獲批非小細(xì)胞肺癌，阿替麗珠單抗獲批一線小細(xì)胞肺癌，另外國產(chǎn)四大 PD-1 單抗（特普瑞利、信迪利、卡瑞麗珠和替雷麗珠）中除特普瑞利獲批黑色素瘤，其余三家均是獲批霍奇金淋巴瘤，可以看出國產(chǎn)和進(jìn)口企業(yè)獲批適應(yīng)癥重合性較低，一方面是為了避免上市之初就頭對(duì)頭

19、的激烈競(jìng)爭(zhēng)，另一方面是國產(chǎn)企業(yè)紛紛采取 “先上市小適應(yīng)癥，再擴(kuò)充大適應(yīng)癥”的策略，此外八大 PD-1/PD-L1 單抗均有布局非小細(xì)胞肺癌，此外其他布局較多的適應(yīng)癥有小細(xì)胞肺癌、肝癌、胃癌等，均為我國發(fā)病率排名前五的癌癥，可見未來在大適應(yīng)癥方面會(huì)迎來比較激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，此外國內(nèi)企業(yè)也在布局多項(xiàng)其他適應(yīng)癥如鼻咽癌、淋巴瘤、實(shí)體瘤等并取得積極進(jìn)展，這些適應(yīng)癥暫時(shí)沒有海外產(chǎn)品參與競(jìng)爭(zhēng)，如若未來順利獲批國內(nèi) PD-1/PD-L1 單抗的市場(chǎng)空間也將得到持續(xù)提升。DONGXING SECURITIES東興證券深度報(bào)告P9醫(yī)藥行業(yè)： 免疫治療引領(lǐng)產(chǎn)業(yè)前行表4：國內(nèi)市場(chǎng) PD-1/PD-L1 藥物研發(fā)進(jìn)展資

20、料來源： 米內(nèi)網(wǎng)，東興證券研究所定價(jià)策略也是影響市場(chǎng)格局的關(guān)鍵。除拓寬適應(yīng)癥外， PD-1/PD-L1 市場(chǎng)定價(jià)策略也是影響產(chǎn)品滲透率和市場(chǎng)空間的關(guān)鍵因素。PD-1/PD-L1 國內(nèi)市場(chǎng)價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)較為激烈，目前 BMS 和默沙東的 PD-1 定價(jià)均只有美國定價(jià)的一半，幾乎是全球最低價(jià)，國產(chǎn)拓益和達(dá)伯舒價(jià)格更低，此外醫(yī)保對(duì)于創(chuàng)新藥價(jià)格預(yù)期也較為超過廠家預(yù)計(jì)，醫(yī)保更多是從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度及本國國民的實(shí)際經(jīng)濟(jì)承受能力來考慮對(duì)創(chuàng)新藥的定價(jià)，對(duì)于所謂企業(yè)方全球價(jià)格體系的維護(hù)并不做太多考慮，在 2019 年醫(yī)保談判后，只有信達(dá)宣布達(dá)伯舒 100mg/10ml：2843元價(jià)格進(jìn)入醫(yī)保，其他同類單抗并未滿足醫(yī)保

21、降價(jià)服務(wù)要求，但是跨國企業(yè)也有其他的辦法來繼續(xù)競(jìng)爭(zhēng)市場(chǎng)，如迅速降低援助門檻。表5：國內(nèi) PD-1/PD-L1 單抗價(jià)格P10東興證券深度報(bào)告醫(yī)藥行業(yè)： 免疫治療引領(lǐng)產(chǎn)業(yè)前行DONGXING SECURITIES資料來源： 米內(nèi)網(wǎng)，東興證券研究所當(dāng)前來看雖然 PD-1/PD-L1 單抗 offer label 的用藥情況較為普遍，但外企的產(chǎn)品和國內(nèi)企業(yè)在獲批適應(yīng)癥方面尚未構(gòu)成正面競(jìng)爭(zhēng)，外企仍然獨(dú)占非小細(xì)胞肺癌等大領(lǐng)域的適應(yīng)癥，后續(xù)隨著臨床試驗(yàn)的持續(xù)進(jìn)展各家適應(yīng)癥擴(kuò)充到開始在大適應(yīng)癥領(lǐng)域開始正面競(jìng)爭(zhēng)時(shí)，產(chǎn)品重合度高，患者開始有更多的明確選擇時(shí)，將會(huì)進(jìn)一步考驗(yàn)企業(yè)的價(jià)格策略。此外服用 PD-1/PD

