1、嚴峻耐藥環境下的選擇與重癥感染新的治療方案目錄新的治療方案嚴峻耐藥環境下的慎重選擇 細菌種類與中國耐藥現狀中國的抗生素耐藥現狀12家醫院的2278個分離菌株 - 菌血癥(20%) - 肺炎(29%) - 皮膚感染(21%)ESBLs感染率 - 大腸埃希菌(73.6%) - 肺炎克雷伯桿菌(42.8%)耐碳青霉烯2.14.3% - 在肺炎克雷伯桿菌中檢測到KPC和IMPJones R, et al. Diag Microbiol Infect Dis 2013, in press2012年中國CHINET細菌耐藥性監測非發酵菌、腸桿菌科細菌是主要的感染致病菌2012年13所綜合性醫院、2所兒童醫

2、院全年菌株數剔除同一患者相同部位的重復菌株以及呼吸道、傷口等標本中的凝固酶陰性葡萄球菌后共72397株。革蘭陽性菌革蘭陰性菌革蘭陰性菌中以非發酵菌和腸桿菌科細菌為主2012年中國CHINET細菌耐藥性監測不同感染類型病原譜 BSI(n=784) HAP(n=652) IAI(n=667)菌名數目構成比數目構成比數目構成比大腸埃希菌24331.0%528.0%22934.30%肺炎克雷伯菌11614.8%10716.4%649.60%金黃色葡萄球菌8310.6%9114.0%304.50%鮑曼不動桿菌8110.3%15824.2%446.60%凝固酶陰性葡萄球菌597.5%00.0%142.10

3、%銅綠假單胞菌516.5%15023.0%639.40%屎腸球菌435.5%00.0%8913.30%陰溝腸桿菌344.3%375.7%233.40%糞腸球菌232.9%00.0%426.30%嗜麥芽窄食單胞菌111.4%324.9%152.20%產酸克雷伯菌91.1%30.5%81.20%產氣腸桿菌81.0%40.6%152.20%粘質沙雷菌81.0%40.6%10.10%摩根摩根菌50.6%10.2%40.60%弗勞地枸櫞酸桿菌30.4%00.0%60.90%奇異變形桿菌30.4%40.6%60.90%洋蔥伯克霍爾德菌30.4%40.6%10.10%鶉雞腸球菌00.0%00.0%81.20

4、%其他10.1%50.8%50.70%頭孢菌素占全身性抗生素50%的市場IMS DATA MAT-Q3, 2010-2013,1232005年度喹諾酮類三代頭孢菌素頭孢菌素酶抑制劑2006年度喹諾酮類三代頭孢菌素二代頭孢菌素2007年度喹諾酮類二代頭孢菌素三代頭孢菌素各年度住院病人各類抗菌藥物消耗量排序 （累計DDD前3位）喹諾酮類占第一位，累計使用DDD為758.40萬，占所有抗菌藥物的16.6% （全國抗菌藥物臨床應用監測網）,1232005年度頭孢哌酮舒巴坦頭孢呋辛左氧氟沙星2006年度左氧氟沙星頭孢呋辛頭孢哌酮舒巴坦2007年度左氧氟沙星頭孢呋辛頭孢哌酮舒巴坦各年度住院病人各種抗菌藥物

5、消耗量排序 （累計DDD前3位）單一抗菌藥物以左氧氟沙星最多，累計使用DDD為327.14萬。耐藥率高。（全國抗菌藥物臨床應用監測網）中國ESBL的發生率 CMSS2003 2004,王輝等,中華檢驗醫學雜志,2005,Vol28.No12,1295-1303；CMSS2006,王輝等,中華檢驗醫學雜志, 2008, Vol31.No6, 623-627；CMSS2008,王輝等,中國實用內科雜志,2010,Vol30.No1,24-28；CMSS2010,王輝等,中華檢驗醫學雜志,2011,Vol34.No10,897-904；CMSS2012,王輝等,中華醫學雜志,2013,Vol.93.

6、No18,1388-1396CMSS監測顯示碳青霉烯對腸桿菌科保持高度敏感率大腸桿菌對抗菌藥物的敏感率變化腸桿菌科細菌對抗菌藥物的耐藥率逐漸上升耐藥率（%）08年-12年中國CHINET細菌耐藥性監測腸桿菌科細菌對抗菌藥物的耐藥率08-12年中國CHINET細菌耐藥性監測抗生素使用和產KPC菌株先前抗生素治療- Brooklyn 紐約喹諾酮類 60酶抑制劑復合藥 60氨基糖苷類 25頭孢菌素類 25碳青霉烯類藥物 20Bratu Arch Intern Med 2005；165：14301435D.Marchaim AAC 2008;52:1413-1418在多因素分析中，喹諾酮類和酶抑制劑復

7、合藥是主要危險因素產KPC菌株的流行主要與耐藥菌株傳播有關而不是抗生素選擇壓力。美羅培南高耐藥綠膿桿菌的危險因素設計:病例對照患者: 58名患者美羅培南高耐藥綠膿桿菌(MRPA， ( (MIC 32 mg/m).); 125名患者美羅培南敏感綠膿桿菌 (MSPA,MIC 4 mg/mL), and 57名患者未檢測到綠膿桿菌Eagye et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2009; 30:746-752結果: MRPA與 MSPA比較的危險因素：此前一年更多的住院史, 充血性心力衰竭和 導尿管使用MRPA 與未檢測到綠膿桿菌比較的危險因素：更多的住院史，更

