1、關于藥物微粒分散系的基礎理論第一張，PPT共三十一頁，創作于2022年6月第一節 概述分散體系(disperse system)是一種或幾種物質高度分散在某種介質中所形成的體系。被分散的物質稱為分散相(disperse phase)，而連續的介質稱為分散介質(disperse medium)。分散體系按分散相粒子的直徑大小可分為小分子真溶液(直徑10-7m)。將微粒直徑在10-910-4m范圍的分散相統稱為微粒，由微粒構成的分散體系則統稱為微粒分散體系。粗分散體系的微粒給藥系統包括混懸劑、乳劑、微囊、微球等。它們的粒徑在500nm100m范圍內。膠體分散體系的微粒給藥系統包括納米微乳、脂質體、

2、納米粒、納米囊、納米膠束等。它們的粒徑全都小于1000nm。第二張，PPT共三十一頁，創作于2022年6月微粒分散體系的特殊性能：微粒分散體系首先是多相體系，分散相與分散介質之間存在著相界面，因而會出現大量的表面現象；隨分散相微粒直徑的減少，微粒比表面積顯著增大，使微粒具有相對較高的表面自由能，所以它是熱力學不穩定體系，因此，微粒分散體系具有容易絮凝、聚結、沉降的趨勢，粒徑更小的分散體系（膠體分散體系）還具有明顯的布朗運動、丁鐸爾現象、電泳等性質。第三張，PPT共三十一頁，創作于2022年6月微粒分散體系在藥劑學的重要意義：由于粒徑小，有助于提高藥物的溶解速度及溶解度，有利于提高難溶性藥物的生

3、物利用度；有利于提高藥物微粒在分散介質中的分散性與穩定性；具有不同大小的微粒分散體系在體內分布上具有一定的選擇性，如一定大小的微粒給藥后容易被單核吞噬細胞系統吞噬；微囊、微球等微粒分散體系一般具有明顯的緩釋作用，可以延長藥物在體內的作用時間，減少劑量，降低毒副作用；還可以改善藥物在體內外的穩定性。 第四張，PPT共三十一頁，創作于2022年6月第二節 微粒分散系的主要性質和特點微粒大小是微粒分散體系的重要參數，對其體內外的性能有重要的影響。微粒大小完全均一的體系稱為單分散體系；微粒大小不均一的體系稱為多分散體系。絕大多數微粒分散體系為多分散體系。常用平均粒徑來描述粒子大小。常用的粒徑表示方法：

4、幾何學粒徑、比表面粒徑、有效粒徑等。微粒大小的測定方法有光學顯微鏡法、電子顯微鏡法、激光散射法、庫爾特計數法、Stokes沉降法、吸附法等。一、微粒大小與測定方法第五張，PPT共三十一頁，創作于2022年6月小于50nm的微粒能夠穿透肝臟內皮，通過毛細血管末梢或通過淋巴傳遞進入骨髓組織。靜脈注射、腹腔注射0.13.0m的微粒分散體系能很快被單核吞噬細胞系統的巨噬細胞所吞噬，最終多數藥物微粒濃集于巨噬細胞豐富的肝臟和脾臟等部位，血液中的微粒逐漸被清除。人肺毛細血管直徑為2m，大于肺毛細血管直徑的粒子被滯留下來，小于該直徑的微粒則通過肺而到達肝、脾，被巨噬細胞清除。注射大于50m的微粒，可使微粒分

5、別被截留在腸、肝、腎等相應部位。二、微粒大小與體內分布第六張，PPT共三十一頁，創作于2022年6月布朗運動是微粒擴散的微觀基礎，而擴散現象又是布朗運動的宏觀表現。布朗運動使很小的微粒具有了動力學穩定性。三、微粒的動力學性質第七張，PPT共三十一頁，創作于2022年6月如果有一束光線在暗室內通過微粒分散體系，當微粒大小適當時，光的散射現象十分明顯，在其側面可以觀察到明顯的乳光，這就是Tyndall現象。丁鐸爾現象(Tyndall phenomenon) 是微粒散射光的宏觀表現。同樣條件下，粗分散體系由于反射光為主，不能觀察到丁鐸爾現象；而低分子的真溶液則是透射光為主，同樣也觀察不到乳光。可見，

