1、趨化因子及其受體的研究進展摘 要：趨化因子(chemokine)是一類一級結構相似小分子細胞因 子，能夠趨化細胞定向移動的，而且在免疫細胞和器官的發育、免疫應 答過程、炎癥反應、病原體感染、創傷修復及腫瘤形成和轉移等方面 發揮廣泛的生理和病理作用。本文綜述了對趨化因子及其受體的結 構、分類和生物學功能的研究進展。關鍵詞：細胞因子；趨化因子；趨化因子受體；趨化作用Abstract: chemokine is similar to the primary structure of a class of small molecule cytokine, chemokine cell directio

2、nal movement, but also in the development of immune cells and organs, immune response, inflammatory response, pathogen infection, wound healing andplay a wide range of physiological and pathological roles of tumor formation and metastasis. This paper reviews the progress on the study of the structur

3、e, classification and biological function of chemokines and their receptors.Keywords： cell factor； chemokines； chemokine receptor； chemotactic effect免疫細胞的定向遷移是集體免疫應答發生和完成的必須條件。趨化因子是一類控制細胞定向遷移的細胞因子。其功能行使由趨化因子受體介導。趨化因子與其受體的相互作用控制著各種免疫細胞在循環 系統和組織器官間定向遷移，使之到達感染、創傷和異常增殖部位， 執行清除感染源、促進創傷愈合和消滅異常增殖細胞，維持組織細胞的

4、平衡的功能。因此，趨化因子系統在免疫系統功能行使的各個環節 中處于關鍵地位，并由此在病原體的清除、炎癥反應、病原體感染、 細胞及器官的發育、創傷的修復、腫瘤的形成及其轉移、移植免疫排 斥等方面都起著重要的作用。以趨化因子及其受體為控制靶點，通過激活或拮抗趨化因子受體的信號傳導來調控趨化因子系統的功能，可望用于控制和治療相關疾病11趨化因子與趨化因子受體趨化因子是一類能趨化細胞定向移動的小分子分泌蛋白，由70至100個氨基酸組成。至今已發現了 40多種人的趨化因子，屬細胞因 子中的最大家族。當成纖維細胞、內皮細胞、表皮細胞等組織細胞和 免疫細胞在受到刺激物如生長因子、干擾素、病毒產物及細菌產物的

5、 誘導時可分泌出不同的趨化因子。在趨化因子的分子中都有4個保守 的半胱氨酸（C）。根據靠近分子氨基端（N端）的前兩個C間是否插入 其它氨基酸，將它們分為4個亞類:CXC類（插入1個氨基酸殘基）,亦 稱為A類趨化因子,;CC類（不插入其它氨基酸殘基）,又稱為B類趨化 因子,;CX3C類（插入3個其它氨基酸）,C類（N端僅1個C）。目前所 發現的趨化因子主要屬于 A類和B類。在分子結構上，皆通過二硫鍵 折疊成以自由的N-端、三個反向折疊的B-片層和A螺旋的竣基端（C- 端）為特征的二級結構。趨化因子受體是一類介導趨化因子行使功能的GTP蛋白偶連的跨膜受體（GPCR）通常表達于免疫細胞、內皮細胞等細

6、胞膜上2。分子由約330個氨基酸組成。7個跨膜區將分子分成細胞外自由的 N- 端、3個細胞外環、3個細胞內環和C-端幾個部分。胞內第二環是與 異三聚體G-蛋白偶連的部位，有特征的天門冬氨酸-精氨酸-酪氨酸盒 （DRY box）氨基酸序列。與趨化因子受體偶連的異三聚體G-蛋白的A亞基為GiPo,對百日咳毒素敏感。按趨化因子的分類，將同CC類趨化 因子結合的受體稱為CC類受體（CCR）,同CX屢趨化因子結合的受體 稱為CXC1受體（CXCR）,同樣有C和CX3CS體3。趨化因子N-端氨基酸殘基的缺失突變體不能與其受體結合，證實 了趨化因子的N-端序列在與受體結合及引起信號轉導中的關鍵作用。 C-端

7、能夠極大地增強N-端肽段的信號轉導功能。1st-beta-片層結構 能夠和血管內皮細胞上的氨基葡聚糖 GAG吉合,可使其附著并富集于 血管內皮細胞上。趨化因子受體胞外區的N端及一個以上的胞外環參 與其配體的結合，而且N端的序列在很大程度上決定了受體對趨化因 子的特異選擇性。趨化因子受體的C端（胞內部分）大都為富含絲氨酸 和蘇氨酸殘基的片段，其磷酸化可能參與受體活化后的信號傳導和內化。在配體-受體結合實驗中，可以看到趨化因子與受體間結合的冗余現象，即一個趨化因子可與數個趨化因子受體結合，一個趨化因子受體可與數個趨化因子結合。因此，在體外趨化實驗中表現為，一種趨 化因子可以趨化表達不同趨化因子受體

