1、治療充血性心力衰竭藥物匯總和研究 充血性心力衰竭（congestive heart failure,CHF） 又稱慢性心功能不全(chronic cardiac insufficiency) 是指在適度的靜脈回心血量下，心排出量的絕對或相對減少，不能滿足機體組織需要的一種病理生理狀態(tài)。 主要表現(xiàn)為全身疲乏、呼吸短促、心率加快、頸靜脈怒張、外周水腫、胃腸道淤血、肺水腫等癥狀。NHYA心功能分級級：日常活動無心力衰竭癥狀。級：日常活動出現(xiàn)心力衰竭癥狀（呼吸困難、 乏力）。級：低于日常活動出現(xiàn)心力衰竭癥狀。級：在休息時出現(xiàn)心力衰竭癥狀。 心肌結構變化 1.心肌細胞肥大 心肌細胞體積增大 2.心肌細胞

2、壞死、凋亡 缺血再灌注、心肌梗死、心律失常、心肌牽張、高血壓以及細胞因子、生長因子、氧自由基、胞內Ca2+濃度上升等。 3.心肌細胞外基質（extracellular matrix,ECM）各成分增多，堆積，膠原量增加而膠原網遭破壞，心肌組織纖維化。 血管緊張素、去甲腎上腺素、內皮素等有促進作用。 4.心肌肥厚與重構（remodeling）是指各種CHF發(fā)病過程中，心臟形態(tài)結構多種病理變化的總和。 CHF時心肌功能的改變心肌收縮力下降，左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）低于45%。心肌舒張功能障礙心率加快，心室舒張末期充盈不足，心排

3、出量減少。前負荷增加，左室舒張末壓或肺毛細血管楔壓明顯升高，并導致肺循環(huán)及體循環(huán)瘀血。后負荷增加，心排出量進一步減少，心臟負擔加重。心肌耗氧增加。CHF時交感神經系統(tǒng)的變化 反射性交感神經活性增高，在CHF早期具有一定的代償作用。 高濃度去甲腎上腺素的長期作用使心肌后負荷及耗氧量增加，引起心肌肥厚、心律失常及猝死，并能直接導致心肌細胞壞死，使病情進一步惡化。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活 血管緊張素II生成增多，使心臟及外周的血管收縮，心臟射血阻力增加，心肌缺血缺氧嚴重，易誘發(fā)心律失常；并促進心肌、血管平滑肌增生。 醛固酮增高引起鈉水潴留，增加心臟的前負荷，促進心肌纖維化。 RAAS激活與交

4、感神經共同作用導致心肌及血管增生肥大性改變，即心肌及血管重構（remodeling）。 CHF時其他內源性血管活性物質亦發(fā)生變化，如精氨酸加壓素(Argininvasopressin，AVP)、內皮素(endothelin，ET)分泌增多可引起血管收縮，后者亦可引起心室重構(ventricular remodeling)。 CHF時其他內源性血管活性物質亦發(fā)生變化慢性心衰三種病理生理模式的改變 及用藥觀念的發(fā)展 第一種模式-心腎失調 第二種模式-心臟循環(huán)失調 第三種模式-神經激素失調第一種模式-心腎失調 60年代以前，CHF被認為是心功能受損，尿量減少而引起水腫為主要表現(xiàn)的急性病變，故以消除水

5、腫為CHF治療的主要目的，在此基礎上認為洋地黃主要是增加收縮力，增加尿量而消除水腫。50年代利尿劑的應用有效地緩解了心衰的水腫癥狀，屬治療上的一次飛躍。 然而這一理論卻阻礙了CHF的藥物發(fā)展。 根據(jù)這種模式，心腎灌注尤其重要，同時認為反對使用擴血管藥，以免減少心腎灌注，同樣交感神經興奮時對維持心肌收縮力及腎血流灌注十分重要，因此也禁用受體阻斷劑。第二種模式-心臟循環(huán)失調 60年代以后，人們注意到CHF時存在外周血管痙攣，應用利尿藥后，水腫雖然減輕，但仍然存在血流動力學的異常，肌肉血管痙攣導致運動耐力下降，因此70-80年代大量使用血管擴張藥。擴張血管藥雖然可以緩解血管痙攣，改善運動耐力，對CH

