1、有機合成(yuj hchng)設計第三章 有機合成設計的基礎知識 要既能扎扎實實地掌握有機合成的技術，又能機動靈活地領會(ln hu)有機合成的策略，首先要全面了解有關有機合成及路線設計的基礎知識。 基本知識包括：有機合成的要點、有機合成路線設計的基本方法，有機合成反應的選擇性，碳鏈的官能團化與官能團的轉化以及合成子的理論等。共八十八頁有機合成設計(shj) 3.1有機合成的要點以周期表為依據 以羰基化合物為中心鍵結（bonding）的方式和鍵的極性 對等性（Equivalent） 氧化態反應(fnyng)的種類 共八十八頁有機合成(yuj hchng)設計 3.1有機合成的要點以周期表為依據

2、 雖然(surn)古老的說法認為有機化學只是、和鹵素的化學，但現代有機合成化學已經擴充到周期表中各種元素，進行各種類型的反應。如硼、硅、磷、硫、砷等元素參與的為中心的元素有機化學；鹵代烷中的氟代物，無論是單氟代，還是多氟代都有特殊的性質，就形成了有機氟化學。有機金屬化學（尤其是過渡金屬的有機分子絡合物）的興起，不僅在有機化學和有機合成化學方面做出了很大的貢獻，而且在無機與有機之間構筑了一座廣寬的橋梁。就涉及元素的種類來說，有機化學和無機化學已逐步接近。 共八十八頁有機合成(yuj hchng)設計 3.1有機合成的要點以羰基化合物為中心:在眾多有機基團中，羰基是一種很活潑的基團。很多有機反應都

3、涉及這種基團。如：醛、酮分子之間的羥醛縮合反應，醛被氧化成羧酸衍生物的反應，醛、酮還原成醇的反應，醛、酮轉化為含氮化合物的反應等。此類反應在有機合成中居于(jy)樞紐地位。共八十八頁 醛酮的化學性質(huxu xngzh) -活潑H的反應（1）烯醇化（2） -鹵代（鹵仿反應）（3）醇醛縮合反應醛的氧化親核加成氫化還原共八十八頁有機合成設計(shj) 3.1有機合成的要點鍵結（bonding）的方式和鍵的極性基本的鍵結（也可叫鍵聯）方式有兩類：碳與碳相結和碳與非碳原子相結（即與官能團相結）。有機合成化學中的最根本課題：碳骨架的建立和碳與官能團的結合。有機合成中考慮鍵結時，應以邏輯式逆推的方法：將

4、鍵結拆開（disconnection of bonding）形成兩個極性部分，再在合成設計時將這兩個極性部分作為兩個反應物經合成反應發生鍵結。 例如，要合成的鍵結，就可考慮鍵結的極性是C（或是 與）。前者可以是常見(chn jin)的鹵代烷，而后者可以是常見(chn jin)的胺類。鹵代烷與胺作用形成 鍵結。 共八十八頁有機合成(yuj hchng)設計 3.1有機合成的要點對等性（Equivalent） 這是有機合成化學中常用(chn yn)的專用術語氰醇類的碳負離子與碘甲烷作用后，水解得甲基酮類共八十八頁有機合成(yuj hchng)設計 3.1有機合成的要點 合成子是指可用于有機(yuj

5、)反應中的合成單位。(對等性)共八十八頁有機合成設計(shj) 3.1有機合成的要點氧化態氧化態的問題不僅在無機化學(wjhuxu)中很重要，在有機化學中同樣很重要。這涉及有機反應中非常重要的氧化還原反應。一般說，在有機化學反應中一個分子中某原子的絕對的氧化態并不特別重要，但作用過程中氧化態的變化，即相對的氧化態是很重要的。碳原子在各種不同的狀態下，氧化態是不同的，是變化的。這是有機反應本質的問題。甲烷、乙烷、乙烯、乙炔中碳的氧化態是不同的。它們可用還原（氫化）聯系起來。共八十八頁有機合成(yuj hchng)設計 3.1有機合成的要點氧化態含氧有機物中醇、醛、羧酸及其衍生物、碳酸及其衍生物中

