1、單克隆丙種球蛋白病伴周圍神經病大頭醫生編輯整理第1頁，共28頁。英文名稱monoclonal gammopathy with peripheral neuropathy第2頁，共28頁。別名paraproteinemic peripheral neuropathy；副蛋白血癥周圍神經病第3頁，共28頁。類別神經內科/脊神經疾病第4頁，共28頁。ICD號G64第5頁，共28頁。概述 單克隆丙種球蛋白病合并周圍神經病，也稱之為副蛋白血癥周圍神經病(paraproteinemic peripheral neuropathy)。 血液中出現過多的M蛋白時稱為單克隆丙球病(monoclonal gamm

2、opathy)，又稱免疫球蛋白病、副蛋白病或漿細胞病。血液中出現M蛋白對周圍神經的病理意義在于M蛋白中包含一種或多種抗髓鞘或軸突膜的抗體，如抗MAG、GM1和GD1抗體。在原因未明的特發性周圍神經病中，有10%合并單克隆丙球病，而意義未明的單克隆丙球病(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)中有29%71%合并周圍神經病，提示單克隆丙球病與周圍神經病有關。第6頁，共28頁。概述 丙種球蛋白又稱球蛋白，正常情況下進行免疫電泳，丙種球蛋白有恒定的區帶。M蛋白是血液中的一種異常丙種球蛋白，可通過免疫電泳或免疫固定實驗(immu

3、nofixation test)檢出。該蛋白通常為單克隆抗體蛋白，是由源于B細胞系的單克隆漿細胞過度增殖并分泌產生，故稱M蛋白(monoclonal protein)或M峰(M-spike)，又稱副蛋白(paraprotein)。正常人群中可以有M蛋白出現，3040歲出現率為0.1%，70歲以上年齡組可達3%，隨年齡的增加及合并感染和炎癥性疾病，該比例可能還會增大。第7頁，共28頁。概述 1/3的單克隆丙球病見于已知的臨床綜合征，稱為惡性單克隆丙球病，包括多發性骨髓瘤(癥狀性多發性骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、漿細胞白血病、髓外漿細胞瘤、孤立性骨漿細胞瘤等)、Waldenstrom巨球蛋白血癥和淋巴

4、瘤(Casetlemans病、高敏性腎病和慢性白血病)。余下2/3包括原發性淀粉樣變性、冷球蛋白血癥、重鏈病和意義未明的單克隆丙球病(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)，后者又稱良性或非腫瘤性單克隆丙球病，其特點為血清M蛋白低于3g/L，骨髓中漿細胞比例通常在5%以下，尿中無或僅有少量M蛋白，無貧血、高鈣血癥、腎功能不全和溶骨性損害。第8頁，共28頁。概述血清M蛋白水平穩定，不伴有多發性骨髓瘤、巨球蛋白血癥、淀粉樣變性等有關疾病。但MGUS有時只是一個過渡性階段，約15%可發展為骨髓瘤，3%可分別發展為巨球蛋白血癥和

5、淀粉樣變性。第9頁，共28頁。流行病學 意義未明的單克隆丙種球蛋白病(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)多見于老年，隨年齡的增長而增高，50歲以上約有1%，70歲以上可達3%。MGUS有29%7l%合并周圍神經病，患者多數無明顯癥狀，常因無關疾病就診而發現M蛋白。M-蛋白多為IgG。IgA和IgM共占1/4左右。而臨床上特發性周圍神經病中，有10%合并單克隆丙球病。第10頁，共28頁。病因 單克隆丙種球蛋白病、免疫球蛋白病、副蛋白血癥及血內蛋白異常癥，此組疾病也被稱為漿細胞病。是一組腫瘤性或具有腫瘤傾向性的疾病，由源

6、自免疫B細胞系的單克隆漿細胞異常增殖并分泌免疫球蛋白而引起。 周圍神經髓鞘由多種糖脂和糖蛋白構成，其中鞘糖脂(glycosphingolipids)和髓鞘相關蛋白(myelin sheath associated glycoprotein，MAG)被認為是免疫介導的周圍神經病的相關抗原。 鞘糖脂包括神經節苷脂(GM)和硫酸糖苷脂，前者根據所含唾液酸數量的不同又可分為GM1、GM2、GD1a、GD1b、GT1B、GQ1b和LM1。第11頁，共28頁。病因后者包括腦硫脂和SGPG(sultate-3-glucuronyl paragloboside)，其中SGPG與免疫介導的周圍神經病關系最為密切