6、微粒大小不同，光學性質相差很大。四、微粒的光學性質第八張，PPT共三十一頁，創作于2022年6月（一）電泳在電場的作用下微粒發生定向移動電泳（electron phoresis).微粒在電場作用下移動的速度與其粒徑大小成反比，其他條件相同時，微粒越小，移動越快。（二）微粒的雙電層結構在微粒分散體系的溶液中，微粒表面的離子與靠近表面的反離子構成了微粒的吸附層；同時由于擴散作用，反離子在微粒周圍呈現距微粒表面越遠則濃度越稀的梯度分布形成微粒的擴散層，吸附層與擴散層所帶電荷相反。微粒的吸附層與相鄰的擴散層共同構成微粒的雙電層結構。五、微粒的電學性質從吸附層表面至反離子電荷為零處的電位差叫動電位，即電

7、位。 電位與微粒的物理穩定性關系密切。=/r在相同的條件下，微粒越小， 電位越高。第九張，PPT共三十一頁，創作于2022年6月第三節 微粒分散體系的物理穩定性微粒分散體系的物理穩定性直接關系到微粒給藥系統的應用。在宏觀上，微粒分散體系的物理穩定性可表現為微粒粒徑的變化，微粒的絮凝、聚結、沉降、乳析和分層等等。 一、熱力學穩定性 二、動力學穩定性 三、絮凝與反絮凝第十張，PPT共三十一頁，創作于2022年6月一、熱力學穩定性微粒分散體系是多相分散體系，存在大量界面，當微粒變小時，其表面積A增加，表面自由能的增加G： G= A當A 時 G 體系穩定性 為了降低G 微粒聚結 G 體系穩定性 選擇適

8、當的表面活性劑、穩定劑、增加介質粘度等第十一張，PPT共三十一頁，創作于2022年6月二、動力學穩定性主要表現在兩個方面：1.布朗運動 提高微粒分散體系的物 理穩定性2.重力產生的沉降 使微粒分散體系的物 理穩定性下降第十二張，PPT共三十一頁，創作于2022年6月微粒表面的電學特性也會影響微粒分散體系的物理穩定性。擴散雙電層的存在，使微粒表面帶有同種電荷，在一定條件下因互相排斥而穩定。雙電層厚度越大，微粒越穩定。體系中加入一定量的某種電解質，使微粒的物理穩定性下降，出現絮凝狀態。反絮凝過程可使微粒表面的電位升高。三、絮凝與反絮凝第十三張，PPT共三十一頁，創作于2022年6月四、DLVO理論

9、DLVO理論是關于微粒穩定性的理論。（一）微粒間的Vander Waals吸引能（A）（二）雙電層的排斥作用能（ R）（三）微粒間總相互作用能（ T）（四）臨界聚沉濃度第十四張，PPT共三十一頁，創作于2022年6月（一）微粒間的Vander Waals吸引能分子之間的Vander Waals作用，涉及偶極子的長程相互作用：兩個永久偶極之間的相互作用；永久偶極與誘導偶極間的相互作用；誘導偶極之間的色散相互作用。除了少數的極性分子，色散相互作用在三類作用中占支配地位。此三種相互作用全系負值，即表現為吸引，其大小與分子間距離的六次方成反比。第十五張，PPT共三十一頁，創作于2022年6月Hamak

10、er假設：微粒間的相互作用等于組成它們的各分子之間的相互作用的加和。對于兩個彼此平行的平板微粒，得出單位面積上相互作用能A： A= - A/12D2對于同一物質，半徑為a的兩個球形微粒之間的相互作用能為： A= - Aa/12H 同物質微粒間的Vander Waals作用永遠是相互吸引，介質的存在能減弱吸引作用，而且介質與微粒的性質越接近，微粒間的相互吸引就越弱。（一）微粒間的Vander Waals吸引能第十六張，PPT共三十一頁，創作于2022年6月（二）雙電層的排斥作用能當微粒接近到它們的雙電層發生重疊，并改變了雙電層電勢與電荷分布時，才產生排斥作用。微粒的雙電層因重疊而產生排斥作用是D

