1、Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查Case analysis ofmicrobiology laboratory investigations微生物實驗室調(diào)查案例解析 Communicate and practice 交流與實踐目錄ContensCase analysisRisk Based Approach of Microbiology Laboratory Investigations

2、(OOS/OOT Results)案例解析-基于風(fēng)險評價的微生物實驗室超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查Avoid False Negative避免假陰性Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查General situation一.

3、 課題概況簡車間抗生素類無菌產(chǎn)品生產(chǎn)基地，車間有多條不同類型的無菌生產(chǎn)線。車間于2014年12月通過GMP認證，并開 始投入批量生產(chǎn)。Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查一 概 況General situation1. Production workshop introduced染產(chǎn)一 概 況general situationRisk Based Approach of Investigatin

4、g OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查2. Introduced of bacteria inspection positive reactionQC微生物實驗室在對某批次產(chǎn)品樣品檢驗中發(fā)現(xiàn)樣品無菌檢驗結(jié)果呈陽性，具體染菌微生物類別需鑒別后確定。此無菌生產(chǎn)設(shè)施剛完成再確認，沒有發(fā)現(xiàn)異常。此批次生產(chǎn)后，此生產(chǎn)線剛剛完成例行的無菌模擬灌裝試 驗，結(jié)果合格，無陽性污染。此生產(chǎn)線兩年前有一次無菌模擬灌裝試驗失敗事件，三個 樣品染菌。微生物鑒別為葡萄球菌和微球菌，經(jīng)OOS 調(diào)

5、查和CAPA措施已解決，經(jīng)過兩年生產(chǎn)實踐沒有發(fā)生類似問題。Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查1.調(diào)查思路與原則Research ideas and principlesRisk Based Approach

6、 基于風(fēng)險評估用風(fēng)險評價體系評估調(diào)查范圍Based on the quality management system 基于質(zhì)量管理體系 因為OOS調(diào)查可能牽連整個無菌保證體系Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)

7、查1.調(diào)查思路與原則Research ideas and principles1.1.Risk Based Approach 基于風(fēng)險評估用風(fēng)險評價體系評估調(diào)查范圍直接影響系統(tǒng)評估是建立在風(fēng)險評價體系之上的評價體系，最主要是 評估確定誰影響了產(chǎn)品的無菌性。直接接觸藥品的系統(tǒng)和設(shè)施以及檢驗方法及SOP操作文件是OOS調(diào)查 的重點。以無菌保證為核心，在充分評估工藝各步驟微生物污染風(fēng)險的基礎(chǔ)上， 利用現(xiàn)有的科學(xué)技術(shù)，對風(fēng)險控制手段的有效性進行確認。No impact equipment or system無影響設(shè)備系統(tǒng)In-direct impact equipment or system間接影響設(shè)

8、備系統(tǒng)直接影響設(shè)備 系統(tǒng)No contact with product presents no risk to product or process不與產(chǎn)品接觸對產(chǎn)品或工藝沒有影響System that contains no critical elements, but that may support a direct impact system系統(tǒng)不包含任何的關(guān)鍵因素，但是它支持直接 影響系統(tǒng)System in direct contact with product or contains one ordirect impact systemmore critical process e

9、lements 系統(tǒng)與產(chǎn)品直接接觸或者包含一個 或者多個關(guān)鍵因素Critical element component feature or functions that serve as a product quality risk control mechanism and whose failure may pose an unacceptable risk to product quality e.g. Microbiology control in an autoclave.作為產(chǎn)品質(zhì)量控制機制的關(guān)鍵組成 元素的性能或功能，如果這里出了 問題，將出現(xiàn)不可接受的危險，例 如，反應(yīng)釜中微生

10、物的控制Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查1.調(diào)查思路與原則Research ideas and principles險評估1.1.Risk Based Approach 基于風(fēng)對于微生物實驗室風(fēng)險評估方法

11、是建立在誰 影響了無菌檢驗的完整性方面進行評價，比如 隔離器、培養(yǎng)基、在線監(jiān)控等等方面風(fēng)險 - 微生物污染潔凈室常見的微生物污染和來源. Staphylococcus葡萄球菌屬，人(皮膚，黏膜). Streptococcus鏈球菌屬，人. Pseudomonas假單胞菌屬，水/包裝材料. Corynebacterium棒狀桿菌屬，人(皮膚，黏膜). Bacillus芽孢桿菌屬，土壤/水. Coliforms大腸桿菌屬，人. Micrococcus微球菌屬，人Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology

