1、第二章 化學結構與藥理活性Chemical Structure and Pharmacologic Activity化學結構與藥理活性藥物從給藥到產生藥效是一個非常復雜的過程。隨著對藥物作用機理研究的深入，人們建立化學結構與藥理活性之間的直接關系是十分艱巨的。將藥物在體內作用過程分為三個階段，容易建立化學結構與藥理活性之間關系。 藥物作用過程的三個階段 過程分類 藥劑相Parmacentical phase藥動相Parmacokinetic phase 藥效相Parmacodynemic phase 發生過程 藥物的釋放 吸收、分布和消除(代謝及排除） 藥物-受體在靶組織的相互作用 研究目的

2、優化處方和給藥途徑 優化生物利用度 優化所需的生物效應 第一節 化學結構與理化性質一、藥物的分配系數（Partition coefficient） 二、藥物的解離度(Degree of ionization) 三、藥物的水溶性(Soubility of drugs) 一、藥物的分配系數(Partition coefficient，P) 藥物的分配系數指藥物在生物相中物質的量濃度與在水相中物質的量濃度之比。P值越大，則藥物的脂溶性越高。由于藥物P值差別較大，所以藥物分配系數常用其對數lg P 表示。疏水常數（，Hydrophobic constant）藥物的分配系數取決于它們的化學結構。由于藥物

3、的可看成各取代基按一定方式組合，可以用疏水常數（Hydrophobic constant） 來表達取代基的疏水性。X指取代基X對分子分配系數的貢獻，lgPX為X取代后的化合物的lgP值，lgPH分子為母體化合物的lgP值。的意義= 0 取代基為H （母體化合物）0 表示取代基具有疏水性。 如芳香取代基、飽和或不飽和脂肪 取代基、鹵素等非極性基團。 0 表示取代基具有親水性。 如氨基、羧基、羥基、酮基、硝基和氰基等 極性基團。 的作用具有加和性。 lgP lgPH Xi當脂肪鏈有分支、成環及雙鍵等因素，還須加上校正值，分別為0.20、0.09及0.30。布洛芬lgP計算=1苯+6甲基+1羧基+2

4、分支 =2.13+3.0+(-1.26)+(-0.40) =3.47lgP實測=3.5洛伐他汀lgP計算=22甲基+1羥基+2酯+2雙鍵3成環7分支 =11.0+(-1.16)+(-1.82)+(-0.60)+(-0.27)+(-1.40) =5.75lgP實測=4.26二、藥物的解離度(Degree of dissociation)（一）酸堿性藥物的酸堿性是根據Bronsted-lowry理論判斷，能產生質子的物質即為酸，能接收質子的物質為堿。藥物的酸堿性直接影響藥物的藥動學行為，非常重要。（二）相對酸性強度pKa酸性化合物的結構類型及其pKa酸結構式pKa酸結構式pKa酚ArOH911N-

5、芳基磺胺RSO2NHAr67磺胺RSO2NH2910磺酰亞胺RSO2NHCOR56二酰亞胺RCONHCOR910脂肪酸RCOOH56硫醇RSH1011芳酸ArCOOH45苯硫酚ArSH910磺酸RSO3H01堿性化合物的結構類型及其pKa堿結構式pKa堿結構式pKa芳基胺ArNH245脂肪胺RNH21011氮雜環56脒1011亞胺RCH=NH34胍1011生理條件下中性的化合物類型脂肪醇氧化胺酯酰胺醛和酮硫醚醚亞砜腈砜二芳基胺硫酸酯四級銨環丙沙星堿性弱堿性酸性中性一個分子可能有多個官能團，因而具有酸和堿的雙重性質。環丙沙星在胃腸道不同部位呈現不同的離子形式胃Ph(1.03.5)十二指腸( pH

6、4)（三）藥物的解離度大多數藥物是弱有機酸或弱有機堿。酸性或堿性藥物的吸收與它們的解離度有關。細胞膜的結構壁磷壁酸膜磷壁酸消化道上皮細胞具有脂質膜的功能，只允許脂溶性的非解離的酸或堿通過，而其鹽脂溶性極弱，不能被吸收。藥物的解離度與其pKa值和吸收部位的pH值有關。酸性藥物對某一酸性藥物而言，環境pH值越小（酸性越強），則未解離藥物HA濃度越高。堿性藥物對于某一 堿性藥物：環境的pH值越大即堿性越強，則未解離藥物B濃度越高。三、藥物的水溶性（一）氫鍵能夠給予或接收氫鍵的功能基會增加分子的親水性，而不能生成氫鍵的功能基會增加分子的疏水性。通常是，藥物可生成的氫鍵越多，分子的水溶性越大。（二）解離

