1、右美托咪定的臨床應(yīng)用的介紹Dexmedetomidine右美托咪定-注射液臨床介紹麻醉科 田 鳴內(nèi) 容藥物作用機制臨床藥理作用麻醉和ICU的應(yīng)用用藥方法小結(jié)一、藥物作用機制腎上腺素能受體突觸前膜受體的負反饋作用2 受體激動劑的比較Dex 結(jié)合部位和作用興奮腎上腺素能受體a1b1平滑肌突觸前平滑肌 心臟a2b2舒張HRCO收縮抑制NE釋放突觸前的受體-自身受體腎上腺素能受體調(diào)節(jié)神經(jīng)介質(zhì)的釋放激活后降低去甲腎上腺素釋放調(diào)節(jié)交感神經(jīng)反應(yīng) “負反饋環(huán)”與2受體結(jié)合抑制交感介質(zhì)的進一步外流（去甲腎上腺素）2 激動劑可樂定選擇性: 2:1 200:1t1/2 10 mint1/2 8 hrsPO, 帖片,

2、 硬膜外抗高血壓藥輔助鎮(zhèn)痛右美托咪定選擇性: 2:1 1620:1t1/2 5 mint1/2 2 hrs靜脈注射液鎮(zhèn)靜-鎮(zhèn)痛主要是鎮(zhèn)靜NNHNClCl可樂寧右美托咪定CH3CH3NNCH3HKamibayashi T. Anesthesiology.2000;93:1345. Khan ZP. Anaesthesia. 1999;54:1462 腎上腺素能受體亞型 2 腎上腺素能受體 突觸前2A 鎮(zhèn)靜/催眠/鎮(zhèn)痛/交感神經(jīng)阻滯/空間記憶2B 血管收縮/抗寒戰(zhàn)/利尿2C 學(xué)習(xí)和驚嚇反應(yīng)a2A?a2Aa2Aa2Aa2AAnxiolysisa2Ba2BXa2BXPhysiology of 2 Ad

3、renoceptors2-Receptor Subtypes藥理作用部位和機制腦干的藍斑核是該藥鎮(zhèn)靜和抗焦慮的部位也是抑制交感活性的部位。鎮(zhèn)痛作用源于脊髓以及外周部位。在心臟，該藥降低心動過速和促發(fā)心動過緩。在外周通過交感抑制產(chǎn)生持續(xù)的血管擴張，短暫的血管收縮是藥物直接對平滑肌受體的作用。利尿和抗肌顫作用的機理仍不清楚。Anesthesiology. 2000;93:1345. 右美托咪定 a2-受體激動藥效劑量依賴性鎮(zhèn)靜和抗焦慮（腦和藍斑核）鎮(zhèn)痛 （脊髓和脊髓上部位）減少血漿兒茶酚胺濃度中樞性降壓和減慢心率利尿（抑制ADH分泌和拮抗ADH腎小管作用）抑制涎腺分泌二、臨床藥理作用鎮(zhèn)靜催眠，可喚

4、醒抑制應(yīng)激反應(yīng)降低血壓，減慢心率抗寒戰(zhàn)止涎鎮(zhèn)靜催眠藥作用機制不同2 激動劑作用于 腦干 自然非動眼睡眠 喚醒系統(tǒng)功能存在擬GABA藥物作用于下丘腦 非自然睡眠自然睡眠的潛在優(yōu)勢睡眠剝奪（sleep deprivation，SD）各種原因引起的睡眠丟失狀態(tài)，引起多種功能異常：認知功能情緒學(xué)習(xí)記憶免疫功能等自然睡眠有助于復(fù)元與修整 可保持覺醒系統(tǒng)活性的鎮(zhèn)靜具有以下潛在優(yōu)勢合作對醫(yī)護人員有回應(yīng)鎮(zhèn)痛劑需要量物理治療有助于評估系統(tǒng)功能呼吸系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)隔絕感減輕維持鎮(zhèn)靜 同時能夠被喚醒 Kress et al NEJM, 2000健康志愿者: 高濃度血藥濃度比臨床范圍高8-10倍 志愿者能夠維持呼吸驅(qū)動力

5、動脈血氧不變EtCO2有一定程度的逐漸升高從基礎(chǔ)值的43mm Hg 升至 47mm Hg Ebert TJ et al Anesthesiology 2000; 93:382-394無呼吸抑制快速給予 1g/kg 右美托咪定，短暫的高血壓，反射性地降低心率直接激活血管平滑肌內(nèi)的2BAR，產(chǎn)生血管收縮緩慢給藥超過10 min，可以減弱這種高血壓反應(yīng)。其后由于中樞性抗交感和增加迷走活性，血壓和心率可發(fā)生中度下降類似神經(jīng)節(jié)阻滯作用，增強抗交感效果抗交感穩(wěn)定循環(huán)系統(tǒng) 右美托咪定-血流動力學(xué)低劑量阻斷交感活性主要作用: 低血壓降低循環(huán)中兒茶酚胺的含量降低外周神經(jīng)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞右美托咪定 - 血流動力學(xué)