12、 for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查1.1.Risk Based Approach 基于風(fēng)險評估無菌產(chǎn)品的風(fēng)險對生產(chǎn)工藝的深刻理解識別、評估各工藝步驟對無菌性等質(zhì)量因素及其影響程度在工藝過程中采取有效控制手段對這些手段的有效性進行驗證-OOS偏差調(diào)查是基于對驗證過的狀態(tài)偏離程度的調(diào)查基于對相關(guān)法規(guī)要求的認知對無菌生產(chǎn)工藝驗證的參與程度以無菌保證

13、為核心，在充分評估工藝各步驟微生物污染風(fēng)險的基礎(chǔ)上，利用現(xiàn)有的科學(xué)技術(shù)，對風(fēng)險控制手段的有效性進行確認。Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查1.1.Risk Based Approach 基于風(fēng)險評估無菌產(chǎn)品

14、風(fēng)險識別必備的技能無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝 無菌保障的復(fù)雜性容器，WFI，配液器具，環(huán)境，操作鋁桶膠圈，過濾器，灌裝部件，清潔工 具，滅菌釜，清潔 及滅菌過程鋁桶，WFI，洗瓶 機，干熱滅菌設(shè) 備氣體， 容器管 道過濾器及安裝操作，過濾前溶 液含菌量環(huán)境，人 員操作， 轉(zhuǎn)移無菌處理后的設(shè)備、 罐體機密閉性鋁桶壓蓋前儲存時間，轉(zhuǎn)移， 密封膠圈密閉性，壓蓋后的密 閉性Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查Risk Based Approach of Inv

15、estigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查1.1.Risk Based Approach 基于風(fēng)險評估原料，輔料，配料器具，環(huán)境，人員操作水原料藥輔料氣體容器/密封件設(shè)施容器、設(shè)備的清洗滅菌配料、配液、過濾、灌裝 全過程人員環(huán)境及培養(yǎng)基灌裝無菌模擬試驗無菌包裝生產(chǎn)過程原材料產(chǎn)品Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Pr

16、oduction基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查無菌工藝無菌性的保證因素與影響1.1.Risk Based Approach 基于風(fēng)險評估16基于風(fēng)險的微生物OOS處理流程染菌-OOS發(fā)生QA受理OOS調(diào)查報告書發(fā)生實驗室失誤？CAPA-OOS結(jié)束放行評估啟動生產(chǎn)現(xiàn)場偏差調(diào)查調(diào)查結(jié)果判定回顧前期調(diào)查拒絕放行CAPA-OOS結(jié)束否No實驗室回顧No/原因不明結(jié)果判定風(fēng)險評估工藝/過程中的失誤Ris

17、k Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查1.1.Risk Based Approach 基于風(fēng)險評估Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查Investigations of Out-of-Specificat

18、ion (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查1.調(diào)查思路與原則Research ideas and principles1.2.Based on the quality management system 基于質(zhì)量管理體系因為產(chǎn)品染菌是個不確定事件，OOS調(diào)查可能牽連整個無菌保證體系，General Procedure 程序文件管理標(biāo)準(zhǔn)Number / version:編號/版本號;07-01-01-005-00Document name:文檔名稱 Appendix C藥品質(zhì)量風(fēng)險管理規(guī)程Pharmaceutical

19、Co., Ltd.General Procedure 程序文件管理標(biāo)準(zhǔn)Management standardNumber / version:版號：01-06-05-001-00Document name:文檔名稱Microbiological Laboratory for_OOS_and_OOTFrom here the Entering Firm name or logo在這里輸入 公司名稱或者公司標(biāo)志Document name:文檔名稱：Handling Procedureof Deviations偏差處理程序Number / version:編號/版本號01-02-01-006-00I

20、nvestigations of OOS Result for Microbiology Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查2.啟動微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查程序Start the Investigations of OOS Result for Microbiology Laboratory2.1 Out of specification