7、有機鹽解離成離子，與水分子形成離子偶極鍵，從而可能增加水溶性。一般強酸強堿、強酸弱堿、弱酸強堿生成的鹽能完全解離，與水分子相互作用。弱酸弱堿生成的鹽不能完全解離，因而沒有很好的水溶性。分子內形成離子鍵，就不能與水分子作用，則不溶于水。第二節 藥動相的構效關系Structure-activity relationship in the parmacokinetical phase 一、藥物的轉運藥物動力相涉及藥物從用藥部位，經隨機運行，到達最終作用部位的全過程。藥物經歷這樣一個轉運過程，最后只有一部分藥物到達作用部位。了解藥物在體內的轉運過程，可以認識藥物的構效關系，進而從各種途徑優化藥物的生物

8、利用度(Bioavailability) 。 藥物肝肌肉或皮下注射靜脈注射消化道 血液(Blood) 藥物(Drug)游離型結合型作用部位（受體）藥理作用 代謝(Metabolish) 首過效應 排泄(Excretion)尿、膽汁、肺等部位 吸收(Absorption)胃腸道、皮下肌肉等部位重吸收腎小管、肝腸循環 組織(Tissue) 分布Distribution蛋白結合Protein Binding首過效應（first pass effect）藥物自小腸吸收進入血液循環，首先經門靜脈進入肝臟，肝臟是機體對內源性和外源性物質代謝的主要器官，因而有相當一部分（甚至全部）藥物分子被代謝，使藥物活性

9、降低，這種過程稱為首過效應。口服吸收時應考慮首過效應對藥效的影響（如硝酸甘油）。肝腸循環(enterohepatic cycle)一些藥物自肝臟分泌到膽囊并排放到小腸中，小腸又將藥物吸收經門靜脈再到達肝臟，這個過程叫肝腸循環。該循環直到藥物在肝臟中代謝或經腎排泄完為止。藥物或其代謝產物自膽汁分泌到小腸，大多與甘氨酸、硫酸氫酯或葡萄糖醛酸相結合，生成游離的藥物，以致又被吸收入血液中。例如氯霉素葡醛酸軛合物在膽汁中被分泌到腸中，經腸中細菌酶水解后，生成的氯霉素又被吸收。肝腸循環是藥物長效原因之一，也因此引起藥物蓄積中毒。生物利用度（bioavailability）由于藥物未必能夠完全吸收，用進入血

10、液循環中藥量的份額和吸收的速率，表征藥物被機體吸收的程度，這就是生物利用度。藥物的化學結構和物理化學性質是決定生物利用度的主要因素，但難溶物質的顆粒大小，制劑形式和質量也會影響生物利用度。二、影響藥物到達作用部位的因素 Factors which drugs arrive action position 藥物分子因素由藥物的化學結構與由結構決定的理化性質，包括溶解度、分配系數、 解離度、分子間力、氧化還原電位、電子等排、官能團之間的距離和立體化學。 藥物在轉運過程中的生物學因素 包括藥物分子與細胞間及細胞內體液、與生物聚合物等相互作用。 研究影響藥物到達作用部位的因素（一）藥物吸收（ Abso

11、rption of drug)（二）藥物向生物作用部位的分布(Distribution)（三）藥物的蛋白結合(Protein binding of drug) （四）藥物從體內消除(Elimination of drug) (一)藥物吸收 (Drug absorption)1. 藥物的分配系數（Partition coefficient） 2. 藥物的解離度(Degree of ionization) 3. 藥物的溶解度4. 藥物的分子量1. 藥物的吸收與lgP關系The relationship of absorption and lgP ofdrugs藥物的lgP值越大，則藥物的脂溶性越高

12、。一般來說，脂溶性藥物易吸收。非解離藥物吸收與親脂性密切相關；可解離藥物則與其中未解離分子的親脂性有關。由于生物膜具有雙脂質層的特殊結構，要求藥物吸收的主要條件是適宜的脂溶性和水溶性。體內不同部位所需的lgP不同胃腸道吸收：lg P = 0.52.0口腔： lg P = 45.5血腦屏障： lg P = 1.42.7皮膚： lg P 2中樞藥物巴比妥類藥物的吸收與lgP值關系有效藥物的分配系數在0.52之間中樞興奮藥苯丙胺類和減肥藥氟苯丙胺類口腔吸收與lgP的關系苯巴比妥在各種pH之時的解離百分數pH非解離解離pH非解離解離2.0100.00.008.020.0779.934.099.960.