8、的免疫細胞做定向遷移，一種免疫細胞可以為多種趨化因子所趨化4。正是這種趨化因子及其受體 相互作用的冗余才使趨化因子系統在體內的精細調控成為可能。在體內，各種趨化因子通過它們在組織中不同時相的表達和分布差異，以及趨化因子受體在不同免疫細胞類群上不同時相的表達和分布差異，調控著不同免疫細胞的定向遷移和相互作用，并由此決定了趨化因子 與其受體作用的特異性。2趨化因子對免疫細胞的趨化作用趨化因子的基本功能就是對表達有相應趨化因子受體的細胞的定向趨化作用。目前認為，免疫細胞克服血管內皮細胞屏障，在體液和 組織間穿行包括4個步驟，即細胞隨體液流動、細胞被穩固黏附到血 管內皮上、細胞穿過內皮細胞間隙、細胞遷

9、移到特定組織中。在此過 程中，趨化因子控制著滲出細胞的選擇性以及被選擇細胞的穩固黏 附。體外實驗已證實趨化因子能使在血流速度下的淋巴細胞黏附在固 相支持物上，不同的趨化因子特異地引導表達相應趨化因子受體的淋 巴細胞的附著。免疫細胞由于所表達的選擇素與血管內皮細胞上的 選擇素受體的相互作用，與血管內皮有瞬間的非選擇性的可逆性黏附 因此免疫細胞在血流中沿血管壁做滾動前行。 局部組織中血管內皮細 胞所分泌的趨化因子通過內皮細胞上的 GA陵富集在血管內皮表面。 表達相應趨化因子受體的免疫細胞在滾動前行中由于與血管內皮上 趨化因子作用而促使免疫細胞整合素的上調，整合素與內皮細胞上的 黏附分子的相互作用導

10、致免疫細胞不可逆地黏附到血管內皮表面 冏。 穩固黏附的免疫細胞在其分泌的特殊酶的作用下，穿過內皮細胞間隙 和基底膜，并在趨化因子濃度梯度的引導下，移行至特定組織中。3趨化因子在抗炎方面的作用大多數趨化因子在炎癥中所扮演的角色是吸引特定的炎癥細胞 浸潤于炎癥部位參與炎癥反應，其作用的發揮通過與其受體的結合來 完成。因此，我們可以通過抑制炎癥初期某些趨化因子的活動來減少有害的免疫應答，在這個觀點的基礎上，3種類型的拮抗劑已引起了關 注。第一，趨化因子受體的小分子抑制劑；第二，修飾的趨化因子或N- 端肽；第三，抗趨化因子或趨化因子受體的中和的單克隆抗體。前兩點我們在上文已作說明，關于第三點，我們知道

11、嗜酸性粒細胞和 Th2細 胞在過敏性疾病中起主要作用，這兩種細胞都表達CCR3并通過該受 體對某些趨化因子如 EOZXIN RANTED生應答。Health 7已經研制 出CXCR3勺一種單克隆抗體，它可以阻斷由CCR3E基誘導的趨化吸引 性和鈣離子的流動。此外，單克隆抗體在體內已被證實是有效的拮抗 劑。如用抗TNF-A抗體來治療風濕性關節炎。這種作用的發揮可能是 通過中和病人關節處過多的 TNF-A而抑制趨化因子的產生。另外，我 們還可以通過某些細胞因子如IL-2,IL-4 對CCR3s T淋巴細胞及趨 化因子上的表達的影響來調節趨化因子在炎癥反應中的作用8。4趨化因子受體與病原微生物的感染

12、瘧原蟲受體瘧原蟲入侵紅細胞是通過紅細胞上的Duffy抗原受體介導。DARCM紅細胞上能夠結合多種趨化因子的趨化因子受 體，是發現的第一個可以和不同類趨化因子結合的趨化因子受體，但不能引發信號轉導。在功能上可能是血液中的趨化因子池，以吸收 并調節血液循環中過量的趨化因子。HIV的輔助受體HIV感染宿主細胞除需要細胞上的 CD4為受 體外,還需要趨化因子受體做為其輔助受體才能實現。HIV首先與宿主細胞上的CD4吉合，進一步與相應的趨化因子受體 CCR豉CXCR4吉 合，最終導致HIV核酸穿膜進入宿主細胞。主要的輔助受體是CCR僑口 CXCR4。由于分離時病毒所利用的輔助受體的差別，將HIV分為嗜巨

13、 噬細胞株（M-株）和嗜T細胞株（T-株），前者主要侵染細胞表面表達有 CCR5勺巨噬細胞,后者主要侵染細胞表面表達有 CXCR4勺T淋巴細胞。 通常在初始感染者上分離到的 HIV都是M株。由于HIV的高變異性， 在持續感染一段時間后，從感染者身上還可以分離到能夠利用其它的 趨化因子受體的HIV,如CCR2 CCR3 CXCR騫11;12。參與輔助受體功 能的結構主要是趨化因子受體的 N-端、胞外區的一些部位，它們與其 趨化因子結合區域有部分交叉重疊。5小結總的來說，在過去的幾年里，趨化因子及其受體已引起了廣泛的 關注，除了它們在HIV發病機制方面的作用以外，人們也認識到它們 在自身免疫及炎癥方面的影響，同時在正常的內環境穩定包括淋巴組 織的發展及細胞轉運方面它們也發揮重要作用。此外，趨化因子及其 受