6、F的預后有改善。 70年代新型的非苷類正性肌力藥開始使用，如PDE抑制劑可增加心肌收縮力，可擴張血管，但大量的臨床研究對照發(fā)現(xiàn)，無論是擴血管藥還是增加細胞內cAMP的正性肌力藥，均不能改善心衰預后，甚至增加其死亡率，因此對心臟循環(huán)失調模式提出了質疑。第三種模式-神經激素失調 CHF時，循環(huán)中許多與心血管效應有關的神經、激素系統(tǒng)被激活，如NE、RAAS、心房肽、血管加壓素、內皮素、血啡肽等血濃度升高，其中NE水平與慢性心衰的嚴重程度及死亡率呈顯著正相關，因此提出了CHF的神經激素失調學說，又稱為神經內分泌失調或神經體液異常。 現(xiàn)認為神經激素的異常激活是決定心衰預后的重要因素。 一些能改善心肌重塑

7、的神經內分泌拮抗劑如血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑和受體阻滯劑，雖然在治療早期對血流動力學的改善不明顯，甚至惡化，但長期應用卻能改善心肌的生物學功能，改善臨床癥狀和心功能，左室射血分數(shù)（LVEF）增加，提高生活質量，降低死亡和心血管事件的危險性。 慢性心力衰竭的治療在過去10年中已有了非常大的轉變，從短期血流動力學藥理學措施轉為長期的、修復性的策略，目的是改變衰竭心臟的生物學性質。 心力衰竭的治療目標不僅僅是改善癥狀、提高生活質量，更重要的是針對心肌重塑的機制，防止和延緩心肌重塑的發(fā)展，從而降低心力衰竭的病死率和住院率。一個理想的治療心衰的藥物應具備的特點1.不僅能有效的糾正心衰的癥狀，還應

8、能增加運動的耐力，提高生命質量，延長生存時間。2.正性肌力作用藥物最好兼有降低心肌耗氧量和適度降低心肌負荷的作用。3.藥物應伴有延緩或逆轉心肌和血管重塑的作用。4.不良反應小，長期使用不產生較大毒性，而且使用方便，價格合理。一、正性肌力作用藥物1.洋地黃作用機制：抑制細胞Na+ - k+-ATP 酶，Na+ 、k+ 交換系統(tǒng)活性降低，致細胞內Na+、Ca2+交換，Ca2+ 內流增加；降低交感神經和腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)的活性，恢復壓力感受器對來自中樞的交感神經沖動的抑制作用；興奮迷走神經減慢心率；改善周圍血管阻力,增加心輸出量。適應證：心功能 級的收縮性心衰病人。心房顫動伴快速心室率

9、的心衰病人。（3）存在的問題：1）容易增加洋地黃敏感性因素：老年人、腎功能減退者及缺氧或重度心衰病人易于洋地黃中毒；低鉀血癥或低鎂血癥易致心律失常；2）與其他藥物的相互作用影響 a .提高地高辛血清濃度藥物，如奎尼丁、普羅帕酮、維拉帕米、胺碘酮、硝苯地等； b.降低血清地高辛濃度的藥物，如制酸藥、滅吐靈、嗎丁啉、鎮(zhèn)靜劑等。據(jù)國外大規(guī)模多中心隨機臨床試驗表明，洋地黃僅能改善癥狀，但不能延長病人壽命，且可使致死性心肌梗死的發(fā)生率增加。2.非洋地黃類正肌力作用藥物 - 受體激動劑： 多巴胺（dopamine）：適用于心衰伴動脈壓明顯降低或心源性休克。 多巴酚丁胺（dobutamine）：適用于心衰無

10、動脈壓降低時，易致心率增快，心肌氧耗量增加。磷酸二酯酶抑制劑：兼有正性肌力，又有血管擴張作用，主要抑制cAMP 降解，升高細胞內cAMP 水平，降低肺動脈壓力，提高左室作功，從而發(fā)揮正性肌力作用。 適用于頑固性心衰或對洋地黃敏感的病人。新型環(huán)磷腺苷類正性肌力作用藥物環(huán)磷腺苷葡胺（葡胺-cAMP，心先安注射液，meglumine cyclic adenylate，MCA）：與cAMP抑制劑相比，具有作用強，毒性低，作用迅速，穩(wěn)定性高等特點。適用于缺血性心臟病和擴張型心肌病引起的心衰，尤適用于心動過緩的心衰。 二、血管擴張劑1.藥物選擇： 硝普納硝酸酯類制劑 酚妥拉明肼苯噠嗪哌唑嗪2.適應證： 心