21、(OOS) result超標(biāo)準(zhǔn)（OOS）結(jié)果It is a test result which does not comply with the requirement, described in the specification, for the product.不符合規(guī)范要求的產(chǎn)品檢測結(jié)果。注射用水微生物限度的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為10CFU/100ml，日常監(jiān)控結(jié)果均 小于5CFU/100ml，低于警戒限，平均值為0.1 CFU/100ml，遠低于標(biāo)準(zhǔn)限度，并且趨勢較平穩(wěn)-24206810121416181101121微生物限度（CFU/100ml）注射用水-微生物2017年注射用水系統(tǒng)微生物監(jiān)測

22、數(shù)據(jù)糾偏限警戒限OOS示例19Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查Investigations of OOS Result for Microbiology Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查2.啟動微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查程序Start the Investigations of OOS Result for Microbiology Laboratory2.2Invest

23、igations procedure 調(diào)查程序按公司質(zhì)量管理體系要求啟動OOS調(diào)查Pharmaceutical Co., Ltd.General Procedure 程序文件管理標(biāo)準(zhǔn)Management standardNumber / version:版號：01-06-05-001-00Document name:文檔名稱Microbiological Laboratory for_OOS_and_OOTFrom here the Entering Firm name or logo在這里輸入公司名稱 或者公司標(biāo)志Document name:文檔名稱：HandlingProcedure of

24、 Deviations偏差 處理程序Number / version:編號/版本號：01-02-01-006-00依據(jù)OOS程序啟動偏差調(diào)查成立調(diào)查小組成立調(diào)查小組，確定職 責(zé)，通過風(fēng)險評估確定 調(diào)查范圍Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查Investigations of OOS Result for Microbiology Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查2.啟動微生物

25、實驗室OOS結(jié)果調(diào)查程序Start the Investigations of OOS Result for Microbiology Laboratory2.2Investigations procedure 調(diào)查程序測量過程偏差（例如：實驗室誤差） 生產(chǎn)過程偏差（例如：產(chǎn)品超標(biāo)）對潛在實驗室誤差的進行評估檢查可作為潛在根本原因的生產(chǎn)過程和生產(chǎn)事件。Pharmaceutical Co., Ltd.General Procedure 程序文件管理標(biāo)準(zhǔn)Management standardNumber / version:版號：01-06-05-001-00Document name:文檔名稱M

26、icrobiological Laboratory for_OOS_and_OOT按公司質(zhì)量管理體系要求啟動OOS調(diào)查 I. 發(fā)現(xiàn)OOS(偏差)報告QAII. 調(diào)查III. 分析和 確定原因IV. 實施CAPAV. 定期回顧 及趨勢分析質(zhì)量影響評估 及補救措施QC、QA及生產(chǎn)部門公司質(zhì)量部門23Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查Investigations of OOS Result for

27、Microbiology Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查2.啟動微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查程序Start the Investigations of OOS Result for Microbiology LaboratoryOOS計劃Investigations of OOS Result for Microbiology Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于

28、風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查2.啟動微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查程序Start the Investigations of OOS Result for Microbiology Laboratory2.2Investigations procedure 調(diào)查程序階段I:初始實驗室調(diào)查1.1.1分離并鑒別無菌檢查中發(fā)現(xiàn)的污染菌，此菌是否實驗室或 生產(chǎn)車間的常見污染菌，從而推斷其來源。Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評

29、價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查Investigations of OOS Result for Microbiology Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查階段I:初始實驗室調(diào)查1.1 實驗室調(diào)查1.1.1分離并鑒別無菌檢查中發(fā)現(xiàn)的污染菌，此菌是否實驗室或生產(chǎn)車間的常見污染菌，從而推斷其來源。Risk Based Approach 1.1 實驗室調(diào)查1.1.1分離并鑒別無菌檢查中發(fā)現(xiàn)的污 染菌，此菌是否實驗室或生產(chǎn)車間的常 見污染菌，從而推斷其來源。-污染菌經(jīng)過培養(yǎng)后觀察其是否具有典型的菌落形態(tài)。-然后挑取單一的純菌落，進行革蘭染色、鏡檢，觀察其染色特性及菌形。-最后再做