7、。由于不同抗原的空間分布不同，各自介導的周圍神經病的臨床特點也不相同。如GM1主要分布在運動神經的髓鞘上，由它介導的周圍神經病為單純運動神經病。GD1b主要分布在感覺神經的髓鞘上，因而介導產生感覺性周圍神經病。 MAG是神經髓鞘上的一種較小的糖蛋白，集中分布在軸周施萬細胞膜和髓鞘的結旁襻上，是連接軸突和施萬細胞的黏附分子，它含5個類免疫球蛋白區和一個碳水抗原決定簇，該抗原決定簇可以與HNK-1黏附分子發生反應。第12頁，共28頁。發病機制 單克隆丙球病合并周圍神經病的重要病理機制是M蛋白中含有多種直接作用于髓鞘和軸突膜的抗體。如MAG抗體能插入排列緊密的髓鞘板層結構中，并與MAG結合，從而破壞

8、髓鞘結構的完整性和穩定性，導致產生脫髓鞘性周圍神經病。免疫組化研究已經發現周圍神經上有免疫球蛋白和補體的沉積。動物實驗也證實應用MAG、GM和SGPG免疫動物或應用病人的血清被動轉移均可成功建立脫髓鞘神經病的動物模型。 腓腸神經活檢可見節段性脫髓鞘或軸突變性，有時可見施萬細胞增生形成洋蔥頭樣結構。第13頁，共28頁。發病機制少數病例有單核細胞浸潤。免疫熒光和免疫細胞化學研究可發現髓鞘邊緣部有IgM-鏈沉積。第14頁，共28頁。臨床表現第15頁，共28頁。臨床表現半數患者有疼痛不適。病程常遷延數年至數十年，晚期有下肢遠端無力和不同程度萎縮，但很少因肌肉無力而導致臥床不起。 少數患者可表現為單純性

9、運動神經病，頗似運動神經元病的表現。 電生理檢查有時可有局限性運動傳導阻滯，腦脊液蛋白常增高。IgM型M蛋白患者，肢體震顫、深感覺缺失和共濟失調比較嚴重，肢體遠端無力出現較晚，電生理檢查有明顯的脫髓鞘改變。IgG型M蛋白患者電生理檢查表現為軸突型神經病。第16頁，共28頁。并發癥 經長期隨訪(222年)約有1/4患者可發展為惡性漿細胞病，以多發性骨髓瘤最常見，但尚無一種簡便而可靠的檢測方法來預測。核素標記指數提示漿細胞合成DNA速率增高則是發展為惡性漿細胞病的有力證據，但臨床尚無實用意義。第17頁，共28頁。實驗室檢查 1.血清的蛋白電泳 對原因未明的特發性周圍神經病應常規進行血清的蛋白電泳和

10、免疫電泳，以檢測有無M蛋白。 2.尿中本-周蛋白 有時雖然血清中M蛋白陰性，但M蛋白的輕鏈可以進入尿中，稱為本-周蛋白，尿中本-周蛋白與血清M蛋白有相同的臨床意義，因此尿的檢測必須與血清同時進行。 3.腦脊液蛋白常增高。第18頁，共28頁。其他輔助檢查 電生理檢查有時可有局限性運動傳導阻滯，M蛋白的類型與周圍神經病的臨床表現和肌電圖特點有關。第19頁，共28頁。診斷 1.具有周圍神經病變的感覺、運動障礙等臨床表現。 2.對原因未明的特發性周圍神經病應常規進行尿和血清的蛋白電泳和免疫電泳，以檢測有無M蛋白。 3.腦脊液蛋白常增高。 4.電生理檢查可有局限性運動傳導阻滯。 5.必要時腓腸神經活檢，

11、可見節段性脫髓鞘或軸突變性。第20頁，共28頁。鑒別診斷 單克隆丙球病周圍神經病與慢性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病(CIDP)和多灶性運動神經病之間的關系目前還無法確定。 CIDP與某些類型的單克隆丙球病周圍神經病的臨床表現和電生理特點非常相似，且均有腦脊液蛋白升高，而1/4的CIDP又可合并單克隆丙球病。 20%84%的多灶性運動神經病患者的血清中可檢測到GM1抗體，其中20%為單克隆，其余為多克隆。推測CIDP和多灶性運動神經病與單克隆丙球病周圍神經病可能存在共同的病理生理機制。第21頁，共28頁。治療 1.惡性單克隆丙球病周圍神經病的治療參見表1。 2.良性單克隆丙球病中，IgG和Ig

12、A型M蛋白患者對大劑量的免疫球蛋白治療有效，給藥數天或數周后癥狀獲得改善。 3.血漿交換、類固醇和其他免疫抑制治療也能取得一定療效。免疫吸附的方法能清除血液中的IgG抗體和補體，但有可能導致病情一過性加重，須每月進行1次。 4.IgM型良性單克隆丙球病對免疫抑制藥治療效果較差，必須應用足量的環磷酰胺或氯喹使M蛋白下降到一定水平后方能取得臨床改善。第22頁，共28頁。預后 良性單克隆丙球病伴周圍神經病病程常遷延數年至數十年，晚期有下肢遠端無力和不同程度萎縮，但很少因肌肉無力而導致臥床不起。少數患者可表現為單純性運動神經病，頗似運動神經元病的表現。 惡性單克隆丙球病伴周圍神經病則預后不良。第23頁

