1、全身型重癥肌無力診療指南概述 全身型重癥肌無力（generalized myasthenia gravis，GMG）是神經肌肉接頭處因自身抗體破壞突觸后膜導致神經肌肉接頭傳遞障礙的疾病。臨床表現為骨骼波動性無力、不耐疲勞，活動后加重，休息后減輕。癥狀多分布于眼部、球部、四肢肌肉，嚴重者累及呼吸肌造成呼吸衰竭。病因和流行病學由特異性抗體介導、細胞和體液免疫參與，累及神經肌肉接頭突觸后膜，導致神經肌肉接頭傳遞障礙。患者外周血中可發現抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體，、抗骨骼肌特異性酪氨酸受體激酶（MuSK）抗體或脂蛋白4（LRP4）抗體。例如，MG患者外周血中測得的AChR-Ab，作用于神經肌肉突觸

2、后膜的乙酰膽堿受體，起到封閉受體、激活補體、破壞突觸后膜等作用，導致神經肌肉接頭傳遞功能障礙，肌肉疲勞無力。在任何年齡段均可發病。年平均發病率為8.0/100 00020.0/100 000人。在我國有兩個發病高峰，40歲以前和60歲以后。40歲以前女性多于男性，60歲以后男性多于女性。重癥肌無力約有80合并胸腺異常，20合并胸腺瘤。胸腺組織中生發中心存在大量T細胞，刺激外周血中的B細胞活化增殖，生成特異性抗體。臨床表現經常從一組肌群開始，逐漸累及其他肌群，以上瞼下垂和復視為最常見的發病癥狀，占80。骨骼肌無力表現為波動性和易疲勞性，晨輕暮重。根據臨床表現，按Osserman分成5型。型：眼肌

3、型，表現為上瞼下垂、復視等。A型：輕度全身型，四肢肌群輕度受累。B型：中度全身型，四肢肌群中度受累，通常有咀嚼、吞咽和構音障礙。型：重度激進型，進展快，數周或數月內累及咽喉肌，半年內累及呼吸肌。型：遲發重度型，緩慢進展，2年內累及呼吸肌。型：肌萎縮型，起病半年內出現骨骼肌萎縮。神經科查體可見四肢近端、軀干、頸部、顱面部肌肉無力，不耐疲勞，Jolly試驗陽性，腱反射正常，無感覺障礙，無病理征。部分病人可進展至呼吸衰竭，出現重癥肌無力危象。輔助檢查1.診斷性試驗（新斯的明試驗） 肌內注射斯的明，注射前可參照MG臨床絕對評分標準，選取肌無力癥狀最明顯的肌群，記錄一次肌力，注射后每10分鐘記錄1次，持

4、續記錄60分鐘。觀察前后肌肉無力的變化特點，以改善最顯著時的單項絕對分數，依照公式計算相對評分作為試驗結果判定值。相對評分=（試驗前該項記錄評分注射后每次記錄評分）/試驗前該項記錄評分100，作為試驗結果判定值。其中25為陰性，2560為可疑陽性，60為陽性，即支持MG診斷。陰性不能排除MG診斷。2.電生理檢查 低頻重復電刺激：用25Hz電刺激神經干，常規檢測的神經包括面神經、副神經、腋神經和尺神經。持續時間為3秒，結果判斷用第4或5波與第1波的波幅相比較，波幅衰竭15以上為陽性。單纖維肌電圖（SFEMG）提示“顫抖”增寬，伴或不伴阻滯。3.血清抗體檢查 乙酰膽堿受體（AChR）抗體：為MG最

5、常見的抗體，用放射免疫法（RIA）測得，全身型MG陽性率90以上。有典型的臨床表現且測得AChR抗體陽性，即可做出MG診斷。骨骼肌特異性受體酪氨酸激酶（MuSK）抗體：見于AChR抗體陰性的全身型重癥肌無力，用RIA法測得占310。有典型的臨床表現且測得MuSK抗體陽性，即可做出MG診斷。LRP4抗體：一般用酶聯免疫法測得，國內尚無陽性率報道。其他：抗橫紋肌抗體，包括titin抗體、RyR抗體等，在伴有胸腺瘤的晚發型MG或對于藥物治療不敏感的MG中陽性率較高，對MG診斷無特異性，陽性提示對胸腺瘤進行篩查。4.胸腺影像學檢查 約20合并胸腺瘤，約80合并胸腺異常。MG癥狀可出現于胸腺異常發生之后