11、功能 級的慢性充血性心衰，主要為左心衰病人。 瓣膜返流性心臟病 阻塞性心瓣膜疾病3.注意點： 主動脈瓣關閉不全病人，勿使舒張壓過分降低，以免引起冠狀動脈灌注不足，誘發(fā)或加重心絞痛。 禁用于血容量不足，低血壓，腎功能衰竭病人。三、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）2.適應證：對各種原因引起的心衰均有效。可改善血流動力學，提高運動耐量，對降低心衰患死率優(yōu)于血管擴張劑，對NE 及Ang 活性較高的心衰病人效果更為顯著。注意點：低血壓是最主要的不良反應，特別是在合用利尿劑時。可誘發(fā)腎功能衰竭。監(jiān)測血鉀，除非有明顯的低鉀血癥，一般不宜同時補充鉀鹽或/ 和保鉀利尿劑合用。頑固性咳嗽。四、血管緊張素受體（A

12、TI）拮抗劑的應用Ang 受體拮抗劑可高效能地阻斷Ang 受體，產生血管擴張和神經激素效應，對治療心衰的作用與ACEI 相似。常用的有：氯沙坦（科素亞，losartan cozaar,novartis）：纈沙坦（代文，valsartan,dionan）依貝沙坦（安博維，erbesartan,aprovel, karvea）不良反應：可有頭痛、眩暈、乏力等不良反應。五、- 受體阻滯劑的應用注意點：必須在強心利尿藥應用的基礎上加用- 受體阻滯劑。應用極小劑量開始，觀察病人反應，逐漸增量。不宜與多巴酚丁胺合用，以免產生拮抗作用。竇性心動過緩，血壓偏低、房室傳導阻滯、哮喘患者禁用。國外應用第三代- 受

13、體阻滯劑卡維地洛（達利全，carvedilol）治療慢性心衰取得較好的療效。六、鈣離子敏感藥鈣離子敏感藥是一類新型的抗心衰藥物，左西孟旦（levosimendan）是其中一個代表藥物。作用機制：鈣離子敏感作用：可直接與肌鈣蛋白相結合，使鈣離子誘導的心肌收縮所必需的心肌纖維蛋白的空間構型得以穩(wěn)定，從而增加心肌收縮力，而不影響心肌舒張功能。磷酸二酯酶抑制作用：可增加心肌細胞內cAMP 濃度，發(fā)揮額外的正性肌力作用。血管擴張作用： 其確切的評價，尚有待于更多的臨床觀察來加以評定。抑制心肌重塑的藥物腎上腺素受體阻斷劑醛固酮拮抗劑ARBsACEI鈣通道阻滯劑抗氧化劑牛磺酸抑制心肌重塑及其細胞內信號轉導通

14、路的實驗研究 牛磺酸（TAURINE,TAU）即2-氨基乙磺酸，又名牛膽酸、牛膽素、牛膽堿1827年首次從牛膽汁中分離出來而得名。是人體必需的含硫氨基酸，在心肌細胞內含量豐富，約占心肌細胞游離氨基酸的60以上。牛磺酸化學結構分子式：C2H7NO3S分子量：具有廣泛的生物學效應: 維持細胞內外滲透壓平衡; 直接膜穩(wěn)定作用; 調節(jié)細胞鈣穩(wěn)態(tài); 清除氧自由基和抗脂質過氧化損傷; 抗心肌缺血;牛磺酸牛磺酸不僅參與維持機體內環(huán)境穩(wěn)態(tài)，而且在中樞、消化、生殖、心血管、免疫和內分泌等系統(tǒng)生理功能的正常發(fā)揮中具有重要的調節(jié)作用，機體內幾乎所有正常生理功能的維持和調節(jié)都有牛磺酸的參與。牛磺酸的生物學作用是近十幾