30、生化實驗以進一步鑒定該菌種結(jié)果：鑒定結(jié)果為芽孢桿菌Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查階段I:初始實驗室調(diào)查1.1 實驗室調(diào)查1.1.1分離并鑒別無菌檢查中發(fā)現(xiàn)的污 染菌，此菌是否實驗室或生產(chǎn)車間的常 見污染菌，從而推斷其來源。-我們在無菌產(chǎn)品生產(chǎn)設(shè)施建設(shè)和 驗證以及后期生產(chǎn)中通過QA取樣，初 步建立了人員、生產(chǎn)檢驗環(huán)境、生產(chǎn)檢 驗設(shè)施以及直接接觸藥物的設(shè)備表面菌 種庫。經(jīng)過染色特性及菌形對比發(fā)

31、現(xiàn)在微生物 實驗室和生產(chǎn)現(xiàn)場以及直接接觸藥物的 設(shè)備表面菌種數(shù)據(jù)庫里有相似菌。結(jié)論：不能排除微生物實驗 室染菌可能性。Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查Investigations of OOS Result for Microbiology Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查階段I:初始實驗室調(diào)查1.1 實驗室調(diào)查1.1.2采用魚刺圖法，從人、機、料、法、環(huán) 五個方面對產(chǎn)品

32、染菌的原因進行了微生 物實驗室調(diào)查篩選分析，得到了以下末 端原因：原因分析階段I:初始實驗室調(diào)查1.1 實驗室調(diào)查1.1.2基于風(fēng)險評價確定環(huán) 境因素調(diào)查的范圍因果之一：空氣凈化系統(tǒng)的驗證狀態(tài)回顧調(diào)查（溫濕度，壓差，空氣流向，風(fēng)速，高效過濾器泄漏測試）環(huán)境性能測試回顧調(diào)查（靜態(tài)動態(tài)）懸浮粒子和恢復(fù)速率測試微生物測試：空氣浮游菌，沉降菌，表面微生物日常監(jiān)控數(shù)據(jù)回顧調(diào)查Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)

33、果調(diào)查Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查2.2Investigations procedure 調(diào)查程序原因分析Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查Investigations of OOS Result for Microbiology L

34、aboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查2.2Investigations procedure 調(diào)查程序階段I:初始實驗室調(diào)查1.1 實驗室調(diào)查1.1.2因果之一：微生物實驗結(jié)果調(diào)查因果因素編號：調(diào) 查 項 目環(huán)境1.溫濕度、壓差是否符合規(guī)定？是（ ）否（ ）2.消毒劑是否符合規(guī)定？是（ ）否（ ）3. 采樣時沉降菌和沉埃粒子數(shù)是否在合格范圍內(nèi)？是（ ）否（ ）4. 檢驗當(dāng)時沉降菌數(shù)是否在合格范圍內(nèi)？是（ ）否（ ）5. 檢驗當(dāng)時手部表面微生物數(shù)是否在合格范圍內(nèi)？是（ ）否（ ）材料和 器具1. 培養(yǎng)基靈敏度是否經(jīng)過驗證并符合規(guī)定？是（ ）否（ ）2. 培養(yǎng)基無菌性是否經(jīng)過驗證并符合

35、規(guī)定？是（ ）否（ ）3. 培養(yǎng)基是否正確并在有效期內(nèi)？是（ ）否（ ）4. 培養(yǎng)基和器具滅菌條件是否符合規(guī)定，是否滅菌完全？是（ ）否（ ）5.集菌器是否無破損？是（ ）否（ ）6. 滅菌器是否經(jīng)過驗證，工作狀態(tài)是否正常？是（ ）否（ ）7. 干熱烘箱是否經(jīng)過校驗，工作狀態(tài)是否正常？是（ ）否（ ）陰陽性 對照1. 陰性對照是否成立？是（ ）否（ ）2. 陽性對照是否成立？是（ ）否（ ）3. 菌種狀況是否正常？是（ ）否（ ）檢驗操 作1. 是否嚴(yán)格按規(guī)程進行無菌操作，中間是否有異常？是（ ）否（ ）2. 操作過程中儀器是否運行正常？是（ ）否（ ）3. 過濾結(jié)束后，膜是否有破裂現(xiàn)象？是（