6、碳的氧化態也不相同。元素(yun s)有機化合物的氧化態的不同更為明顯。氮的氧化態硫的氧化態磷的氧化態硅的氧化態共八十八頁有機合成(yuj hchng)設計 3.1有機合成的要點 反應的種類:（i） 骨架(gji)和官能團都無變化 共八十八頁有機合成設計(shj) 3.1有機合成的要點 反應的種類(zhngli): （ii） 骨架不變，僅官能團變 共八十八頁有機合成設計 3.1有機合成的要點(yodin) 反應的種類: （iii） 骨架變化和官能團不變化共八十八頁有機合成(yuj hchng)設計 3.1有機合成的要點 反應的種類: （iv） 骨架(gji)和官能團都變化共八十八頁有機合成設計

7、(shj) 3.1有機合成的要點 反應的種類(zhngli): （iv） 骨架和官能團都變化分子內消除共八十八頁有機合成(yuj hchng)設計 3.1有機合成的要點 反應的種類: （iv） 骨架和官能團都變化(binhu)蓖麻酸的熱裂解（由大變小）共八十八頁格氏反應(fnyng)(Grignard Reaction)Grignard反應通式： - +共八十八頁現在小明一家過一座橋，過橋時候是黑夜，所以必須有燈，而且只有一盞燈。其中小明過橋要秒，小明的弟弟要秒，小明的爸爸要秒，小明的媽媽要秒，小明的爺爺要秒。每次此橋最多可過兩人，而過橋的速度依過橋最慢者而定，而且燈在點燃(din rn)后秒

8、就會熄滅。問小明一家如何過橋？ 共八十八頁有機合成設計 3.2 有機合成路線(lxin)設計的基本方法 要做好有機合成路線設計，除了對有機合成技術要熟練掌握以外，很重要的是要有科學的思維方法(fngf)，即要有邏輯思維。這方面也有一些固定的原則和成熟的方法(fngf)。共八十八頁有機合成設計 3.2 有機合成路線設計的基本(jbn)方法 3.1.1 合成路線設計的原則與基本方法（1）逆合成法（Retrosynthesis） 合成是指從某些原料出發，經過若干步反應，最后合成出所需的產物(chnw)。最后產物(chnw)就是合成目標物，或叫“目標分子”（target molecule，TM）。實際

9、上。進行合成路線設計時是反其道而行之，即從目標分子的結構出發，逐步地考慮，先可由哪些中間體合成目標物，再考慮由哪些原料合成中間體。最后的原料就是“起始物”（starting material，SM）。這種方法就是“逆合成”。 共八十八頁有機合成設計(shj) 3.2 有機合成路線設計的基本方法 3.1.1 合成路線設計的原則與基本方法(fngf) （2）分子簡化法（Simplication） 共八十八頁有機合成設計(shj) 3.2 有機合成路線設計的基本方法 3.2.1 合成(hchng)路線設計的原則與基本方法 （2）分子簡化法（Simplication） 如一個分子有明顯的對稱性，在考慮

10、它的合成法時就應充分利用其對稱性來簡化合成方法。共八十八頁有機合成設計 3.2 有機合成路線(lxin)設計的基本方法 3.2.1 合成(hchng)路線設計的原則與基本方法 （3） 官能團的置換或消去共八十八頁有機合成設計 3.2 有機合成路線設計的基本(jbn)方法 3.2.1 合成路線設計的原則與基本(jbn)方法 （3） 官能團的置換或消去Michael ReactionOCH2CO2EtHH2O2PhSeBr ; OCH2CO2EtH共八十八頁有機合成設計 3.2 有機合成路線設計的基本(jbn)方法 （4） 拆解（Disconnection） 前面已討論到目標分子中的極性鍵可以進行