15、年來國際學術界的研究熱點之一，國際組織自1990年起就開始舉辦一年一度的“國際牛磺酸學術研討會”（International Taurine Symposium)，這是國際上唯一專門為單一氨基酸的研究而召開的學術性大會。心肌重塑發(fā)生的三個環(huán)節(jié)細胞外刺激信號細胞內信號轉導核內基因轉錄AgII細胞內信號轉導通路PKC-MAPK系統(tǒng)PI3K-Akt-GSK-3系統(tǒng)CaN-NFAT系統(tǒng)PKC的背景資料？TGF-1 CTGFGrowth factors？HSEHSFIBNF-BrDNA transcriptionNFBHSP70NOc-fosPKC、1、2、CytoplasmiNOS、eNOSROSIP

16、3、DG（第二信使）ERK1/2c-fos c-jun Ca2+ ？Protein synthesisCardiac remodeling（fibrosis and hypertrophy）Nucleus？TaurineAngAT1R- Gaq/11抑制心肌纖維化實驗技術路線原代培養(yǎng) CFb細胞細胞增殖率形態(tài)學觀察羥脯氨酸含量轉化生長因子細胞周期及周期調控蛋白構建CFb細胞增殖模型Ang10-7MN0SNO系統(tǒng) NF-kB系統(tǒng)PKC亞型檢測指標的背景資料（一）羥脯氨酸是膠原的主要成分，檢測羥脯氨酸水平可反映膠原的含量。轉化生長因子-1（transforming growth factor-1，

17、TGF-1）是器官纖維化的治療靶標。進一步研究證實，Ang可通過刺激CFb分泌TGF-1而促進膠原生成。在一個細胞周期當中，細胞周期蛋白（如Cyclin D1）與CDK結合形成復合物，使靶蛋白-Rb蛋白磷酸化，從而促進某些基因的表達，這些基因的表達產物可使細胞通過G1-S調控點，使細胞進入自主分裂程序。細胞周期蛋白與CDK的結合對于細胞周期是一種正性調節(jié)。M期：分裂期S期：DNA合成期G1期：DNA合成前期G2期：DNA合成后期G1 SG2M檢測指標的背景資料（二）細胞周期是細胞增殖的最終途徑。細胞周期能否順利進行依賴細胞周期調控蛋白調控,正調控因素作用的增強和負調控因素作用的減弱是細胞增殖的

18、機制。 細胞周期蛋白（cyclins） 正調控因素 細胞周期蛋白依賴激酶（CDK）Cell cycle 負調控因素:細胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子(CKI)CDK是通過將磷酸基與靶蛋白相結合而發(fā)揮自身的功效。靶蛋白的磷酸化改變了靶蛋白自身的功能，使之進入高度活躍或完全靜止的狀態(tài)。通過這種方式，激酶可同時改變細胞中的不同進程，將高強度的信號傳入細胞內。在此過程中，細胞周期蛋白擔當著為CDK指明合適的可磷酸化的靶蛋白的角色。如無前者，CDK無法使任何一個目標磷酸化。p27細胞水平研究結果形態(tài)學觀察controlAng10-7MTau80mMMTT:Tau對AngII致CFb增殖的抑制作用（48h）

19、P0.001 vs control group ；P0.05, P0.001 vs model group 00.10.20.30.40.5controlmodelTau40mMTau80mMTau160mMOD值Tau對CFb增殖過程中羥脯氨酸含量的影響(48h)00.511.522.533.5controlmodelTau40Tau80Tau160ug/mg P0.001 vs control group ；P0.05, P0.001 vs model group TGF-1含量測定( ELISA)(24h)* * P0.001 vs control group ； P0.05, P0.0

20、1 vs model group Tau對CFb細胞周期的影響 FCM分析CFb細胞周期改變 P0.01 vs control group, P0.05)。 control Ang(10-7M ) Tau160mM Tau80mM Tau40mM 免疫細胞化學染色可見p27蛋白在對照組分布較多，位于胞核，Ang組作用24h后，p27蛋白表達明顯低于對照組。經過Tau的作用，p27蛋白的表達呈現(xiàn)藥物劑量依賴性的改變：即隨著藥物劑量的遞減，表達量降低。表明Tau抑CFBs增殖的作用可能與p27表達提高有關Tab 2 Effect of Taurine on the p27 and cyclin D

