1、培訓時間(shjin) ： 培訓地點：主講人: 主持人：參加(cnji)人員： 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一種與胰島素抵抗（insulin resistance, IR）和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝臟損傷，其病理學改變與酒精性肝病（ALD）相似，但患者無過量飲酒史，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（nonalcoholic 南通市中醫院心血管內科(nik)倪衛兵simple fatty liver, NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關肝硬化和肝細胞癌1-2。NAFLD是21世紀全球重要的公共健康問題之一，亦是我國愈來愈重視的慢性肝病問題3。為進一步規范NAFLD的診斷

2、和治療，中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組組織有關專家，在參考國內外最新研究成果和相關診療共識的基礎上4-9，按照循證醫學的原則，對2006年制定的非酒精性脂肪性肝病診療指南10進行更新。其中推薦的意見所依據的證據等級共分為3個級別5個等次11文中以括號內羅馬數字表示，見表1。 表1 推薦意見的證據分級 證據等級 定義 隨機對照試驗 -1 非隨機對照試驗 -2 分組或病例對照分析研究 -3 多時間系列，明顯非對照試驗 專家、權威的意見和經驗，流行病學描述 本指南只是幫助醫師對NAFLD的診斷和治療作出正確決策，不是強制性標準，也不可能包括或解決NAFLD診斷和治療中的所有問題。臨床醫師

3、在針對某一具體患者時，應充分了解本病的最佳臨床證據和現有醫療資源，并在全面考慮患者具體病情及其意愿的基礎上，根據自己的知識和經驗，制定合理的診療方案。由于NAFLD的研究進展迅速，本指南仍將根據學科進展和臨床需要不斷更新和完善。 一、流行病學 NAFLD是歐美等西方發達國家肝功能酶學異常和慢性肝病最常見的原因，普通成人NAFLD患病率為20%33%，其中NASH和肝硬化分別占10%20%和2%3%1-2，12。肥胖癥患者NAFL患病率為60%90%、NASH為20%25、肝硬化為2%8，2型糖尿病和高脂血癥患者NAFLD患病率分別為28%55%和27%92%1-2，12-13。隨著肥胖癥和代謝

4、綜合征在全球的流行，近20年亞洲國家NAFLD增長迅速且呈低齡化發病趨勢，中國的上海、廣州和香港等發達地區成人NAFLD患病率在15%左右3。 NAFLD的危險因素包括：高脂肪高熱量膳食結構、多坐少動的生活方式，IR、代謝綜合征及其組分（肥胖(fipng)、高血壓、血脂紊亂和2型糖尿病）3，12-13。盡管酒精濫用和丙型肝炎病毒（HCV）感染與肝脂肪變關系密切，但是全球脂肪肝的流行主要與肥胖癥患病率迅速增長密切相關3，12，14。即使應用世界衛生組織西太平洋地區標準診斷肥胖癥，體質量指數（body mass index, BMI）和(或)腰圍正常的NAFLD患者在亞太地區仍不少見3，12-13

5、。近期體質量和腰圍的增加與NAFLD發病有關，腰圍比BMI更能準確預測脂肪肝3，12-13。在非基因3型HCV感染者及乙型肝炎病毒（HBV）感染患者肝脂肪變主要與IR和代謝紊亂有關；NAFLD是血清(xuqng)HBV DNA低載量的慢性HBV感染者血清轉氨酶增高的常見原因3-4，16。 二、自然(zrn)轉歸 NAFLD患者肝病進展速度主要取決于初次肝活組織檢查（簡稱肝活檢）組織學類型。NAFL進展很慢，隨訪1020年肝硬化發生率低（0.6%3%），而NASH患者1015年內肝硬化發生率高達15%25%1-2。年齡50歲、肥胖（特別是內臟性肥胖）、高血壓、2型糖尿病、ALT增高、AST與AL

6、T比值1以及血小板計數減少等指標是NASH和進展性肝纖維化的危險因素1-2，9，17。在NAFLD漫長病程中，NASH為NAFL發生肝硬化的必經階段1-2。與慢性丙型肝炎和酒精性肝炎相比，NASH患者肝纖維化進展相對緩慢，失代償期肝硬化和肝細胞癌通常發生于老年人1-2,13,17。對于IR個體，NAFL是發生NASH和肝硬化的前提條件；脂肪變的肝臟對肝毒物質、缺血/缺氧耐受性下降，NAFL作為供肝用于移植易發生原發性移植肝無功能13,16。此外，在其他慢性肝病患者中，并存的NAFL及其基礎疾病可促進肝硬化和肝細胞癌的發生，并降低非基因3型慢性丙型肝炎患者干擾素抗病毒治療應答1-2，9，13-1