13、0410.00.2599.756.096.173.8312.00.00100.07.071.5328.47苯巴比妥 pKa=7.4（弱酸）酸堿性藥物的生物活性與環境pH之間的關系（二）藥物向生物作用部位的分布 (Distribution of drug in action site)在大多數情況下，藥物只有從血液循環進入組織或器官后，才能發揮藥理作用。例如作用于中樞神經系統藥物應分布到中樞；抗腫瘤藥物轉運到腫瘤組織中。藥物與機體的各種組織的親和力是不同的。因此藥物的組織分布必然對其生物活性產生巨大的影響。藥物在體內各組織的分布在很大程度上取決于藥物的理化性質。影響藥物分布的因素藥物分子的分配系

14、數藥物分子的解離度與血清和組織成分的結合程度蛋白結合中樞神經系統藥物腦血管為特殊的內皮細胞構成，沒有間隙，并與神經膠質細胞緊密結合，構成保護中樞免受外來異質侵入的屏障，即血腦屏障(blood brain barrier)。中樞神經系統藥物必須通過血腦屏障，因此它們的分布取決于藥物的脂溶性和解離度。藥物在生理pH7.4時，脂溶性（lgP）越大，解離程度越小，越容易通過。一些藥物的分布情況藥物在血漿與脂肪中分布藥物在血漿與脂肪之間的分布，取決于lgP。lgP 越大，在脂肪中分布越多。因此這種分布影響藥物的作用強度(Potency)和持續時間（Duration）。一般藥物的lgP 越大，藥物在血漿中

15、濃度越小，作用的強度降低，作用持續時間延長。而超短時鎮靜催眠藥硫噴妥在生理pH7.4時的lgP2，靜脈注射幾分鐘即穿越血腦屏障，從而迅速催眠，但也容易經過再分布，積累于脂肪和肌肉中，使作用持續時間短。 藥物對胎盤的作用一般而言，藥物通過胎盤屏障取決于藥物分子的脂溶性和解離度。藥物對胎盤的作用基本上分為兩種類型。一種是妊娠早期的器官形成期間。母親用藥可能導致胎兒的先天畸形。第二種出現在妊娠后期或分娩期間，對某些重要功能如呼吸產生影響。如中樞神經系統抑制劑，導致新生兒抑郁癥。（三）藥物的蛋白結合 (Protein binding of drugs) 蛋白結合對于毛細血管轉運、腎小球濾過和膜轉運有限

16、制性影響。蛋白結合類型藥物的蛋白結合分可逆和不可逆兩種。不可逆藥物蛋白結合一般是化學反應的結果，在反應中，藥物通過共價鍵和蛋白結合。大多數藥物與蛋白的結合是可逆過程。藥物以氫鍵、范德華力、疏水鍵或者離子鍵與蛋白結合。蛋白結合藥物的特征蛋白結合藥物是一個大的復合物，它們不容易通過細胞膜，所以其分布受到限制。蛋白結合藥物沒有藥理活性，不能發揮治療作用。而游離或未結合藥物能通過細胞膜，有治療活性。藥物的蛋白結合對藥物作用強度有很大的影響。藥物與蛋白結合還會影響藥物作用的持續時間。如果一個藥物有很強且可逆的蛋白結合，由于藥物儲存于藥物蛋白復合物中，可能有較長的作用持續時間。藥物的蛋白結合對藥效的影響（

17、四）藥物從體內消除(Elimination of drug) 藥物從體內消除對于藥物脫離其作用部位是非常重要的。消除或清除過程在藥物設計中極為重要。消除半衰期在很大程度上決定必要的劑量、給藥間隔和藥物的維持劑量。藥物消除通常涉及若干同時發生的過程，如腎、膽汁系統、肺的排泄和生物轉化。藥物消除包括1. 藥物的腎排泄 2. 藥物的膽汁排泄3. 肺的排泄 4. 生物轉化 1. 藥物的腎排泄腎排泄主要針對水溶性藥物和已被生物轉化的藥物的消除。它涉及腎小球過濾、腎小管重吸收和分泌3個過程。（1）腎小球過濾藥物或其代謝產物只要呈不與血漿蛋白結合的游離狀態，都能在腎小球過濾，血液中游離態的藥物過濾后，又有部