21、 of cultured neonatal rat cardiac fibroblast stimulated by Ang( 士s，n=8) 組別 p27 cyclinD 對照組100.45士3.14 128士10.98 AngII組73.48士1.69137士14.75Tau(160mmolL-1)組97.36士4.79131士15.42Tau(80mmolL-1)組87.59士3.26 132士19.38Tau(4OmmolL-1)組78.41士4.64133士12.17P0.001 vs control group ；P0.05,P0.01 vs model groupTau對CFb

22、PKC的影響Tau160M Tau80M Tau40M Ang controlp-PKC PKCAFEDCBPKC的膜轉位：A:control B:model C:Tau D:Ang+Tau E: D4681+Ang F:D4681+Ang+Tau免疫熒光染色經共聚焦可見PKC在模型組高表達和膜轉位很明顯，在Tau的作用下表達量減少，Tau與D4681合用抑制作用明顯，提示Ang刺激心肌成纖維細胞的增殖與PKC的膜轉位有關。抑制PKC的活化和膜轉位可抑制心肌成纖維細胞的增殖。PKCAFCBEDA:control B:model C:Tau D:Ang+Tau E: D4681+Ang F:D4

23、681+Ang+Tau 染色可見PKC在模型組膜轉位很明顯，在Tau的作用下表達量減少，Tau與D4681合用有一定的抑制作用，提示Ang刺激心肌成纖維細胞的增殖與PKC的活化有關。PKCABDECFA:control B:model C:Tau D:Ang+Tau E: D4681+Ang F:D4681+Ang+TauPKC膜轉位：免疫熒光染色經共聚焦可見PKC在模型組有表達和膜轉位，在Tau的作用下表達量減少，Tau與D4681合用抑制作用明顯，提示Ang刺激心肌成纖維細胞的增殖與PKC的膜轉位有關。 ERK1/2BDCFAEERK核轉位：A:control B:model C:Tau

24、D:Ang+Tau E: D4681+Ang F:D4681+Ang+TauB 免疫熒光染色經共聚焦可見ERK核轉位在模型組有表達和核轉位，在Tau的作用下表達量減少，Tau與D4681合用抑制作用明顯，提示Ang刺激心肌成纖維細胞的增殖與PKC的活化、膜轉位以及其下游信號ERK核轉位有關。 ERK1/2ERK核轉位：A:control B:model C:Tau D:Ang+Tau E: D4681+Ang F:D4681+Ang+Tau免疫組化可見ERK核轉位在模型組有表達和核轉位，在Tau的作用下表達量減少，Tau與D4681合用抑制作用明顯，提示Ang刺激心肌成纖維細胞的增殖與PKC的

25、活化、膜轉位以及其下游信號ERK核轉位有關。 ABCDEFNF-BACBFEDA:control B:model C:Tau D:Ang+Tau E: D4681+Ang F:D4681+Ang免疫細胞化學染色NF-Bp65在對照組分布較少，Ang組作用48h后， NF-Bp65表達明顯高于對照組。經過Tau的作用NF- Bp65的表達明顯減少。應用PKC的抑制劑D4681后NF- Bp65的表達較Ang組明顯減少，Tau與D4681合用后NF- Bp65的表達明顯，低于Ang組和D4681+Ang 。表明Tau和D4681降低NF- Bp65的表達具有同效應，抑制CFs增殖的作用可能與NF-

26、 Bp65表達降低有關。Tau對CFb增殖過程中NO含量影響（量效,24h）mol/L * * P0.001 vs control group ；P0.01,P0.001 vs model group 誘導型一氧化氮合酶（iNOS）活性測定01234567controlmodelTau40Tau80Tau160U/mlTau對于CFb NO的影響（時效）NOSABCDEF免疫細胞化學染色可見iNOS在模型組的胞漿中低表達，在Tau的作用下表達量增多，使用PKC抑制劑D4681后可顯著增加iNOS在胞漿的表達，提示Ang刺激心肌成纖維細胞的增殖與iNOS的表達成反變關系，iNOS的高表達可抑制心肌成纖維細胞的增殖，同時也說明Ang刺激心肌成纖維細胞增殖過程中的信號轉導通路中iNOS在PKC的下游。A:con