6、和胸腺手術后。診斷出現典型臨床表現并且新斯的明試驗陽性，可以臨床擬診；如檢測到相關抗體或有電生理異常，并除外其他神經肌肉病時可確診。1.臨床表現 常見以上瞼下垂、復視起病，肌無力分布于面部、球部、頸部、背部、四肢近端，具有晨輕暮重、疲勞不耐受，查體Jolly試驗陽性。2.新斯的明試驗陽性3.電生理 重復電刺激低頻遞減15，SFEMG見Jitter增寬、伴或不伴阻滯。4.實驗室檢查 外周血中檢測到AChR，MuSK或LRP4抗體之一。具有MG典型臨床癥狀和體征，電生理/新斯的明試驗/實驗室檢查三者有一條，臨床上可診斷MG。并且需要除外其他診斷。鑒別診斷1.眼肌型MG鑒別 主要與累及眼外肌的各種疾

7、病進行鑒別，如Miller-Fisher 綜合征、慢性進行性眼外肌麻痹（CPEO）、眼咽型肌營養不良（OPMD）、甲狀腺相關眼病（TAO）、Meige綜合征等。（1）Miller-Fisher綜合征 屬于Guillain-Barr綜合征變異型。表現為急性眼外肌麻痹；共濟失調和腱反射消失；肌電圖示神經傳導速度減慢；腦脊液有蛋白-細胞分離現象，在部分病人可檢測到GQ1b抗體。（2）CPEO 屬于線粒體腦肌病。表現為雙側進展性無波動性眼瞼下垂、眼外肌麻痹，可伴近端肢體無力。肌電圖示肌源性損害，少數患者可伴有周圍神經傳導速度減慢。血乳酸輕度增高，肌肉活檢和基因檢測有助于診斷。（3）OPMD 屬于進行性

8、肌營養不良癥。表現為無波動性的眼瞼下垂，斜視明顯，但無復視。肌電圖示肌源性損害。血清肌酶輕度增高，肌肉活檢和基因檢測有助于診斷。（4）Meige綜合征 屬于錐體外系疾病。表現為單側或雙側眼瞼痙攣、眼裂變小，伴有面、下頜和舌肌非節律性強直性痙攣。服用多巴胺受體拮抗劑或局部注射A型肉毒毒素治療有效。2.全身型MG鑒別 需與引起全身無力的其他疾病鑒別，如Lambert-Eaton綜合征、多發性肌炎、代謝性肌病、肉毒素中毒等。（1）Lambert-Eaton綜合征：是免疫介導的、累及神經肌肉接頭突觸前膜疾病，表現為肢體近端無力、易疲勞，短暫用力后肌力增強，持續收縮后病態疲勞，伴有自主神經癥狀（口干、直

9、立性低血壓、胃腸道運動遲緩、瞳孔擴大等）。肌電圖示低頻重復電刺激可見波幅遞減，高頻重復電刺激可見波幅明顯遞增。多見于伴發小細胞肺癌，也見于其他腫瘤，可不伴發腫瘤。（2）多發性肌炎：為多種原因導致的骨骼肌間質性炎性病變。表現為進行性加重的弛緩性肢體肌無力和疼痛。肌電圖示肌源性損害。（3）代謝性肌病：為肌肉代謝酶、脂質代謝或線粒體受損所致肌肉疾病。表現為弛緩性肢體肌無力，不能耐受疲勞，腱反射減低或消失，伴有其他器官受損。肌電圖示肌源性損害。心肌酶正常或輕微升高、肌肉活檢和基因檢測有助于診斷。（4）肉毒素中毒：由肉毒桿菌毒素累及神經肌肉接頭突觸前膜所致。表現為眼外肌麻痹、瞳孔擴大和對光反應遲鈍，吞咽

10、、構音、咀嚼無力，肢體對稱性弛緩性癱瘓，可累及呼吸肌可伴有LEMS樣的自主神經癥狀。治療1.藥物對癥治療 膽堿酯酶抑制劑為治療MG的一線藥物，如溴吡斯的明，可作為初始治療，也可長期用于癥狀控制。2.免疫治療（1）糖皮質激素：為治療MG的一線藥物。口服藥物常用為甲潑尼龍、醋酸潑尼松、醋酸潑尼松龍。以醋酸潑尼松為例（糖皮質激素劑量換算關系為：5mg醋酸潑尼松=4mg甲潑尼龍），目標劑量一般為0.751mg/（kgd）晨頓服，癥狀緩解維持4周后緩慢減量。對于全身型或難治性重癥肌無力，可予甲潑尼龍沖擊治療，起始劑量為500mg/d或1000mg/d靜脈滴注，療程5天后改口服。治療應遵循個體化，過快減量