36、 ）否（ ）人員1. 檢驗人員是否經(jīng)過培訓(xùn)認證合格后上崗？是（ ）否（ ）2. 檢驗人員是否按SOP操作？是（ ）否（ ）調(diào)查結(jié)論：調(diào)查人/日期：QC經(jīng)理/日期：環(huán) 境1.溫濕度、壓差是否符合規(guī)定？2.消毒劑是否符合規(guī)定？3. 采樣時沉降菌和沉埃粒子數(shù)是 否在合格范圍內(nèi)？4. 檢驗當(dāng)時沉降菌數(shù)是否在合格 范圍內(nèi)？5. 檢驗當(dāng)時手部表面微生物數(shù)是 否在合格范圍內(nèi)？原因分析Investigations of OOS Result for Microbiology Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查Risk Based Approach of Investigating OOS T

37、est Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查2.2Investigations procedure 調(diào)查程序階段I:初始實驗室調(diào)查1.1 實驗室調(diào)查1.1.2因果之一：環(huán)境調(diào)查因素原因分析具體環(huán)境調(diào)查結(jié)果詳見附件1結(jié)論：環(huán)境調(diào)查無異常或偏差事 件，將結(jié)果匯總到調(diào)查表中微生物實驗結(jié)果調(diào)查因果因素編號：調(diào) 查 項 目環(huán)境1.溫濕度、壓差是否符合規(guī)定？是（）否（ ）2.消毒劑是否符合規(guī)定？是（）否（ ）3. 采樣時沉降菌和沉埃粒子數(shù)是否在合格范圍內(nèi)？是（）否（ ）4. 檢驗當(dāng)時沉降菌數(shù)是否在

38、合格范圍內(nèi)？是（）否（ ）5. 檢驗當(dāng)時手部表面微生物數(shù)是否在合格范圍內(nèi)？是（）否（ ）Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查取樣無菌環(huán)境調(diào)查無菌操作取樣檢查取樣和樣品的處理是否 正確否確認；回顧最近一次的懸浮

39、粒子數(shù) 的檢測結(jié)果；回顧最近一次的沉降菌的檢 測結(jié)果；檢查人員的更衣程序是否正 確；檢查清潔設(shè)備和消毒劑的質(zhì) 量；紅色A級隔離器是高風(fēng)險區(qū)域Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查陽性對照室無菌環(huán)境調(diào)查陽性對照室

40、無菌操作檢查樣品的處理是否正確否確認；回顧最近一次的懸浮粒子數(shù)的檢 測結(jié)果；回顧最近一次的沉降菌的檢測結(jié) 果；檢查人員的更衣程序是否正確；檢查清潔設(shè)備和消毒劑的質(zhì)量；紅色A級隔離器是高風(fēng)險區(qū)域Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生

41、產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查無菌檢驗室環(huán)境調(diào)查無菌檢驗室無菌操作檢查樣品的處理是否正確否確認；回顧最近一次的懸浮粒子數(shù)的檢測結(jié)果；回顧最近一次的沉降菌的檢測結(jié)果；檢查人員的更衣程序是否正確；檢查清潔設(shè)備和消毒劑的質(zhì)量；紅色A級隔離器是高風(fēng)險區(qū)域注意隔離器的種類不同決定其不同的背景級 別。絕對隔離器-D級相對隔離器-B級環(huán) 境1.溫濕度、壓差是否符合規(guī)定？2.消毒劑是否符合規(guī)定？3. 采樣時沉降菌和沉埃粒子數(shù)是否 在合格范圍內(nèi)？4. 檢驗當(dāng)時沉降菌數(shù)是否在合格范 圍內(nèi)？5. 檢驗當(dāng)時手部表面微生物數(shù)是否 在合格范圍內(nèi)？環(huán)境監(jiān)控偏差調(diào)查的基本原則超警戒限度和超糾偏限度后所采取的偏差處理流程，應(yīng)在受控的文件

42、中做出規(guī)定任何超糾偏限度的偏差，應(yīng)進行徹底和詳細的調(diào)查環(huán)境監(jiān)控數(shù)據(jù)，應(yīng)作為無菌產(chǎn)品批次放行的評估依 據(jù)，進入到批記錄中進行確認。案例如下Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查染菌OOS偏差調(diào)查案例 微生物無菌檢

43、驗潔凈室的一更的沉降菌超糾偏限(50cfu/4h)，當(dāng)天二更和隔 離層流臺中的沉降菌無偏差，所有浮游菌和表面樣也無偏差出現(xiàn) 實驗室調(diào)查 微生物鑒定結(jié)果：芽孢桿菌屬 測試方法：符合SOP 檢測人員培訓(xùn)：合格 培養(yǎng)基和設(shè)備：無異常 陰性對照：無生長Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile A