11、LVO理論的核心。計算雙電層排斥作用的最簡便方法是采用Langmuir的方法。R =64a0 k Txr20exH第十七張，PPT共三十一頁，創作于2022年6月微粒間總相互作用能：T= A + R以T對微粒間距離H作圖，即得總勢能曲線。（三）微粒間總相互作用能T第一級小第二級小h微粒的物理穩定性取決于總勢能曲線上勢壘的大小。第十八張，PPT共三十一頁，創作于2022年6月總勢能曲線上的勢壘的高度隨溶液中電解質濃度的加大而降低，當電解質濃度達到某一數值時，勢能曲線的最高點恰好為零，勢壘消失，體系由穩定轉為聚沉，這就是臨界聚沉狀態，這時的電解質濃度即為該微粒分散體系的聚沉值。將在第一極小處發生的

12、聚結稱為聚沉(coagulation)，將在第二極小處發生的聚結叫絮凝(flocculation)。（四）臨界聚沉濃度第十九張，PPT共三十一頁，創作于2022年6月五、空間穩定理論微粒表面上吸附的大分子從空間阻礙了微粒相互接近，進而阻礙了它們的聚結，這類穩定作用為空間穩定作用。一般用高分子作為穩定劑。實驗規律1.分子穩定劑的結構特點：高分子應于微粒有很強的親和力，同時應與溶劑具有良好的親和性。2.高分子的濃度與分子量的影響：通常，分子量越大，高分子在微粒表面上形成的吸附層越厚，穩定效果越好。高分子低于臨界分子量時，無保護作用（敏化作用）。3.溶劑的影響：高分子在良溶劑中鏈段能伸展，吸附層變厚

13、，穩定作用增強。在不良溶劑中，高分子的穩定作用變差。溫度的改變可改變溶劑對高分子的性能。第二十張，PPT共三十一頁，創作于2022年6月1.兩種穩定理論五、空間穩定理論（二）理論基礎體積限制效應理論混合效應理論第二十一張，PPT共三十一頁，創作于2022年6月2.微粒穩定性的判斷： GR=HRTSR 若使膠粒穩定，則GR0，有如下三種情況： HR，SR0，但HRTSR，焓變起穩定作用，熵變則反之，加熱會使體系不穩定，容易聚沉： HR，SR0，但|HR|0，SR10000時)，V2*M1/2和V2*M1/2均接近一常數。即V2*和V2*值均與M1/2成反比例。影響空缺穩定的因素：第二十六張，PP

14、T共三十一頁，創作于2022年6月 2微粒大小的影響 以分子量為10000的聚氧乙烯作自由聚合物時為例，隨著微粒粒度的增大，V2*和V2*之值同時減少，即尺寸較大的微粒在高濃度聚合物溶液中呈現較大穩定性，而在低濃度的同樣聚合物溶液中卻呈現出較大的聚沉性。 3溶劑的影響 溶劑的好壞直接影響到聚合物的溶解及其分子在溶液中的形狀。良好的溶劑與聚合物的相互作用力較大，可以使聚合物分子在溶液中充分伸展開來，它們的混合使體系的自由能減少更多；相反，它們的分離則使自由能增加更多，因而V2*和V2*值都較小。對于不良溶劑，聚合物分子在溶液中呈卷曲狀，V2*和V2*值都較大。第二十七張，PPT共三十一頁，創作于

15、2022年6月七、微粒聚結動力學聚沉速度是微粒穩定性的定量反映。微粒穩定是由于總勢能曲線上勢壘的存在。若勢壘為零，則微粒相互接近時必然導致聚結，稱為快聚結。若有勢壘存在，則只有其中的一部分聚結，稱為慢聚結。第二十八張，PPT共三十一頁，創作于2022年6月（一）快聚結當微粒間不存在排斥勢壘(T=0)時，微粒一經碰撞就會聚結，其速度由碰撞速率決定，而碰撞速率又由微粒布朗運動決定，即由微粒的擴散速度決定，研究快速聚結動力學實際上是研究微粒向另一微粒的擴散。dN/dt=-4DRN2 表明聚結作用是雙分子反應，其速率與微粒濃度的平方成正比。快速聚結速度與微粒大小無關，若溫度與介質粘度固定，聚結速度與微粒濃度的平方成正比。第二十九張，PPT共三十一頁，創作于2022年