11、可能導致病情反復。部分病人在服用激素后會出現病情一過性加重并有可能促發肌無力危象，因此，對肌無力危象和危象前期的病人慎用激素沖擊療法。（2）硫唑嘌呤：是治療MG的一線藥物，一般與糖皮質激素聯用，有助于減少糖皮質激素用量。建議從25mg/日，每天2次起，逐漸加量至100mg/日，每天2次。建議逐漸加量，并定期監測血常規、肝功能。常見的不良反應包括骨髓抑制、肝功能異常、脫發等，若出現WBC3109/L或ALT正常值3倍以上，需停藥。近10余年由于新的免疫抑制劑的應用，硫唑嘌呤在實際臨床應用中已不再是一線地位。（3）其他免疫抑制劑：如環磷酰胺、他克莫司、環孢素、嗎替麥考酚、利妥昔單抗、依庫珠單抗等，

12、應用時應充分考慮適用人群和不良反應。（4）肌無力危象的治療：患者在病情任意階段均可出現重癥肌無力危象，誘因包括感染、藥物、妊娠、疲勞等。出現危象時應積極人工輔助呼吸，加強護理，積極預防或控制肺部感染。血漿置換或免疫球蛋白沖擊有效，在充分氣道保護下，可考慮應用激素口服或靜脈應用。3.其他治療（1）胸腺手術：對于可疑胸腺瘤的患者應盡早行胸腺手術。胸腺手術后部分患者仍需接受長期規范的免疫治療。對于藥物反應不佳的全身型MG患者，胸腺切除術可能有效。一般選擇胸腺手術的年齡為18歲以上。目前無證據表明MuSK患者進行胸腺切除術可獲益。（2）胸腺放射性治療：對于胸腺瘤不能手術切除者，尤其是對藥物治療反應不好

13、的全身型MG患者，可采用胸腺放射性治療。（3）其他治療：對于輕癥患者進行體重控制、適當活動限制，有助于病情控制。4.注意事項 重癥肌無力患者須在生活中避免使用能引起神經肌肉接頭功能障礙的藥物：包括部分抗感染藥物（如氨基糖苷類抗生素等以及兩性霉素等抗真菌藥物），部分心血管藥物（如利多卡因、奎尼丁、受體拮抗劑、維拉帕米（異博定）等），部分抗癲癇藥物（如苯妥英鈉、乙琥胺等），部分抗精神病藥物（如氯丙嗪、碳酸鋰、地西泮、氯硝西泮等），部分麻醉藥物（如嗎啡、哌替啶（杜冷丁）等），部分抗風濕藥物（如青霉胺、氯喹等）。其他注意事項包括：禁用肥皂水灌腸；注意休息、保暖；避免勞累、受涼、感冒、情緒波動等。5.并

14、發癥的治療 患者長期應用糖皮質激素，應注意類固醇肌病，補充鈣劑和雙磷酸鹽類藥物預防骨質疏松，使用抗酸類藥物預防胃腸道并發癥。長期服用糖皮質激素可引起食量增加、體重增加、向心性肥胖、血壓升高、血糖升高、白內障、青光眼、內分泌功能紊亂、精神障礙、骨質疏松、股骨頭壞死、消化道癥狀等，應引起高度重視，提倡多科協作。診療流程（圖32-1）近端肌無力，波動性、疲勞不耐受，伴或不伴上瞼下垂、復視起病除外別的神經肌肉病有以下任意一項癥狀則需要鑒別診斷：眼瞼、下頜痙攣/腱反射消失/明確感覺障礙/共濟失調/血乳酸、肌酸激酶升高否新斯的明試驗陽性是除外別的神經肌肉病后慎重診斷否下列抗體其中一個陽性（AChR抗體/MuSK抗體）或RNS低頻遞減是診斷MG圖32-1 重癥肌無力（MG）診療流程圖縮寫：AChR.乙酰膽堿受體；MuSK.骨骼肌特異性激酶酪氨酸受體，RNS.重復頻率電刺激 參考文獻Sussman J. Myasthenia gravis: association of British neurologists management guidelines. Pract Neurol, 2015, 15(3): 199-206.李柱一. 中國重癥肌無力診斷和治療指南(2015年簡版).中華醫學會第十八次全國神經病學學術會議, 2015