44、PIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查染菌OOS偏差調(diào)查案例擴展調(diào)查 (設(shè)備工程部) 空調(diào)系統(tǒng)運行和維護記錄：無異常 (設(shè)備工程部) 高效過濾器完整性：合格 當(dāng)天所有微生物限度檢測的樣品結(jié)果：發(fā)現(xiàn)葡萄球菌屬 附加環(huán)境測試：無檢出 潔凈區(qū)域消毒記錄：符合SOP 歷史數(shù)據(jù)回顧：無不利趨勢 / 以前3個月無相關(guān)偏差 潔凈區(qū)進出記錄：在沉降菌采樣時有其他2名分析員進入Risk Ba

45、sed Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查Investigations of Out-of-Specification (OOS) Result for Microbiology Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查染菌OOS偏差調(diào)查案例擴展調(diào)查可能原因 分析員的穿衣流程有問題，在二更脫外套，再換潔凈服 對采樣可能有不必要的干擾 偏差評估 對樣品檢測無影響 糾偏/預(yù)防措施 修改SOP，一更脫外套，并

46、作相應(yīng)清潔，戴頭套等再進入 二更 相關(guān)分析員重新培訓(xùn)進出潔凈區(qū)域穿衣流程Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查Investigations of OOS Result for Microbiology Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for

47、 Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查2.2Investigations procedure 調(diào)查程序階段I:初始實驗室調(diào)查1.1.2因果之二：材料和器具微生物實驗結(jié)果調(diào)查編號：調(diào) 查 項 目環(huán)境1.溫濕度、壓差是否符合規(guī)定？是（ ）否（ ）2.消毒劑是否符合規(guī)定？是（ ）否（ ）3. 采樣時沉降菌和沉埃粒子數(shù)是否在合格范圍內(nèi)？是（ ）否（ ）4. 檢驗當(dāng)時沉降菌數(shù)是否在合格范圍內(nèi)？是（ ）否（ ）5. 檢驗當(dāng)時手部表面微生物數(shù)是否在合格范圍內(nèi)？是（ ）否（ ）材 料 和 器 具1. 培養(yǎng)基靈敏度是否經(jīng)過驗證并符合規(guī)定？材料和 器具1. 培

48、養(yǎng)基靈敏度是否經(jīng)過驗證并符合規(guī)定？是（ ）否（ ）2. 培養(yǎng)基無菌性是否經(jīng)過驗證并符合規(guī)定？是（ ）否（ ）3. 培養(yǎng)基是否正確并在有效期內(nèi)？是（ ）否（ ）2. 培養(yǎng)基無菌性是否經(jīng)過驗證并符合規(guī) 定？4. 培養(yǎng)基和器具滅菌條件是否符合規(guī)定，是否滅菌完全？是（ ）否（ ）5.集菌器是否無破損？是（ ）否（ ）3. 培養(yǎng)基是否正確并在有效期內(nèi)？6. 滅菌器是否經(jīng)過驗證，工作狀態(tài)是否正常？是（ ）否（ ）7. 干熱烘箱是否經(jīng)過校驗，工作狀態(tài)是否正常？是（ ）否（ ）4. 培養(yǎng)基和器具滅菌條件是否符合規(guī)定 是否滅菌完全？陰陽性 對照1. 陰性對照是否成立？是（ ）否（ ）2. 陽性對照是否成立？是（

49、 ）否（ ）5.集菌器是否無破損？3. 菌種狀況是否正常？是（ ）否（ ）檢驗操 作1. 是否嚴(yán)格按規(guī)程進行無菌操作，中間是否有異常？是（ ）否（ ）6. 滅菌器是否經(jīng)過驗證，工作狀態(tài)是否 正常？2. 操作過程中儀器是否運行正常？是（ ）否（ ）3. 過濾結(jié)束后，膜是否有破裂現(xiàn)象？是（ ）否（ ）7. 干熱烘箱是否經(jīng)過校驗，工作狀態(tài)是 否正常？人員1. 檢驗人員是否經(jīng)過培訓(xùn)認證合格后上崗？是（ ）否（ ）2. 檢驗人員是否按SOP操作？是（ ）否（ ）調(diào)查結(jié)論：調(diào)查人/日期：QC經(jīng)理/日期：原因分析Investigations of OOS Result for Microbiology La