22、-L1 藥物后患者生命也將得到極大延長(zhǎng)，需要持續(xù)用藥，用藥跟蹤和患者服務(wù)也是企業(yè)的核心競(jìng)爭(zhēng)力之一，對(duì)產(chǎn)品銷量產(chǎn)生一定影響。未來 PD-1/PD-L1 產(chǎn)品生命力在于聯(lián)合用藥的拓展PD-1/PD-L1 藥物缺陷在于單藥應(yīng)答率不高，平均應(yīng)答率不到 30，但 PD-1/PD-L1 藥物免疫逃逸通路眾多，可以與其他腫瘤治療藥物聯(lián)合用藥提高應(yīng)答率，擴(kuò)大臨床適應(yīng)癥和受益人群比例，這也是近年來市場(chǎng)預(yù)期不斷提高的原因，預(yù)計(jì)未來 PD-1/PD-L1 抗體藥物將通過聯(lián)合用藥成為各腫瘤適應(yīng)癥一線治療方案。目前全球 PD-1/PD-L1 單抗藥物的臨床試驗(yàn)仍在快速增加，已從單一療法向聯(lián)合療法轉(zhuǎn)變，有 76活躍臨床試

23、驗(yàn)顯示 PD-1/PD-L1 單抗藥物與其他癌癥療法的聯(lián)合治療，包括與腫瘤免疫療法、靶向療法、化療或放射療法等聯(lián)用，最常見的三種組合療法分別是：化療，CTLA-4 抗體和靶向 VEGF 聯(lián)用。圖8： PD-1/PD-L1 抑制劑組合療法現(xiàn)狀資料來源： Nature Reviews drug discovery，東興證券研究所目前聯(lián)合用藥方案基本已經(jīng)成為 PD-1 臨床試驗(yàn)方案的主流，以百濟(jì)神州的替雷利珠單抗為例，根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)DONGXING SECURITIES東興證券深度報(bào)告醫(yī)藥行業(yè)： 免疫治療引領(lǐng)產(chǎn)業(yè)前行P11統(tǒng)計(jì)目前正在進(jìn)行 15 項(xiàng)注冊(cè)性臨床試驗(yàn)，聯(lián)合用藥占比過半。各大癌種一線療法上基本

24、都是同化療聯(lián)合治療，如替雷麗珠單抗聯(lián)合順鉑或卡鉑和吉西他濱治療尿路上皮癌；聯(lián)合索拉非尼治療肝細(xì)胞癌；聯(lián)合鉑類藥物與培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌、聯(lián)合紫杉醇卡鉑或聯(lián)合白蛋白-紫杉醇卡鉑治療鱗狀非小細(xì)胞肺癌、聯(lián)合鉑類藥物和依托泊苷治療小細(xì)胞肺癌等已進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)。表6：替雷麗珠單抗聯(lián)合用藥/單藥分部情況資料來源： 米內(nèi)網(wǎng)，東興證券研究所CAR-T：腫瘤免疫治療新星，真正的“私人訂制”CAR-T 目前發(fā)展至第四代，仍以第二代治療血液疾病為主CAR-T 是 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy（嵌合抗原受體 T 細(xì)胞療法）的簡(jiǎn)稱，是通過經(jīng)嵌合抗原受體修飾的 T

25、 細(xì)胞特異性識(shí)別和結(jié)合腫瘤相關(guān)抗原，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷。CARs 是由 T 細(xì)胞受體（TCR）胞內(nèi)信號(hào)區(qū)、跨膜區(qū)及胞外抗原結(jié)合區(qū)組成，胞外區(qū)具有識(shí)別特定腫瘤抗原的功能，這種 CARs 轉(zhuǎn)染 T 細(xì)胞具有抗體特異性和效應(yīng) T 細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。CARs 一旦與 TAA（腫瘤抗原）結(jié)合，可通過胞內(nèi)信號(hào)區(qū)使 T 細(xì)胞活化發(fā)揮作用，表現(xiàn)為 CARs 依賴的殺傷、增殖及細(xì)胞因子釋放。圖9：CARs 的結(jié)構(gòu)示意圖資料來源： 中國知網(wǎng)，東興證券研究所圖10：CAR-T 細(xì)胞結(jié)構(gòu)P12東興證券深度報(bào)告醫(yī)藥行業(yè)： 免疫治療引領(lǐng)產(chǎn)業(yè)前行DONGXING SECURITIES資料來源： 康安途，東興證券研究