7、4。 為數不多的前瞻性隊列研究發現，NAFLD患者包括不明原因血清ALT和-谷氨酰轉肽酶（GGT）增高者預期壽命縮短，死因主要為惡性腫瘤、動脈硬化性心血管疾病和肝硬化1-2,9。NAFL患者全因死亡率并不顯著低于NASH，但后者肝病病死率較對照人群顯著增加1-2，9。NAFLD（包括NAFL）與代謝綜合征互為因果，NAFLD可能比BMI所反映的總體肥胖和腰圍所提示的內臟性肥胖更能預測危險因素聚集3，13，18-19。即使是體質量正常的NAFLD患者，隨訪615年代謝綜合征、2型糖尿病和冠心病發病率仍顯著增高2-3，9，13，18-19。三、診斷策略 推薦1 診斷標準 1. 臨床診斷：明確NAF

8、LD的診斷需符合以下3項條件3-5,9-10：（1）無飲酒史或飲酒折合乙醇量小于140g/周（女性 70g/周）；（2）除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等可導致脂肪肝的特定疾病；（3）肝活檢組織學改變符合脂肪性肝病的病理學診斷標準。鑒于肝組織學診斷難以獲得，NAFLD工作定義為：（1）肝臟影像學表現符合彌漫性脂肪肝的診斷標準且無其他原因可供解釋(jish)4；和（或）（2）有代謝綜合征相關組分的患者出現不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持續增高半年以上4-5，9。減肥和改善IR后，異常酶譜和影像學脂肪肝改善甚至恢復正常者可明確NAFLD的診斷4-5

9、，9。 2. 病理學診斷：NAFLD病理特征為肝腺泡3區大泡性或以大泡為主的混合性肝細胞脂肪變，伴或不伴有肝細胞氣球樣變、小葉內混合性炎癥細胞浸潤以及竇周纖維化4-5,9。與成人不同，兒童NASH匯管區病變（炎癥和纖維化）通常較小葉內嚴重20。推薦(tujin)NAFLD的病理學診斷和臨床療效評估參照美國國立衛生研究院NASH臨床研究網病理工作組指南，常規進行NAFLD活動度積分（NAFLD activity score, NAS）和肝纖維化分期4。 NAS積分（08分）：（1）肝細胞脂肪變：0分（66%）。（2）小葉內炎癥（20倍鏡計數壞死灶）：0分，無；1分（4個）。（3）肝細胞氣球樣變：

10、0分，無；1分，少見(sho jin)；2分，多見。NAS為半定量評分系統而非診斷程序，NAS4分則可診斷NASH，介于兩者之間者為NASH可能。規定不伴有小葉內炎癥、氣球樣變和纖維化但肝脂肪變33%者為NAFL，脂肪變達不到此程度者僅稱為肝細胞脂肪變10。 肝纖維化分期（04）：0：無纖維化；1a：肝腺泡3區輕度竇周纖維化；1b：肝腺泡3區中度竇周纖維化；1c：僅有門脈周圍纖維化；2：腺泡3區竇周纖維化合并門脈周圍纖維化；3：橋接纖維化；4：高度可疑或確診肝硬化，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隱源性肝硬化（因為肝脂肪變和炎癥隨著肝纖維化進展而減輕）。不要輕易將沒有脂肪性肝炎組織學特

11、征的隱源性肝硬化歸因于NAFLD，必須尋找有無其他可能導致肝硬化的原因4。 3. 影像學診斷：規定具備以下3項腹部超聲表現中的兩項者為彌漫性脂肪肝4：（1）肝臟近場回聲彌漫性增強（“明亮肝”），回聲強于腎臟；（2）肝內管道結構顯示不清；（3）肝臟遠場回聲逐漸衰減。CT診斷脂肪肝的依據為肝臟密度普遍降低，肝/脾CT值之比小于1.0。其中，肝/脾CT比值小于1.0但大于0.7者為輕度，0.7但大于0.5者為中度，0.5者為重度脂肪肝10。 4. 代謝綜合征的診斷：推薦代謝綜合征組分的診斷采用改良的2005年國際糖尿病聯盟標準，符合以下5項條件中3項者診斷為代謝綜合征4，21：（1）肥胖癥：腰圍90

12、cm (男性(nnxng)，80cm (女性)，和（或）BMI 25kg/m2。（2）甘油三酯（TG）增高：血清TG1.7mmol/L，或已診斷(zhndun)為高TG血癥。（3）高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）降低：HDL-C1.03mmol/L (男性)，1.29mmol/L (女性)。（4）血壓增高：動脈血壓130/85mmHg（1mmHg0.133kPa）或已診斷為高血壓病。（5）空腹(kngf)血糖（fasting plasma glucose, FPG）增高：FPG5.6mmol/L或已診斷為2型糖尿病。