50、boratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查2.2Investigations procedure 調(diào)查程序階段I:初始實驗室調(diào)查1.1.2因果之二：原因分析具體材料和器具調(diào)查結(jié)果詳見附件2結(jié)論：環(huán)境調(diào)查無異常或偏差 事件，將結(jié)果匯總到調(diào)查表中材料和 器具1. 培養(yǎng)基靈敏度是否經(jīng)過驗證并符合規(guī)定？是（）否（ ）2. 培養(yǎng)基無菌性是否經(jīng)過驗證并符合規(guī)定？是（

51、）否（ ）3. 培養(yǎng)基是否正確并在有效期內(nèi)？是（）否（ ）4. 培養(yǎng)基和器具滅菌條件是否符合規(guī)定，是否滅菌完全？是（）否（ ）5.集菌器是否無破損？是（）否（ ）6. 滅菌器是否經(jīng)過驗證，工作狀態(tài)是否正常？是（）否（ ）7. 干熱烘箱是否經(jīng)過校驗，工作狀態(tài)是否正常？是（）否（ ）Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查Investigations of OOS Result for Microbio

52、logy Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查2.2Investigations procedure 調(diào)查程序階段I:初始實驗室調(diào)查1.1.2因果之三：陰陽性對照調(diào)查微生物實驗結(jié)果調(diào)查編號：調(diào) 查 項 目環(huán)境1.溫濕度、壓差是否符合規(guī)定？是（ ）否（ ）2.消毒劑是否符合規(guī)定？是（ ）否（ ）3. 采樣時沉降菌和沉埃粒子數(shù)是否在合格范圍內(nèi)？是（ ）否（ ）4. 檢驗當(dāng)時沉降菌數(shù)是否在合格范圍內(nèi)？是（ ）否（ ）5. 檢驗當(dāng)時手部表面微生物數(shù)是否在合格范圍內(nèi)？是（ ）否（ ）材料和 器具1. 培養(yǎng)基靈敏度是否經(jīng)過驗證并符合規(guī)定？是（ ）否（ ）2. 培養(yǎng)基無菌性是否經(jīng)過驗證并符合

53、規(guī)定？是（ ）否（ ）3. 培養(yǎng)基是否正確并在有效期內(nèi)？是（ ）否（ ）4. 培養(yǎng)基和器具滅菌條件是否符合規(guī)定，是否滅菌完全？是（ ）否（ ）5.集菌器是否無破損？是（ ）否（ ）6. 滅菌器是否經(jīng)過驗證，工作狀態(tài)是否正常？是（ ）否（ ）7. 干熱烘箱是否經(jīng)過校驗，工作狀態(tài)是否正常？是（ ）否（ ）陰陽性 對照1. 陰性對照是否成立？是（ ）否（ ）2. 陽性對照是否成立？是（ ）否（ ）3. 菌種狀況是否正常？是（ ）否（ ）檢驗操 作1. 是否嚴(yán)格按規(guī)程進行無菌操作，中間是否有異常？是（ ）否（ ）2. 操作過程中儀器是否運行正常？是（ ）否（ ）3. 過濾結(jié)束后，膜是否有破裂現(xiàn)象？是（

54、 ）否（ ）人員1. 檢驗人員是否經(jīng)過培訓(xùn)認證合格后上崗？是（ ）否（ ）2. 檢驗人員是否按SOP操作？是（ ）否（ ）調(diào)查結(jié)論：調(diào)查人/日期：QC經(jīng)理/日期：陰 陽 性 對 照1. 陰性對照是否成立？2. 陽性對照是否成立？3. 菌種狀況是否正常？原因分析Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查Investigations of OOS Result for Microbiology Labor

55、atory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查2.2Investigations procedure 調(diào)查程序階段I:初始實驗室調(diào)查1.1.2因果之三：陰陽性對照調(diào)查原因分析具體陰陽性對照調(diào)查結(jié)果詳見附件3結(jié)論：環(huán)境調(diào)查無異常或偏差事件，將 結(jié)果匯總到調(diào)查表中陰陽性 對照1. 陰性對照是否成立？是（）否（ ）2. 陽性對照是否成立？是（ ）否（ ）3. 菌種狀況是否正常？是（ ）否（ ）Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)

