1、羥基喀陡化合物及其中間體的合成方法1、羥基喀咤環(huán)的合成方法羥基喀咤均是20世紀(jì)80年代以前開發(fā)的生產(chǎn)工藝，四十多年來基本沒有大的變化。文獻(xiàn)報導(dǎo)的合成方法有四種：方法一：以2 一烷基乙酰乙酸乙酯為原料，與硫月尿進(jìn)行關(guān)環(huán)，關(guān)環(huán)后用硫酸二甲酯甲基化硫基，再用取代胺替下甲硫基，生成相應(yīng)的羥基喀咤和甲硫醇，反應(yīng)通式如下：式1-2環(huán)合取代法合成羥基喀咤反應(yīng)通式該方法雖然可以生產(chǎn)上述四種羥基喀咤，但目前國內(nèi)僅生產(chǎn)乙喀 酚、二甲喀酚采用該方法。生成過程中使用劇毒物硫酸二甲酯，產(chǎn)生 大量含硫酸鈉、甲磺酸鈉廢水，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生惡臭氣體甲硫醇，生 產(chǎn)環(huán)境惡劣，污染嚴(yán)重；生產(chǎn)裝置限于廢氣、廢水治理難度大而不能滿 負(fù)荷

2、生產(chǎn);各種副產(chǎn)物也比較多，產(chǎn)品質(zhì)量差，反應(yīng)收率較低僅51.7%,生產(chǎn)成本也較高方法二:以取代胺與硫酸、單富胺為原料合成硫酸烷基服，硫酸烷基服再與2 一位烷基取代乙酸乙酸乙酯合環(huán)生成相應(yīng)的羥基喀咤。目前在國內(nèi)生產(chǎn)甲基哪碇磷中間體2,2-二乙氨基-6-甲基4羥基-嗑碇和抗西 威中間體2,2-二甲氨基-5-甲基6甲基-4-羥基-嚙碇均采用該方法.該方法收率高, 產(chǎn)品質(zhì)量好，生產(chǎn)環(huán)境好，國內(nèi)進(jìn)行研究的的也較多囚.冽，但仍有可優(yōu)化的空 間.如譚成俠等團(tuán)的研究22二乙氨基6甲基率基嚼唯合成，經(jīng)過重結(jié)晶后 產(chǎn)品質(zhì)量可達(dá)99%,但合成收率僅為91%；陸陽明等的研究結(jié)果為經(jīng)過重結(jié)晶 后產(chǎn)品質(zhì)量為95%,合成收率

3、為93%。吳軍網(wǎng)等研究22二甲氨基-5-甲基6甲 基4羥基啜唉，其結(jié)果為含量93%.收率93%.本實(shí)驗(yàn)室在前期研究過程中發(fā)明了加入助溶劑環(huán)合的方法，使收率有大幅度 提高時.方法三，2-硝胺Y-羥其嗡應(yīng)取代法訃刈，采用2-硝胺-5, 6-烷基4-羥基喀覽與烷基胺進(jìn)行反應(yīng)制備相應(yīng)的羥基喀碇，反應(yīng)式如下:r3式硝胺取代法合成羥基嗜嚏反應(yīng)通式由于含有硝胺基，中間體穩(wěn)定性差，合成過程很容易爆炸，合成收率也很低, 在工業(yè)上不具備應(yīng)用價值0方法四：氨基丙烯酸法囚L諼跪線實(shí)際上和路線二木質(zhì)上一是致的，改變在 于用2氨基丙烯酸乙酯替代乙酰乙酸乙酯，且只能合成甲基嚙嚏磷中間體2Z 二乙氨基-6-甲基4-羥基-喀唳

4、上用價格昂貴的2氨基丙烯酸替代乙酰乙酸乙酯， 成本很高，因此該方法沒有實(shí)用價值.止匕外，在前期研究和生產(chǎn)過程中也有報導(dǎo)采用硝酸、烷基胺、單 富胺來制備硝酸服，再與烷基取代乙酸乙酸甲酷合環(huán)生成羥基喀咤， 其原理與方法二是相同的，但由于硝酸服在高溫下不穩(wěn)定易爆炸，目前生產(chǎn)上已經(jīng)基本不采用。綜上所述，路線二即以取代胺與硫酸、單富胺為原料生成硫酸烷基服，硫酸烷基服再與2一位烷基取代乙酰乙酸乙酯合環(huán)生成相應(yīng)的 羥基喀咤的方法，產(chǎn)品質(zhì)量好、收率高、三廢量少且易處理，合成條件溫和，是合成羥基喀咤類化合物最理想的方法2硫酸烷基服的合成硫酸烷基孤的合成主要有兩種方法：方法一:采用s一甲基異硫服硫酸鹽為原料與相應(yīng)