13、推薦2 排除標準 1. 在將影像學或病理學脂肪肝歸結于NAFLD之前，需除外酒精性肝病（ALD）、慢性丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝豆狀核變性等可導致脂肪肝的特定肝病；除外藥物（他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸鈉、甲氨蝶呤、糖皮質激素等）、全胃腸外營養、炎癥性腸病、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、脂蛋白缺乏血癥以及一些與IR相關的綜合征（脂質萎縮性糖尿病、Mauriac綜合征）等可導致脂肪肝的特殊情況4-10，16。 2. 在將血清轉氨酶和（或）GGT增高歸結于NAFLD之前，需除外病毒性肝炎、ALD、自身免疫性肝病、肝豆狀核變性、-1抗胰蛋白酶缺乏癥等其他類型的肝病；除外肝臟惡性腫瘤、感染和膽道疾病

14、，以及正在服用或近期內曾經服用可導致肝臟酶譜升高的中西藥物者4-10。 3. 于無過量飲酒史的慢性HBV以及非基因3型HCV感染患者，并存的彌漫性脂肪肝通常屬于NAFLD范疇14-16。對于血清轉氨酶持續異常的HBsAg陽性患者，若其血清HBV -DNA載量低于104拷貝/ml且存在代謝危險因素，則轉氨酶異常更有可能是由NAFLD所致4，15-16。 4. 每周飲用乙醇介于少量（男性140g/周，女性280g/周，女性140g/周）之間的患者，其血清酶學異常和脂肪肝的原因通常難以確定，處理這類患者時需考慮酒精濫用和代謝因素并存的可能4,16。同樣，對于代謝綜合征合并嗜肝病毒現癥感染和（或）酒精

15、濫用者，需警惕病毒性肝炎與脂肪性肝病以及ALD與NAFLD并存的可能16。 推薦3 病情評估 1. 對于存在代謝危險因素（內臟性肥胖、2型糖尿病、血脂紊亂、高血壓病、代謝綜合征，以及近期體質量增加或急劇下降）的患者，除需評估心、腦、腎等器官有無損傷外，建議常規檢測肝功能和做上腹部超聲檢查4-10，13，22-23。 2. 對于無癥狀性肝腫大、血清肝臟酶譜異常和（或）影像學檢查提示彌漫性脂肪肝的患者，建議進一步詢問病史并做相關檢查，明確有無其他損傷肝臟因素、是否存在NAFLD并尋找潛在的代謝因素4-10，17，22-23。除詳細采集包括近期體質量和腰圍變化、飲酒史、藥物與肝臟毒性物質接觸(jic

16、h)史以及糖尿病和冠心病(xnbng)家族史外，常規檢查項目包括：（1）人體學指標（身高、體質量、腰圍）和動脈血壓；（2）全血細胞計數；（3）血清酶學指標，例如ALT、AST、GGT和堿性(jin xn)磷酸酶；（4）HBsAg（陽性者檢測HBV DNA）、抗-HCV（陽性者檢測HCV RNA）、抗核抗體；（5）包括TG、HDL-C、低密度脂蛋白-膽固醇的血脂譜；（6）FPG和糖化血紅蛋白，如果FPG5.6mmol/L且無糖尿病史者則做口服75g葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test, OGTT）。 3. 對于臨床診斷的NAFLD患者，可供選擇的參考指標包括4-

17、10，17，22-23：（1）根據FPG和胰島素計算穩態模型評估IR指數（homeostatic model assessment, HOMA-IR），根據OGTT判斷餐后血糖調節能力和胰島素敏感性；（2）全血粘度、超敏C-反應蛋白、尿酸以及尿微量白蛋白等檢測代謝綜合征有關組分；（3）血清總膽紅素、白蛋白以及凝血酶原時間反映肝臟功能貯備，疑似肝硬化的患者行胃鏡篩查食管-胃靜脈曲張并檢測甲胎蛋白篩查肝癌；（4）頸部血管彩色多譜勒超聲檢測動脈硬化；（5）肝臟超聲檢查結論不清，特別是不能除外惡性腫瘤時，做CT和磁共振檢查；（6）相關檢查明確有無鐵負荷過重、睡眠呼吸暫停綜合征、多囊卵巢綜合征、甲狀腺功

18、能減退癥、垂體前葉功能減退癥等情況；（7）盡管肝活檢至今仍是區分NAFL與NASH以及判斷NAFLD分級和分期的惟一方法，但是NAFLD的臨床診斷通常無需肝活檢證實。 4. 建議肝活檢組織學評估主要用于：（1）經常規檢查和診斷性治療仍未能明確診斷的患者；（2）有進展性肝纖維化的高危人群但缺乏臨床或影像學肝硬化證據者；（3）入選藥物臨床試驗和診斷試驗的患者；（4）由于其他目的而行腹腔鏡檢查（如膽囊切除術、胃捆扎術）的患者；（5）患者強烈要求了解肝病的性質及其預后4，9，17，22-23。肝活檢的費用和風險應與估計預后和指導治療的價值相權衡，肝組織學評估要考慮標本和讀片者誤差等因素。 5. 建議只