6、高劑量 血壓升高 - 2B 激活 1 激活 Ebert, Anesthesiology, 2000血管收縮右美托咪定 - 血流動力學(xué) 劑量依賴性地減慢心率 交感張力 迷走張力 右美托咪定呼吸功能 無明顯呼吸抑制 支氣管擴張（圖）腎臟功能 利尿作用 腎臟交感神經(jīng)遞質(zhì) 腎素 血管加壓素 抗利尿激素心房利鈉肽右美托咪定解除狗的支氣管收縮Anesthesiology 2004;100:359-63組胺右美托咪定 內(nèi)分泌 去甲腎上腺素 胰島素 皮質(zhì)醇 生長激素 胃腸道 唾液分泌 腸蠕動患者舒適右美托咪定遺忘催眠抗焦慮鎮(zhèn)痛右美托咪定呼吸穩(wěn)定心血管穩(wěn)定止涎患者安全三、麻醉和ICU的應(yīng)用適應(yīng)證臨床麻醉中的應(yīng)用

7、抑制應(yīng)激，穩(wěn)定循環(huán)輔助麻醉，減少麻醉藥用量有助于拔管的平穩(wěn)抗寒戰(zhàn)開顱術(shù)中喚醒ICU的應(yīng)用鎮(zhèn)靜催眠輔助拔管副作用和注意事項MEDLINE檢索目前臨床主要應(yīng)用全麻結(jié)束時平穩(wěn)拔管麻醉中穩(wěn)定血液動力學(xué)，降低心血管事件發(fā)生率，降低死亡率開顱術(shù)中需要喚醒節(jié)儉全麻用藥量，降低不良反應(yīng)，提高麻醉質(zhì)量輔助局部麻醉，降低不良反應(yīng)ICU機械通氣患者的鎮(zhèn)靜非手術(shù)操作的鎮(zhèn)靜，如胃腸鏡、骨髓穿刺等眼科手術(shù)，降低眼壓肥胖病人（困難氣道）插管右美托咪定適應(yīng)癥1999年FDA批準(zhǔn)ICU鎮(zhèn)靜24小時內(nèi)的機械通氣患者拔管前后連續(xù)使用2008年FDA批準(zhǔn)操作鎮(zhèn)靜用于非插管患者在手術(shù)和其他操作過程的鎮(zhèn)靜2009年6月SFDA批準(zhǔn)用于全

8、麻患者氣管插管和機械通氣時的鎮(zhèn)靜麻醉的范圍眼科手術(shù)血管手術(shù)控制性降壓傳統(tǒng)的 CABG非體外循環(huán) CABG功能性神經(jīng)外科手術(shù)麻醉前用藥作為術(shù)前用藥減輕焦慮提供鎮(zhèn)靜 預(yù)防喉鏡檢查及支氣管鏡檢查引起心律失常和心肌缺血 抑制氣管插管引起交感反應(yīng)困難氣道的鎮(zhèn)靜減少誘導(dǎo)藥物用量減少圍術(shù)期心血管發(fā)病率和死亡率麻醉中輔助用藥降低MAC減少麻醉藥物用量減少術(shù)中有害的交感刺激和血流動力學(xué)改變防止蘇醒期的心動過速和高血壓預(yù)防寒顫有效抑制圍麻醉期異常的血漿去甲腎上腺素麻醉中維持循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)定有效抑制圍麻醉期異常的心率增快有效抑制圍麻醉期異常的血壓增高有效改善手術(shù)患者的預(yù)后顯著減少丙泊酚用量且無呼吸抑制顯著減少鎮(zhèn)痛藥、

9、麻醉藥用量右美托咪定輔助麻醉2 激動劑輔助局麻藥用于椎管內(nèi)麻醉,可有效減少局麻藥的用量。加入右美托咪定 3g縮短運動神經(jīng)阻滯的起效時間能延長運動與感覺神經(jīng)阻滯持續(xù)時間輔助局麻藥的作用麻醉恢復(fù)期平穩(wěn)拔管應(yīng)激下拔管的并發(fā)癥血漿靶濃度為0. 4 ng/mL的 Dex 使寒戰(zhàn)閾值降低 2 術(shù)中泵入 Dex 1g/kg, 明顯降低術(shù)后寒戰(zhàn)的發(fā)生率(15% vs 55% ) Dex 對吸入麻醉引起的術(shù)后躁動有效術(shù)后應(yīng)用預(yù)防寒戰(zhàn)和術(shù)后躁動右美托咪定可同時具有的特點：鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用沒有呼吸抑制并容易被喚醒減少抗高血壓藥神經(jīng)外科手術(shù)中獨特的優(yōu)勢右美托咪定監(jiān)護麻醉,能達到適度鎮(zhèn)靜、輕度鎮(zhèn)痛、避免不適當(dāng)體動的目的;