26、所由于異體 T 細(xì)胞輸入極易引起人體免疫排斥反應(yīng)，因此 CAR-T 治療目前只能采用患者自身 T 細(xì)胞，屬于真正的“私人訂制”。大致治療過程可以分為五步：（1）從腫瘤患者 PBMC 中分離純化出 T 細(xì)胞；（2）抗 CD3 和抗 CD28 抗體刺激T 細(xì)胞激活；（3）利用基因工程將識(shí)別腫瘤抗原的 CARs 結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)入T 細(xì)胞；（4）體外培養(yǎng)并大量擴(kuò)增 CAR-T 細(xì)胞至治療所需劑量，一般為十億至百億級(jí)別；（5）化療清淋預(yù)處理后回輸 CAR-T 細(xì)胞，觀察療效并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。圖11：CAR-T 細(xì)胞治療流程資料來源： 康安途，東興證券研究所當(dāng)前 CAR-T 結(jié)構(gòu)發(fā)展已經(jīng)歷四代。每一代 CAR-

27、T 結(jié)構(gòu)都是在胞內(nèi)區(qū)添加更多的組件進(jìn)行修飾，使其更精準(zhǔn)、更高效、更持久。第一代 CAR-T 細(xì)胞主要解決靶向問題，但缺少完全共刺激信號(hào)，無法完全激活T 細(xì)胞，導(dǎo)致其在體內(nèi)擴(kuò)增不良；第二代 CAR-T 在 CAR 結(jié)構(gòu)上加上共刺激結(jié)構(gòu)域 CD28 或者 4-1BB，臨床顯著改善免疫活性并提高作用持久性；第三代 CAR-T 細(xì)胞治療相對(duì)二代增加更多刺激信號(hào)，活性更強(qiáng)更持久；此外四代 CAR-T細(xì)胞又被稱為 TRUCK T 細(xì)胞，可以使 CAR-T 細(xì)胞在腫瘤區(qū)域分泌特定細(xì)胞因子，從而克服腫瘤免疫微環(huán)境抑制，募集并活化第二波免疫細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)。圖12：CAR-T 細(xì)胞治療結(jié)構(gòu)DONGXING SE

28、CURITIES東興證券深度報(bào)告醫(yī)藥行業(yè)： 免疫治療引領(lǐng)產(chǎn)業(yè)前行P13資料來源： 微分基因，東興證券研究所當(dāng)前療法以二代 CAR-T 為基礎(chǔ)，主要針對(duì) B 細(xì)胞相關(guān)疾病。截至目前全球共有兩款針對(duì) CAR-T 療法獲批，分別是諾華的 Kymriah 和吉利德的 Yescarta，均是針對(duì) CD19 靶點(diǎn)的第二代 CAR-T，新興的第三、四代 CAR-T發(fā)展時(shí)間不長(zhǎng)，在技術(shù)上還需要有所改進(jìn)。腫瘤細(xì)胞為單克隆 B 淋巴細(xì)胞，B 細(xì)胞過度增殖導(dǎo)致 B 細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病，CD19 特異性存在于大多白血病和淋巴瘤的腫瘤細(xì)胞表面，是最合適的抗原。用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體將編碼 CD19-CAR 的基因轉(zhuǎn)染患者

29、T 細(xì)胞，使得 CD19-CAR 能夠在細(xì)胞表面表達(dá)，幫助下 T 細(xì)胞精準(zhǔn)殺傷腫瘤表面 B 細(xì)胞（CD19 在正常 B 細(xì)胞也有表達(dá)，因此會(huì)有 B 細(xì)胞發(fā)育不良的副作用）。表7：CAR-T 目前上市產(chǎn)品資料來源： FDA，東興證券研究所CAR-T 治療目前尚在起步期，但其優(yōu)異療效已經(jīng)嶄露頭角。以諾華的 Kymriah 為例，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)/難治性大 B 細(xì)胞淋巴瘤患者，彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是最為常見的非霍淋巴瘤（NHL）亞型，約占所有非霍奇金淋巴瘤病例的三分之一。此前此類疾病標(biāo)準(zhǔn)療法為 R-CHOP 方案，Kymriah 獲批主要基于 JULIET 研究的良好結(jié)果，JULIET