11、拆解（也叫拆開）成兩個極性分子。 實際上，這就是考慮逆合成方法時的主要思路之一。同一目標物可以有幾種拆解的方法，就需要加以比較(bjio)，確定應采用何種合成方法。在下例中，逆合成箭頭上標志拆解處。 這里主要的是 合適的拆開部位； 鍵極性的方向，就涉及試劑的選用共八十八頁有機合成設計(shj) 3.2 有機合成路線設計的基本方法 （4） 拆解（Disconnection） 共八十八頁有機合成設計(shj) 3.2 有機合成路線設計的基本方法 （4） 拆解（Disconnection） 共八十八頁有機合成設計(shj) 3.2 有機合成路線設計的基本方法 （4） 拆解（Disconnection

12、）（i） 會集(hu j)法（Convergence） 共八十八頁有機合成設計(shj) 3.2 有機合成路線設計的基本方法 （4） 拆解（Disconnection）（i） 會集(hu j)法（Convergence） 共八十八頁有機合成(yuj hchng)設計 3.2 有機合成路線設計的基本方法 （4） 拆解（Disconnection）逐步(zhb)拆解法（Convergence） 共八十八頁有機合成設計 3.2 有機合成路線設計的基本(jbn)方法 （4） 拆解（Disconnection） （ii） 在-碳的位置(wi zhi)上拆開 共八十八頁有機合成設計 3.2 有機合成路線(

13、lxin)設計的基本方法 （4） 拆解（Disconnection） （ii） 在-碳的位置(wi zhi)上拆開 共八十八頁有機合成設計 3.2 有機合成路線(lxin)設計的基本方法 （4） 拆解（Disconnection） （iii） 在共同碳原子處拆開 共同碳原子是指幾個環共有(n yu)的碳原子，尤其是橋頭共用原子。 共八十八頁有機合成(yuj hchng)設計 3.2 有機合成路線設計的基本方法 （4） 拆解（Disconnection） （iii） 在共同(gngtng)碳原子處拆開 共八十八頁有機合成設計 3.2 有機合成路線(lxin)設計的基本方法 （4） 拆解（Disc

14、onnection） （iv） 避免大環的合成 因為八員以上大環的化合物不易獲得，而這方面的化學反應也很少開發，所以解時應盡量避免形成大環的合成基。 當然，隨著(su zhe)大環化合物研究的進展，這個原則將會逐漸被修飾。 共八十八頁有機合成(yuj hchng)設計合成設計的實例 共八十八頁一、目標(mbio)分子的考察：1856年，英國化學家W. H. Perkin首次試圖合成(hchng)復雜的天然產物奎寧，對結構一無所知,失敗,但開創了合成染料的新時代.現代: 結構充分了解,因此可以分析其特征,設計較合理的合成路線.有機合成設計 3.3 有機合成路線設計的基本策略共八十八頁1、對稱性：

15、合成(hchng)：（1） 目標分子(fnz)本身對稱：共八十八頁（2）潛在(qinzi)的對稱性：共八十八頁aplasmomycin抗瘧霉素Corey， E. J. JACS, 1982,104, 6816. 6818.共八十八頁(3) 分子中部分(b fen)的重復結構單元 例如(lr)角鯊烯squalene三十碳六烯，在其一半對稱結構中尚有重復結構單元：共八十八頁2、目標(mbio)分子的化學反應性質：對目標分子反應性質的收集是合成工作中很重要的一個方面，過去，在結構測定(cdng)中較多采用化學降解，因此不乏這方面資料；但現在多用光譜，化學性質了解較少，故設計時還要進行一些化學反應性質