18、分與蛋白結合的藥物解離呈游離狀態被過濾。腎小球的過濾速度取決于游離藥物的濃度，或與血漿蛋白的結合程度，以及腎小球的濾過率。腎小球的過濾一般沒有特異性。（2）腎小管重吸收遠曲腎小管對過濾或分泌的藥物或其代謝物有重吸收作用。該重吸收作用可以是主動轉運或被動擴散過程。被濾過的藥物中，親脂性藥物可在腎小管重吸收，而極性分子和帶電荷的物質，一般不被重吸收，自尿中排出。藥物代謝產物極性往往比原藥增大，容易自腎臟排泄，原因之一是降低了重吸收作用。弱酸和弱堿藥物的消除弱酸和弱堿藥物的脂溶性和pKa、尿液的pH值，決定重吸收的速率和程度。血漿的pH為7.4，而尿液pH在4.58.0之間。因此這些藥物的消除與尿的

19、pH值有關。磺胺類藥物尿液 pH=5, t1/2=11.4h； PH=8, t1/2=4.2pH = 5 未解離76%pH = 8 未解離0.3%（3）腎小管的分泌近曲腎小管上皮細胞具有主動分泌的功能。分泌過程是主動轉運過程。構效關系研究表明，經腎小管主動轉運的速率與被分泌化合物的分配系數相關。例如羧苯磺胺類化合物的腎臟相對清除率ClR與lgP有關：lgClR-0.242(lgP)2-0.035lgP+0.578n=9, r=0.98, s=0.16青霉素因主動轉運被迅速排泄如果羧苯磺胺與青霉素同時使用，兩種陰離子或陽離子同時參與轉運，會發生競爭作用，導致競爭抑制。因此，將羧苯磺胺與青霉素同時

20、使用，可競爭性抑制青霉素在腎小管的分泌，抗菌作用持續時間延長。2. 藥物的膽汁排泄藥物的膽汁排泄經歷肝細胞、膽和腸。有的藥物經肝腸循環可重吸收。經膽汁排泄的藥物或其代謝產物一般具有兩種物理化學性質：（1）具有極性基團，即陰或陽離子；（2）較高的分子量。膽汁排泄主要是消除一些在腸pH條件下解離，不能重吸收的離子。3. 生物轉化絕大多數藥物在體內經歷生物轉化。藥物生物轉化的主要部位在肝臟。幾乎所有的反應都使代謝產物的極性增強。 藥物通過生物轉化，其代謝產物穿越生物膜的能力降低，不易達到作用部位，同時生物活性也下降。影響藥物生物轉化的因素年齡種屬和株系的差異遺傳因素性別差異酶的誘導酶的抑制其他影響藥

21、物代謝的因素第二節 藥效相的構效關系（Structure-Activity Relationship in the Parmacodynemic Phase) 藥物按作用方式可分為結構非特異性藥物 (Structurely nonspecific drugs) 結構特異性藥物 (Structurely specific drugs) 兩類藥物區分的主要依據這兩類藥物區分的主要依據是，藥物的效應取決于分子中是否存在特異的化學基團或結構片斷，如果不存在，為結構非特異性藥物；若有，則為結構特異性藥物。結構非特異性藥物結構非特異性藥物產生某種藥效并不是由于藥物與特定受體的相互作用，而是取決于分子的物理

22、或物理化學性質，因此對化學結構或化學性質的要求并無特異性。例如全身吸入麻醉藥，其化學結構可有很大的差異，麻醉強度與分配系數成正比。抗酸藥是中和胃腸道的鹽酸產生治療作用。抗腫瘤藥氮芥在體內轉化成高度活潑的親電試劑乙烯亞胺，然后與癌細胞中親核基團反應，從而產生藥效及毒副作用。結構特異性藥物(Structurely specific drugs)臨床應用的大多數屬于結構特異性藥物。結構特異性藥物指其化學結構特異性，能和機體的特定受體（生物大分子）的相互作用的藥物，產生的生物活性。受體包括所有的生物大分子，如激素和神經遞質的受體、酶、其它蛋白質和核酸。一、藥物-受體的相互作用藥物分子必須滿足兩個要求：