5、的烷基胺反應(yīng)制備硫酸烷基服，反應(yīng)收率75-90%,含量也比較理想。反應(yīng)式：H2SOj + CH3SHNH(h3n!-SCH3 Vh2SO4 + R1R2NH式1-5 %甲基異硫臟蕨酸處法合成硫掇臟反腐道式該方法存在的最大問題是生產(chǎn)過程中產(chǎn)生惡臭氣體甲硫醇，生產(chǎn)環(huán)境惡劣，污染嚴(yán)重，生產(chǎn)硫酸肌目前已經(jīng)不使用該方法。方法二 以硫酸、烷基胺、單富胺為原料合成硫酸烷基月瓜，反應(yīng)式Ri&NH + H2SO4+ NCNH2N一C-NH2J2 h2SO4Rj112NH式I4：單鼠胺法介成硫檄弧鹽反應(yīng)通式該方法是合成硫酸烷基肌的主要路線，不同的烷基取代胺生成肌收率在65-80%左右，產(chǎn)品質(zhì)量80-90%,主要問

6、題是生產(chǎn)過程中廢水 量較大，預(yù)處理費(fèi)用較高3. 2一甲基乙酰乙酸乙酯的合成方法2 一甲基乙酰乙酸乙酯是生產(chǎn)抗射威所需中間體2,2 一二甲氨基一 5 一甲基一 6一甲基-4-羥基喀咤的原料，該化合物的合成方法主要有兩條：方法一：以乙酸乙酸乙酯為原料用硫酸二甲酯進(jìn)行甲基化而制得，反應(yīng)式如下：-3-CH3coe HCOOC2H5CH3CH3COCH2COOC2H5 + (CH3)2SO4ch3c occ ooc2h5CHj- ch3cchcooc2hs / OCH3式1-7硫酸二甲酯甲基化法合成2 一甲基乙酰乙酸乙酯反應(yīng)式此方法又分為水相法和固相法，水相法是采用氫氧化鈉、氫氧化鉀溶液為介質(zhì)用硫酸二甲

7、酯進(jìn)行甲基化反應(yīng)， 反應(yīng)需于低于40 C下進(jìn) 行，收率82%,產(chǎn)品含量僅為84%;固相法是采用固體氫氧化鈉、氫氧 化鉀、碳酸鉀、乙醇鈉等堿性物質(zhì)在苯、甲苯體系用硫酸二甲酯進(jìn)行甲基化反應(yīng)，產(chǎn)品收率為85%,含量在90%左右。國內(nèi)目前生產(chǎn)2一甲 基乙酸乙酸乙酯均采用固相法。在采用硫酸二甲酯進(jìn)行甲基化的過程 中，會同時伴隨二甲基化的進(jìn)行，如要乙醐乙酸乙酚反應(yīng)比較完全,在消耗大量硫酸二甲酯的同時產(chǎn)生大量 2,2 一二甲基乙酰乙酸乙酯， 收率極低。因此，生產(chǎn)中為了提高收率需控制甲基化程度，從而導(dǎo)致 反應(yīng)產(chǎn)物中始終有50/a左右的乙酰乙酸乙酯不能反應(yīng)完全。由于乙酰 乙酸乙酯和2一甲基乙酰乙酸乙酯的沸點(diǎn)十分

8、接近，相差僅為 10C, 分離十分困難，因此采用該路線制得的 2一甲基乙酰乙酸乙酯中始終 含有5%左右的乙酰乙酸乙酯和約 2%左右的O一甲基化合物(即生成 物結(jié)構(gòu)式中的第三個化合物)，在后續(xù)合環(huán)過程中造成羥基喀咤中含有 5%左右的5位沒有甲基的羥基喀咤雜質(zhì)，從而嚴(yán)重影響抗射威原藥的 質(zhì)量，不能滿足出口和FAO標(biāo)準(zhǔn)要求。為了克服固相法產(chǎn)品純度低的 缺點(diǎn)，洪露等開發(fā)出烯胺法合成 2一甲基乙酰乙酸乙酯工藝，即采用 二步反應(yīng)，第一步反應(yīng)用二甲胺與乙酸乙酸乙酯反應(yīng)生成二甲胺基丁 烯酸乙酯，然后再用硫酸二甲酯進(jìn)行甲基化，反應(yīng)式如下：CH3COCH2co 0 c2H5 +(ch3)2nh-* ch3cchc

9、ooc2h5IN(CH3)2ch3CH3CCHCOOC2H5 + (CH3)2S04 A CH3COCHCOOC2H5N(CH3)2式14烯胺法合成2-甲基乙酷乙酸乙酯反應(yīng)式該方法兩步反應(yīng)總收率76%,產(chǎn)品含量明顯提高，但過程中使用 氣態(tài)二甲胺，反應(yīng)完后又需回收，工程上難度比較大，流程復(fù)雜，對 小規(guī)模產(chǎn)品來說裝置投資過大，因此國內(nèi)尚未采用該工藝。無論是水 相法、固相法還是烯胺法，都需使用劇毒物質(zhì)硫酸二甲酷為甲基化試 劑。反應(yīng)產(chǎn)生的大量含甲磺酸鈉、硫酸鈉廢水，極難處理，環(huán)境污染 重。方法二:催化加氫法 該方法采用乙醐乙酸乙酯、甲醛為原料反應(yīng)生成亞甲基，再用把碳等催化劑催化加氫合成2一甲基乙酰乙酸乙酯，反應(yīng)式：CH3式催化加氫法合成2-甲基乙酰乙酸乙酯反