16、的研究。（1） 目標分子的穩定性：分子中常有不太穩定的部分，常放在合成路線最后階段：例如前列腺素PGI2烯醇醚易水解變成羥基酮；青蒿素含有過氧基團，雖較穩定，但不能耐受還原反應等反應條件：反合成較早階段將不穩定部分變掉。共八十八頁（2） 目標分子降解(jin ji)物能否再合成目標分子：（i） Woodward奎寧(ku nn)合成：Woodward, R. B. ; Doering, W. E.; JACS, 1944, 66, 849. JACS 1945, 67,860.共八十八頁3、從類似化合物合成(hchng)中借鑒：已報道(bodo)柔紅霉素的配基柔紅酮（Daunomycinone

17、）的合成中：aklavinone借鑒此，蒽醌類抗菌素-阿克拉霉素的配基合成：共八十八頁有機合成設計(shj) 3.3原料的選擇 選擇“適當原料(yunlio)”的原則（1）容易得到（2）價格便宜(3)價格與試劑級別的關系一級試劑，優級試劑 (GR)二級試劑，分析純試劑（AR）三級試劑，化學純試劑（CP）四級試劑，實驗室試劑（LR）工業品和代用品共八十八頁有機合成設計(shj) 3.4設計合成路線的具體步驟第一步、分析(fnx)（Analysis）1. 原理上的推導 原料必須符合: a. 易得 b. 價廉2. 確定實用的路線共八十八頁有機合成(yuj hchng)設計 3.4設計合成路線的具體步

18、驟第二步、合成(hchng)（Synthesis）1. 確定反應的具體條件 2. 適當的控制反應（1）引入導向基活化或鈍化，定位效應（2）引入保護基共八十八頁E. J. Corey逆合成(hchng)分析（retrosynthesis or antisynthesis） 逆合成分析 :基本思路就是把一個復雜的合成問題通過逆推法，由繁到簡地逐級地分解成若干簡單的合成問題，而后形成由簡到繁的復雜分子合成路線，此分析思路與真正的合成正好相反(xingfn)。 “以退為進，化繁為簡”逆合成分析基本概念 :合成子、合成等價試劑 、切斷、逆合成子、骨架轉化 、官能團轉化 、極性反轉 共八十八頁目標分子 中

19、間體 起始(q sh)原料 TM SM從產物開始，追問以下幾個問題：TM的類型制備TM須使用的方法和試劑，反應類型及條件，推導出前身中間體若中間體不是(b shi)允許的原料，則將其設為TM，如2的方法繼續推，直到最終原料為止共八十八頁逆合成(hchng)分析中的合成(hchng)樹共八十八頁治癲癇病的藥物(yow)valprotic acid合成樹共八十八頁使用逆合成分析法的理由： 采用“結構(jigu)分析”的“邏輯推理法”例：共八十八頁三、合成(hchng)路線的全盤審查目的(md)：1、要為合成子找到適當的等當試劑2、矛盾的步驟要取消3、關鍵反應要仔細審查4、對眾多的合成樹必須進行綜合

20、審查和簡化（裁剪）共八十八頁1、合成樹的組成(z chn)與修剪：復雜(fz)分子通過鍵分割，理論上形成龐大的合成樹，雌甾酮21個價鍵中5個分割，就有20349種可能組合，必須合理裁剪。原則：1、要有合適的反應機理3、找出易得的起始原料2、要有最大可能的簡化方案共八十八頁轉化(zhunhu)（transform） 逆合成中利用一系列所謂的“轉化（transform）”來推導出一系列中間體和合適的起始(q sh)原料，轉化用雙箭頭表示，這以是區別與單箭頭表示的反應。 每一次轉化將得到比目標更容易獲得的試劑，在以后的逆合成中，這個試劑被定義為新的目標分子，轉化過程一直重復，直到試劑是可以商品獲得的

21、。共八十八頁合成(hchng)子與合成(hchng)等效試劑 合成子 的概念（synthon ）：由相應的已知或可靠的反應而進行轉化所得的結構單元，合成子可以推導得到相應的試劑或中間體合成等效試劑的概念（synthetic equivalentreagents）：與合成子相對應的具有同等功能的穩定化合物。 “合成子”是一個人為的、概念化名詞(mng c)，它區別于實際存在的起反應的離子、自由基或分子。合成子可能是實際存在的，有時合成子本身即是試劑或中間體。但在合成反應中，也可能是一個實際不存在的、抽象化的東西。合成時，必須用它的對等物。這個對等物就叫合成等效試劑。 共八十八頁合成(hchng)