13、，共28頁。預防 自身免疫性疾病尚無較好的預防辦法。主要是對癥處理和加強護理。第24頁，共28頁。謝謝大家！by 大頭醫生第25頁，共28頁。愛是什么？一個精靈坐在碧綠的枝葉間沉思。風兒若有若無。一只鳥兒飛過來，停在枝上，望著遠處將要成熟的稻田。精靈取出一束黃澄澄的稻谷問道：“你愛這稻谷嗎？”“愛。”“為什么？”“它驅趕我的饑餓。”鳥兒啄完稻谷，輕輕梳理著光潤的羽毛。“現在你愛這稻谷嗎？”精靈又取出一束黃澄澄的稻谷。鳥兒抬頭望著遠處的一灣泉水回答：“現在我愛那一灣泉水，我有點渴了。”精靈摘下一片樹葉，里面盛了一汪泉水。鳥兒喝完泉水，準備振翅飛去。“請再回答我一個問題，”精靈伸出指尖，鳥兒停在上

14、面。“你要去做什么更重要的事嗎？我這里又稻谷也有泉水。”“我要去那片開著風信子的山谷，去看那朵風信子。”“為什么？它能驅趕你的饑餓？”“不能。”“它能滋潤你的干渴？”“不能。”愛是什么？一個精靈坐在碧綠的枝葉間沉思。風兒若有若無。一只鳥兒飛過來，停在枝上，望著遠處將要成熟的稻田。精靈取出一束黃澄澄的稻谷問道：“你愛這稻谷嗎？”“愛。”“為什么？”“它驅趕我的饑餓。”鳥兒啄完稻谷，輕輕梳理著光潤的羽毛。“現在你愛這稻谷嗎？”精靈又取出一束黃澄澄的稻谷。鳥兒抬頭望著遠處的一灣泉水回答：“現在我愛那一灣泉水，我有點渴了。”精靈摘下一片樹葉，里面盛了一汪泉水。鳥兒喝完泉水，準備振翅飛去。“請再回答我一

15、個問題，”精靈伸出指尖，鳥兒停在上面。“你要去做什么更重要的事嗎？我這里又稻谷也有泉水。”“我要去那片開著風信子的山谷，去看那朵風信子。”“為什么？它能驅趕你的饑餓？”“不能。”“它能滋潤你的干渴？”“不能。”第26頁，共28頁。第27頁，共28頁。其實，世上最溫暖的語言，“ 不是我愛你，而是在一起。” 所以懂得才是最美的相遇！只有彼此以誠相待，彼此尊重，相互包容，相互懂得，才能走的更遠。相遇是緣，相守是愛。緣是多么的妙不可言，而懂得又是多么的難能可貴。否則就會錯過一時，錯過一世！擇一人深愛，陪一人到老。一路相扶相持，一路心手相牽，一路笑對風雨。在平凡的世界，不求愛的轟轟烈烈；不求誓言多么美麗

16、；唯愿簡單的相處，真心地付出，平淡地相守，才不負最美的人生；不負善良的自己。人海茫茫，不求人人都能刻骨銘心，但求對人對己問心無愧，無怨無悔足矣。大千世界，與萬千人中遇見，只是相識的開始，只有彼此真心付出，以心交心，以情換情，相知相惜，才能相伴美好的一生，一路同行。然而，生活不僅是詩和遠方，更要面對現實。如果曾經的擁有，不能天長地久，那么就要學會華麗地轉身，學會忘記。忘記該忘記的人，忘記該忘記的事兒，忘記苦樂年華的悲喜交集。人有悲歡離合，月有陰晴圓缺。對于離開的人，不必折磨自己脆弱的生命，虛度了美好的朝夕；不必讓心靈痛苦不堪，弄丟了快樂的自己。擦汗眼淚，告訴自己，日子還得繼續，誰都不是誰的唯一，相信最美的風景一直在路上。人生，就是一場修行。你路過我，我忘記你；你有情，他無意。誰都希望在正確的時間遇見對的人，然而事與愿違時，你越渴望的東西，也許越是無情無義地棄你而去。所以美好的愿望，就會像肥皂泡一樣破滅，只能在錯誤的時間遇到錯的人。歲月匆匆像一陣風，有多少故事留下感動。愿曾經的相遇，無論是錦上添花，還是追悔莫及；無論是