23、到達體內受體與受體部位發生特定的的相互作用藥物產生藥效的條件藥物受體的親和力（Affinity）藥物的內在活性（Intrinsic efficacy)1. 藥物受體的親和力（Affinity）Ctark 和addum 認為藥物作用強度與被藥物占領的受體數量成正比，藥物-受體的相互作用服從質量作用定律。k1是復合物締合速度常數，k2是復合物解離速度常數，k3是內在活性常數，K為平衡常數表示藥物受體的親和力。藥物受體的親和力KK是平衡常數，可以把K和自由能聯系起來K1，G0,(K值增大)，表示取代基為吸電子； 0,(K值減小)，表示取代基為推電子。苯環對位取代的取代基取代基NH2OHOCH3CH3

24、C6H5HFClBrINO2p-0.66-0.37-0.27-0.17-0.0100.060.230.230.180.783. 立體參數經典的立體參數是Taft立體參數（Es）。對于化合物XCH2COOC2H5。其立體參數Es與水解速率常數的關系為： Eslg(kx/kH） kH和kx分別表示乙酸酯和取代的乙酸酯在酸性介質中的水解速率。當X=H， Es=0；其它取代基的Es0。摩爾折射系數(MR)n是液體的折光率，MW為分子量，d為密度。4. 生物活性的測定生物活性一般通過體內、體外藥理模型測定，用lg1/C表示，C是指在規定時間內達到同樣效應的藥物濃度或劑量，如ED50、ID50、LD50、

25、MIC ，藥物濃度的單位為mol/kg ，藥物的劑量越小， lg1/C越大，則活性越高。（三）Hansch方程的導出可用計算機采用適當的程序進行計算，計算單參數或兩個以上的多參數的各種組合與生物活性的相關關系時，可采用所有組合的多元回歸分析法進行計算。得到Hansch方程：BE= k1lgP+k2+k3Es+k4 或BE= k1(lgP)2+k2lgP+k3+k4Es+k5選用相關系數r最大，標準差s最小的方程，對各個方程式均應以F值檢驗其顯著性，F值大于臨界F值時，參數的影響才是顯著的。參與回歸的參數與化合物數目之比不應少于1：5。萘啶酸1962年，發現萘啶酸對大多數革蘭氏陰性菌有抗菌作用，

26、而對革蘭氏陽性菌和綠膿桿菌幾乎無活性。日本的右賀弘等利用喹啉酮酸為母體考察RR8不同情況，并以對大腸桿菌NIHJJC-2的最低抑制濃度（MIC）作為QSAR分析中的活性參數。第一步分析：考查R6取代情況確定R1=Et, 考察R6的變化對生物活性的影響,合成化合物共8個(H,F,Cl,Br,I,Me,OCH3,NO2),得方程：log1/MIC=-3.318Es(6) 2-4.371Es(6) +3.924 n=8; r=0.989; s=0.108; F=112.29; Es(6)0=-0.66其中Es(6)表示6位取代基的立體參數。方程式表明R6對活性影響主要是立體效應。 Es(6)0=-0

27、.66說明取代基最佳選擇應在F與Cl之間，從合成難易考慮選定R6=F。第二步分析:考察R8取代情況確定R1=Et，考察R8的效應，合成7個衍生物(R8 = H,F,Cl,Me,OCH3,Et,OEt)，得方程：log1/MIC=-1.02B4(8) 2 +3.73B4(8) 1.30n=7; r=0.978; s=0.221; F=44.05其中B是Sterimol的分子體積參數。表明R8對活性的影響是立體效應，拋物線的相關最適值B4(8)0=1.83 ，定位在R8=Cl。第三步分析：考察R7的影響確定R1=Et，考察R7的影響，R7= H，NO2，Ac，Cl，Me，NMe2，哌嗪，在所得到的

28、8個衍生物中，雖然R7引入取代基可使活性增加1030倍，卻未能獲得顯著的相關方程。第四步分析：綜合考查R6，7，8綜合研究6、7、8位取代基的影響，并引入指示變量I，當R7有取代時，I=1，得方程：log1/MIC=-3.24 Es(6)2-4.21Es(6) +1.36I-1.02B4(8)2+ 3.79B4(8)+1.25 n=21; r=0.978; s=0.205; F=67.50最適條件為：Es=-0.65;B4(8)=1.84,I=1R7位置若有取代比無取代基活性可增加20倍。6，7，8位綜合分析，預示最適取代log1/MIC可達7.45；而單取代最高活性僅為5左右，活性可增加200倍以上。第五步分析： R7的影響確定R6=F,R1=Et,進一步研究R7位置的影響,合成了7位有不同取代基的衍生物22個(如Cl, Me, NMe2及雜環基團如取代的哌嗪、吡啶基等),