22、子的分類受電子(dinz)合成子（a以代表）：具有親電性或接受電子的合成子（acceptor synthon），如碳正離子合成子。 供電子合成子（d以代表）：具有親核性或給出電子的合成子（donor synthon），如碳負離子合成子。 自由基（r以代表） 中性分子合成子（e以代表） 共八十八頁合成子和合成等效(dn xio)劑的實例(一)目標分子 合成子 成等效體轉化(zhunhu)反應類型 :酮與格氏試劑反應 共八十八頁合成(hchng)子和合成(hchng)等效劑的實例(二)目標分子(fnz) 合成子 成等效體轉化反應類型 :偶姻反應 共八十八頁合成(hchng)子和合成(hchng)等

23、效劑的實例(三)目標分子 合成子 合成等效體轉化(zhunhu)反應類型 :Diels-Alder反應 合成子為合成等效劑 共八十八頁常見合成子及相應(xingyng)的試劑或合成等效體(一) 合成子 試劑或等效體 R-RM (M = Li, MgBr, Cu等)-C6H5 C6H6, C6H5MgBr -CH2COX CH3COX(X = R, OR, NR2) -CH2COCH3 CH3COCH2COOEt -CH2COOH CH2(COOEt)2 共八十八頁常見合成(hchng)子及相應的試劑或合成(hchng)等效體(二) 合成子 試劑或等效體 PhC(O)- PhCHO / NaCN

24、 R+ RX ( X = Br, I, OTs等離去基團) R+C=O RCOX R+CHOH RCHO H2+COH H2C=O 共八十八頁常見合成子及相應的試劑(shj)或合成等效體(三) 合成子 試劑或等效體 +COOH CO2 +CH2CH2OH +CH2CHCOR CH2 = CHCORR+COH RCOOEt 共八十八頁逆合成(hchng)子（retron） 由于目前文獻上合成子與合成中間體的混淆使用，Corey在反合成方面又提出了逆合成子（retron）。 在對目標分子進行逆合成轉化時，要求目標分子中存在某種必要的結構單元，只有這種結構單元存在或可以產生這種子結構時，才能有效地簡

25、化目標分子并推導出易得的起使原料。如下列結構單元的，分別(fnbi)為Diels-Alder反應、Robinson成環的基本逆合成子。 逆合成分析的核心問題就是轉化，而逆合成子和合成子則是這一核心問題的兩個方面，前者是轉化的必要結構單元，后者是轉化將要得到的結構單元。 共八十八頁骨架(gji)轉化 逆合成中所謂的“轉化（transform）”有兩大類型，即骨架轉化和官能團的轉化。骨架轉化就是通過切斷、聯結(linji)和重排等手段而實現。 共八十八頁切斷(qi dun)（disconnection） 切斷是人為地將化學鍵斷裂，從而把目標分子骨架拆分為兩個或兩個以上的合成(hchng)子，以此來

26、簡化目標分子的一種轉化方法。“切斷”通常是在雙箭頭上加注dis表示。 共八十八頁聯結(linji)（connection）聯結是把目標(mbio)分子中兩個適當的碳原子聯接起來，使之形成新的化學鍵，獲得便于進一步拆分的合成子。“聯結”通常是在雙箭頭上加注con來表示。 共八十八頁重排（rearrangement）重排：重排是按重排反應的反方向把目標分子拆開(chi ki)或重新組裝，以此來簡化目標分子。“重排”通常是在雙箭頭上加注rearr。 共八十八頁官能團轉化(zhunhu) 有機合成的基礎是各種官能團之間的反應，因此逆合成的基本途徑也是圍繞著官能團而進行。官能團的轉化(zhunhu)是在