19、用于科學研究的檢測項目：葡萄糖鉗夾技術測定IR或通過空腹時肝臟葡萄糖輸出量與胰島素的乘積計算肝臟IR指數；磁共振波譜(bp)分析檢測肝臟TG含量；雙能X線掃描或腹部CT判斷體脂含量及其分布類型；雙源CT檢查心臟和冠狀動脈；以及用于鑒別NAFL與NASH以及評估肝纖維化的無創傷檢查措施，例如血清脂聯素、瘦素、凋亡相關指標和肝臟瞬時彈性超聲檢查等4-10，17，22-23。 四、治療(zhlio)對策 鑒于NAFLD為代謝綜合征的重要組分并且大多數患者肝組織學改變處于NAFL階段，治療NAFLD的首要目標為改善IR，防治代謝綜合征及其相關終末期器官病變，從而改善患者生活質量(zhling)和延長存

20、活時間；次要目標為減少肝臟脂肪沉積并避免因“二次打擊”而導致NASH和肝功能失代償，NASH患者則需阻止肝病進展，減少或防止肝硬化、肝癌及其并發癥的發生4-10，17，22-24。 推薦4 治療措施 1. 健康宣傳教育，改變生活方式：通過健康宣教糾正不良生活方式和行為，參照代謝綜合征的治療意見()，推薦中等程度的熱量限制，肥胖成人每日熱量攝入需減少20924184kJ（5001000千卡）；改變飲食組分，建議低糖低脂的平衡膳食，減少含蔗糖飲料以及飽和脂肪和反式脂肪的攝入并增加膳食纖維含量；中等量有氧運動，每周4次以上，累計鍛煉時間至少150min4-10，17，22，25-27。通常需要有一定

21、程度的體質量下降才能有益于包括NAFLD在內的代謝綜合征組分的康復4，9 (-1，-2)。 2. 控制體質量，減少腰圍：合并肥胖的NAFLD患者如果改變生活方式612個月體質量未能降低5%以上，建議謹慎選用二甲雙胍、西布曲明、奧利司他等藥物進行二級干預4-10，17，22，26(-1，-2)。除非存在肝功能衰竭、中重度食管-胃靜脈曲張，重度肥胖癥患者在藥物減肥治療無效時可考慮上消化道減肥手術4-10，17，22-23，26(-1)。NAFLD患者的血清酶譜異常和肝組織學損傷通常伴隨體質量下降而顯著改善(-1)，但是最有效的減肥措施以及減肥藥物的安全性和如何防止體質量反彈都有待進一步探討4，9-

22、10。 3. 改善IR，糾正代謝紊亂：根據臨床需要，可采用相關藥物治療代謝危險因素及其合并癥（）。除非存在明顯的肝損害（例如血清轉氨酶大于3倍正常值上限）、肝功能不全或失代償期肝硬化等情況，NAFLD患者可安全使用血管緊張素受體阻滯劑、胰島素增敏劑（二甲雙胍、吡格列酮、羅格列酮）以及他汀類等藥物，以降低血壓和防治糖脂代謝紊亂及動脈硬化4-10，17，22-23，28()。但這些藥物對NAFLD患者血清酶譜異常和肝組織學病變的改善作用，尚有待進一步臨床試驗證實4-10，17，22-23(，-1，-2，-3)。 4. 減少附加打擊以免加重肝臟(gnzng)損害（）：NAFLD特別是NASH患者應避

23、免體質量急劇下降，禁用極低熱卡飲食和空-回腸短路(dunl)手術減肥，避免小腸細菌過度生長，避免接觸肝毒物質，慎重使用可能有肝毒性的中西藥物和保健品，嚴禁過量飲酒10。 5. 保肝抗炎藥物防治肝炎和纖維化：保肝抗炎藥物在NAFLD防治中的作用和地位至今仍有爭論4-10，17，22-23，目前(mqin)并無足夠證據推薦NAFLD/NASH患者常規使用這類藥物。在基礎治療的前提下，保肝抗炎藥物作為輔助治療主要用于10，16，23以下情況（）：（1）肝組織學確診的NASH患者；（2）臨床特征、實驗室改變以及影像學檢查等提示可能存在明顯肝損傷和（或）進展性肝纖維化者，例如合并血清轉氨酶增高、代謝綜合征、2型糖尿病的NAFLD患者；（3）擬用其他藥物因有可能誘發肝損傷而影響基礎治療方案實施者，或基礎治療過程中出現血清轉氨酶增高者；（4）合并嗜肝病毒現癥感染或其他肝病者。建議根據疾病活動度和病期以及藥物效能和價格，合理選用多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素（賓）、甘