30、研究是一項(xiàng)全球多中心、II 期臨床試驗(yàn)，在 2017 年 ASH 會(huì)議上便大放異彩，當(dāng)時(shí) JULIET研究更新的結(jié)果顯示，Kymriah 對(duì)于 R/R-DLBCL 患者的總體有效率（ORR）達(dá) 54，完全緩解率（CR）達(dá) 40。圖13：Kymriah 治療療效P14東興證券深度報(bào)告醫(yī)藥行業(yè)： 免疫治療引領(lǐng)產(chǎn)業(yè)前行DONGXING SECURITIES資料來源： JULIET 研究，東興證券研究所全球 CAR-T 研發(fā)處于早期，國內(nèi)多家競(jìng)相研發(fā)，復(fù)星首家上市申報(bào)受理開啟新紀(jì)元根據(jù)火石創(chuàng)造數(shù)據(jù)，截至 2019 年 5 月全球 CAR-T 治療臨床試驗(yàn)登記項(xiàng)目 507 項(xiàng)，主要分布在中國和美國，占比

31、分別為 44.2和 36.7，主要是針對(duì)常規(guī)治療手段難以見效的疾病是主要的研究方向，其中組織學(xué)類型腫瘤臨床試驗(yàn)數(shù)量位居第一，其次為免疫系統(tǒng)疾病、淋巴組織增生性疾病和免疫增生性疾病，CAR-T 細(xì)胞可以通過改變特定抗原靶點(diǎn)靶向特定類型的惡性腫瘤，擴(kuò)大 CAR-T 療法的應(yīng)用范圍。圖14：CAR-T 治療領(lǐng)域分布DONGXING SECURITIES東興證券深度報(bào)告醫(yī)藥行業(yè)： 免疫治療引領(lǐng)產(chǎn)業(yè)前行P15資料來源： 火石創(chuàng)造，東興證券研究所全球 CAR-T 研究大多處于早期。期臨床試驗(yàn)數(shù)量最多；/期臨床試驗(yàn)數(shù)量次之，期階段以后試驗(yàn)數(shù)量銳減，說明 CAR-T 研究仍然處在相對(duì)早期，還無法大規(guī)模應(yīng)用。C

32、AR-T 治療主要由中美引領(lǐng)發(fā)展，尤其是中國，臨床試驗(yàn)數(shù)量攀升迅速，已躍居全球第一，但美國 CAR-T 治療臨床試驗(yàn)數(shù)量集中度明顯高于中國。 圖15：CAR-T 臨床階段分布資料來源： 火石創(chuàng)造，東興證券研究所目前國內(nèi)還沒有 CAR-T 類藥物獲批上市，南京傳奇、恒潤達(dá)生、藥明巨、精準(zhǔn)生物、斯丹賽、西比曼、華道生物、因諾免疫、普瑞金、藝妙神州、百暨基因等多家國內(nèi)企業(yè)均在開展相關(guān) CAR-T 的研究，參與玩家眾多， 未來競(jìng)爭(zhēng)也將較為激烈。復(fù)星凱特益基利侖賽注射液（即抗人 CD19 CAR-T 細(xì)胞注射液）是目前國內(nèi)首家且 唯一已經(jīng)獲得上市受理的產(chǎn)品，用于成人復(fù)發(fā)難治性大 B 細(xì)胞淋巴瘤治療（包括

33、彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原發(fā)性縱隔 B 細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）、高級(jí)別 B 細(xì)胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉(zhuǎn)化的 DLBCL），和 KYMRIAH 為同一靶點(diǎn)藥物。未來在實(shí)體瘤領(lǐng)域突破將是 CAR-T 大規(guī)模應(yīng)用的關(guān)鍵目前 CAR-T 在血液性腫瘤中呈現(xiàn)明顯療效，但在實(shí)體瘤中受到一定限制，主要是因?yàn)閷?shí)體瘤缺乏特異性腫瘤抗原，但未來實(shí)體瘤仍然是 CAR-T 研究的重點(diǎn)，一旦可以攻克將會(huì)給 CAR-T 市場(chǎng)帶來更廣闊的空間，能使 CAR-T治療真正從早期走向通用，發(fā)揮“私人訂制”的價(jià)值。目前全球科研工作者均致力于 CAR-T 改造和優(yōu)化，通過尋找最佳腫瘤靶向、保持 T 細(xì)胞體內(nèi)持久性和抵抗腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，將更多的適應(yīng)癥納入到這一突破性技術(shù)治療中，當(dāng)前已經(jīng)篩選出若干有望治療實(shí)體