10、 術(shù)中不需要或僅需補充少量鎮(zhèn)痛藥,患者可保持配合檢查的能力。且右美托咪定不影響單細胞微電極的記錄開顱術(shù)中進行皮層成像立體定位右美托咪定-神經(jīng)保護作用抑制去甲腎上腺素釋放引起的缺血防止局灶缺血后遲發(fā)性神經(jīng)元死亡右美托咪定使總?cè)毖w積降低40% 增強星狀細胞對谷氨酰胺氧化代謝自身疾病自身傷病的疼痛，各種有創(chuàng)診治操作環(huán)境因素病人被約束于床上，燈光長明，晝夜不分，各種噪音，睡眠剝奪，鄰床病人的搶救或去世隱匿性疼痛氣管插管及其它各種插管，長時間臥床 對未來的憂慮對疾病預(yù)后的擔(dān)心，死亡的恐懼，對家人的思念與擔(dān)心 ICU 病人處于應(yīng)激環(huán)境中ICU 患者躁動的主要原因疼痛定向力障礙機械通氣、正壓通氣麻醉劑的殘

11、留作用失眠焦慮患者舒適控制疼痛利于護理減少氧耗抗焦慮遺忘利于機械通氣抑制不良自主神經(jīng)和血流動力學(xué)反應(yīng) ICU鎮(zhèn)靜的目標(biāo)5060708090100pre102030405060tests0.51tests1.5234testsModerateLowPlaceboInfusion Period (min)Recovery Period (hr)BIS Hall ,Anesth Analg, 2000右美托咪定 : ICU 從鎮(zhèn)靜中喚醒 咪唑安定丙泊酚阿片類呼吸抑制 x x x過度鎮(zhèn)靜x x x定向力障礙x x x 增加迷走張力 (減慢 HR)x便 秘x其他鎮(zhèn)靜藥的副作用咪唑安定丙泊酚阿片類右美托咪

12、定提高呼吸穩(wěn)定性+抗焦慮+催眠+鎮(zhèn)痛+遺忘+鎮(zhèn)靜期間可喚醒能力+機械通氣時鎮(zhèn)靜藥物臨床作用SedationHypnosisAnxiolysisAmnesiaAnalgesiaBenzodiazepinesSedationAnalgesiaOpioidsHypnosisAnxiolysisAmnesia2 AgonistsSedationAnalgesiaHypnosisAnxiolysisAmnesiaICU多中心研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用右美托咪定減少嗎啡需要量對呼吸頻率、氧飽和度、撤機準(zhǔn)備時間及拔管時間，均無影響。ICU患者拔管管理的應(yīng)用可使撤機失敗的患者順利撤機臨床常見不良反應(yīng)？低血壓、心動過緩、口干

13、處理：減少或停止本品輸注加快補液抬高下肢使用升壓藥阿托品治療此種心動過緩多有效臨床常見不良反應(yīng)？暫時性高血壓主要發(fā)生在給負荷劑量期間通常不需要治療降低負荷輸注速度即可Dex 慎用于：高齡病人低血容量傳導(dǎo)障礙肝腎功能不全糖尿病或慢性高血壓使用血管擴張藥物或抑制心肌收縮力藥物小兒和孕婦（缺乏研究資料）前瞻性、多中心、隨機分組、雙盲、安慰劑對照北京大學(xué)第一醫(yī)院中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院溫州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院上海市第一人民醫(yī)院四川大學(xué)華西醫(yī)院河北省人民醫(yī)院上海長海醫(yī)院上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院南京醫(yī)科大學(xué)流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系右美托咪定 III 期臨床試驗需

14、要追加的嗎啡劑量與安慰劑相比右美托嘧定明顯減少需要追加的鎮(zhèn)痛藥物（嗎啡）的用量試驗結(jié)論具有明顯的鎮(zhèn)靜、降低心率、溫和地降低血壓有效抑制氣管插管應(yīng)激反應(yīng)，具有麻醉輔助作用不良反應(yīng)短暫且輕微，顯示良好的安全性四、用藥方法藥效及藥代參數(shù)藥物配制負荷量維持量藥效和藥代參數(shù)起效時間抗高血壓和鎮(zhèn)痛30min達峰時間 60 90min作用時間 2.5 4h生物利用度 肌注：73%蛋白結(jié)合94%代謝 肝酶 P450 葡萄糖醛酸排泄 尿：95%、大便：4%分布半衰期 5min消除半衰期 2 5h 【規(guī)格】2ml200g(按右美托咪定計) 【包裝】西林瓶包裝。5瓶/盒藥物配制使用前以0.9%的氯化鈉注射液稀釋負荷量和維持量均使用4g/ml濃度實際操作：Dex 1支(2mL)+48ml NS輕輕搖勻, 安裝注射泵上使用藥物用法負荷量： 1 g/kg iv 10 min維持量：0.2 0.7 g/kg/hr使用輸注泵, 不要推注 ！滴定至藥效肝腎功能不全適當(dāng)減量舉例：如 50kg 患者：配制方法：2ml+48ml=50ml;藥物濃度：200 g50ml=4g/ml負荷量: 1 g/kg；50 kg = 50 g 負荷容量：50 g 4g/ml=12.5ml輸注時間：10min設(shè)定注射泵：12.5ml/10min 或 75ml/h（10min內(nèi)）舉例：如 50kg 患者：維持量: 0.20