27、不改變目標分子骨架的前提下變換官能團的類型或位置，以此來簡化目標分子。 官能團轉化的目的： 一、目標分子變成一種更易合成的前體化合物或易得的原料。 二、為作逆向的切斷、聯結和重排等逆合成分析，首先須經過官能團轉化把目標分子變換成必要的形式。 三、添加導向基如活化基、鈍化基、阻斷基和保護基等，以提高化學、區域或立體選擇性。 共八十八頁官能團的轉化(zhunhu)類型 官能團互變（functional group interconversion，簡稱(jinchng)FGI）官能團引入（functional group addition，簡稱FGA） 官能團消除（functional group

28、removal，簡稱FGR） 共八十八頁官能團轉化(zhunhu)的實例 (一)-官能團互變（FGI） 共八十八頁官能團轉化(zhunhu)的實例 (二)-官能團引入（FGA） 共八十八頁官能團轉化的實例(shl) (三)-官能團消除（FGR） 共八十八頁逆合成切斷(qi dun)指南 對一般的合成目標分子，有機合成化學家從合成實踐中已總結(zngji)了若干規律。 在逆合成分析中，簡化目標分子最有效的手段是切斷，不同的切斷方式和切斷順序都將導致不同的合成路線 掌握一些切斷技巧將有利于給出高效、合理的合成路線。 共八十八頁指南一: 優先(yuxin)考慮骨架的形成 有機化合物是由骨架、官能團和

29、立體構型三部分組成，其中立體構型并不是每個化合物都具有。然而骨架官能團是是每一個有機分子的組成部分，所以骨架形成和官能團的引入是設計合成路線的最基本的兩個過程，其中骨架的形成是設計合成路線的核心。 有機化合物的性質主要是由分子中官能團決定的，但它畢竟是附著在骨架之上，如果不優先考慮骨架的形成，官能團也就沒有歸宿。但是，骨架的形成又離不開官能團的作用，因為碳-碳鍵形成的位置(wi zhi)就在官能團所在或受官能團影響的部位上。因此，要形成碳-碳鍵，前體分子必須要有成鍵反應所要求的官能團。 共八十八頁考慮骨架的形成時，首先要研究(ynji)目標分子的骨架由哪些較小碎片的骨架通過碳碳鍵反應形成，較小

30、碎片的骨架又由更小碎片的骨架通過碳碳鍵反應形成。依次類推，直到得到最小碎片的骨架，也就是應該使用的原料骨架。 共八十八頁指南二: 優先(yuxin)在雜原子處切斷 碳原子與雜原子形成的鍵是極性共價鍵，一般可由親電體和親核體之間的反應形成，對分子框架(kun ji)的建立及官能團的引入可起指導作用，所以目標分子中有雜原子時，可優先選用這一策略。 C-X鍵是先切斷還是后切斷，要根據目標分子的具體情況和擬采取的策略而定。 由于C-X鍵通常相對較弱，因此，在許多情況下優先切斷C-X鍵是較好的選擇。 共八十八頁常見的C-X鍵官能團下面的內酯目標物具有桃香味，是一種香水(xingshu)的成分，其逆合成分析可以從內酯C-O鍵的切斷入手。 共八十八頁指南三:合理利用(lyng)分子的對稱性或潛在對稱性 共八十八頁以分子的對稱性為依據而設計的高效率和簡潔的合成路線正廣泛受到人們的關注，這樣的合成路線既可以是對稱二部分的會集合成，也可以是從中心開始的雙向合成（two-directional synthesis）。鷹爪豆堿分子具有對稱性，在中心亞甲基上引入羰基，然后在兩側對稱地利用逆Mannich切斷，將分子高度簡化(jinhu)。這樣得到三種基本原料：派啶、甲醛和丙酮，其合成方法均是經典的標準反應。 共八十八頁某些目標分子本身并沒有對稱性，但