56、品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查Investigations of OOS Result for Microbiology Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查2.2Investigations procedure 調(diào)查程序階段I:初始實驗室調(diào)查1.1.2因果之四：檢驗操作調(diào)查微生物實驗結(jié)果調(diào)查編號：調(diào) 查 項 目環(huán)境1.溫濕度、壓差是否符合規(guī)定？是（ ）否（ ）2.消毒劑是否符合規(guī)定？是（ ）否（ ）3. 采樣時沉降菌和沉埃粒子數(shù)是否在合格范圍內(nèi)？是（ ）否（ ）4. 檢驗當(dāng)時沉降菌數(shù)是否在合格范圍內(nèi)？是（ ）否（ ）5. 檢驗當(dāng)時手部表面微生物數(shù)是否在合格范圍內(nèi)？是（ ）否（ ）材

57、料和 器具1. 培養(yǎng)基靈敏度是否經(jīng)過驗證并符合規(guī)定？是（ ）否（ ）2. 培養(yǎng)基無菌性是否經(jīng)過驗證并符合規(guī)定？是（ ）否（ ）3. 培養(yǎng)基是否正確并在有效期內(nèi)？是（ ）否（ ）4. 培養(yǎng)基和器具滅菌條件是否符合規(guī)定，是否滅菌完全？是（ ）否（ ）5.集菌器是否無破損？是（ ）否（ ）6. 滅菌器是否經(jīng)過驗證，工作狀態(tài)是否正常？是（ ）否（ ）7. 干熱烘箱是否經(jīng)過校驗，工作狀態(tài)是否正常？是（ ）否（ ）陰陽性 對照1. 陰性對照是否成立？是（ ）否（ ）2. 陽性對照是否成立？是（ ）否（ ）3. 菌種狀況是否正常？是（ ）否（ ）檢驗操 作1. 是否嚴(yán)格按規(guī)程進行無菌操作，中間是否有異常？是

58、（ ）否（ ）2. 操作過程中儀器是否運行正常？是（ ）否（ ）3. 過濾結(jié)束后，膜是否有破裂現(xiàn)象？是（ ）否（ ）人員1. 檢驗人員是否經(jīng)過培訓(xùn)認證合格后上崗？是（ ）否（ ）2. 檢驗人員是否按SOP操作？是（ ）否（ ）調(diào)查結(jié)論：調(diào)查人/日期：QC經(jīng)理/日期：檢 驗 操 作1. 是否嚴(yán)格按規(guī)程進行無菌操作 中間是否有異常？2. 操作過程中儀器是否運行正常3. 過濾結(jié)束后，膜是否有破裂現(xiàn) 象？原因分析Risk Based Approach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Productio

59、n基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查Investigations of OOS Result for Microbiology Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查2.2Investigations procedure 調(diào)查程序階段I:初始實驗室調(diào)查1.1.2因果之四：檢驗操作調(diào)查原因分析具體陰陽性對照調(diào)查結(jié)果詳見附件4結(jié)論：環(huán)境調(diào)查無異常或偏差事件，將 結(jié)果匯總到調(diào)查表中檢驗操 作1. 是否嚴(yán)格按規(guī)程進行無菌操作，中間是否有異常？是（ ）否（）2. 操作過程中儀器是否運行正常？是（ ）否（ ）3. 過濾結(jié)束后，膜是否有破裂現(xiàn)象？是（ ）否（）Risk Based A

60、pproach of Investigating OOS Test Results of Microbiology for Sterile APIs Production基于風(fēng)險評價的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物超標(biāo)結(jié)果調(diào)查Investigations of OOS Result for Microbiology Laboratory二. 微生物實驗室OOS結(jié)果調(diào)查2.2Investigations procedure 調(diào)查程序階段I:初始實驗室調(diào)查1.1.2因果之五：人員調(diào)查微生物實驗結(jié)果調(diào)查編號：調(diào) 查 項 目環(huán)境1.溫濕度、壓差是否符合規(guī)定？是（ ）否（ ）2.消毒劑是否符合規(guī)定？是（ ）否（ ）