8、多的ICU治療天數；而之前抗生素的使用(包括碳青霉烯)都無顯著差別結論:盡管抗生素的使用已經被證明能促進耐藥,本次試驗結果顯示抗生素的使用與綠膿桿菌耐藥無關；而此前一年更多的住院史, 導尿管使用才是高風險因素。提示感控才是阻止耐藥的有效手段。小結細菌耐藥趨勢愈演愈烈，相對于國際，中國細菌耐藥環境更加嚴重中國ESBL、 cre耐藥日趨嚴重整體生態環境、醫療環境、感控是導致嚴重耐藥最主要危險因素，提示我們感控是控制細菌耐藥的關鍵戰略在抗生素應用中，頭孢類尤以頭孢派酮連續多年的大量應用是導致嚴重耐藥的主要危險因素目錄新的治療方案嚴峻耐藥環境下的慎重選擇 細菌種類與中國耐藥現狀2022/7/27Dr.

9、HU Bijie16三代頭孢菌素一代梟雄上世紀八十年代，治療GNB感染的王牌藥物當今耐藥菌泛濫的重要原因抗菌藥物的附加損害重癥感染治療領域中逐漸失寵耐藥菌株越來越多經驗性治療時遭失敗讓我們頭痛的多重耐藥菌與抗菌藥物附加損害密切相關MRSAVRE產ESBLs 菌株MDR銅綠假單胞菌MDR不動桿菌難辨梭狀芽孢桿菌三代頭孢菌素喹諾酮產ESBLs菌株感染：頭孢菌素的經驗性治療療效判斷與MIC的相關性ESBLs檢測？更改折點臨床病例資料ESBLs檢測的必要性抗菌藥物的選擇 頭孢菌素治療對其敏感的產ESBLs菌株的嚴重感染仍導致治療的失敗 臨床微生物實驗室指導臨床合理選擇抗菌藥物產ESBLs菌株的嚴重感染

10、不適合選擇頭孢菌素作為起始經驗性治療！（即使藥敏提示敏感）美平對G-菌覆蓋廣、敏感率高90%/非常好70%90%/尚可70%/較差敏感率/抗菌活性CMSS 2012,王輝等,中華醫學雜志,2013,Vol.93,No18,13881396常見細菌敏 感 率（%）美平亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦大腸埃希菌10010082.496.7肺炎克雷伯菌90.991.472.785奇異變形桿菌100100100100陰溝腸桿菌99.498.278.489.8弗勞地檸檬酸桿菌969681.382.7粘質沙雷菌98.598.593.896.9摩根摩根菌10026.2100100銅綠假單胞菌71.

11、359.677.577.5洋蔥伯克霍爾德菌88.5鮑曼不動桿菌3637.833.129.1對于產ESBL細菌美平更可靠R.N. Jones et al. / Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 77(2013) 258-266敏感率下降27.8%敏感率下降28.9%455例產ESBL的克雷伯菌感染敗血癥14天時的死亡率Paterson et al: J Clin Microbiol 2001; 39: 2206-2212接種效應最小的美平，是治療產ESBLs細菌重癥感染的最佳選擇* 治療藥物體外試驗均敏感美平的消耗量與綠膿桿菌耐藥率無相

12、關性Alan H. Mutnick, 來自北美MYSTIC（19992000）項目的調查綠膿桿菌耐藥率美平的使用量美平為低耐藥可能性藥物，應選用美平來取代亞胺培南治療革蘭陰性菌感染的重癥感染， 既能有效控制耐藥菌株的流行與擴散，并能減少MRSA及 VRE的發生。Cunha BA. Drugs of Today 1998歐洲的敏感性趨勢：產ESBL克雷伯菌屬MYSTIC data on file, October 2007020406080100120美羅培南亞胺培南頭孢他啶頭孢吡肟哌拉/三唑環丙沙星慶大霉素Susceptible敏感率 (%)1997 (n=20)1998 (n=33)1999

13、 (n=34)2000 (n=92)2001 (n=71)2002 (n=120)2003 (n=110)2004 (n=114)2005 (n=85)2006 (n=99)When to Expect K. pneumoniae carbapenemase (KPC)-producing K. pneumoniae56 case patients and 863 control subjects at two hospitals in Philadelphia18 (32.1%) of KPC patients died during hospitalization85 (9.9%) of

14、non-KPC patients died (P0.001) Risk factors from multivariable analysis:Gasink LB, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2009;30:1180-1185.VariableAOR95% CIPAPR-DRG severity of illness extreme4.312.25-8.250.001Prior fluoroquinolone use3.391.50-7.660.003Prior extended-spectrum cephalosporin use2.551.

15、18-5.520.02Blood isolate0.330.12-0.860.02P0.001P=0.029P=0.026P=0.042Hussein K, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2009;30:666-671.Risk Factors for the Acquisition of Carbapenem-Resistant K. pneumoniae#-fold increase in the risk of acquisitionCRKP isolated from 88 patientsCarbapenem-susceptible K.

16、 pneumoniae in 373 patients碳青霉烯類應用史并非獲得耐藥的先決條件 無癥狀KPC攜帶者的一項點流行病學調查提示攜帶者占5.4%(16/298) 其中僅18% 之前應用過碳青霉烯類藥物這種耐藥基因往往位于大質粒常攜帶其他耐藥決定簇 傳遞對喹諾酮類和氨基糖甙類等數類藥物的交叉耐藥Gupta et al. Clin Infect Dis 2011;53:60Nordmann et al. Lancet Infect Dis 2009;9:228Brink et al. J Clin Microbiol 2012;50:525Weiner-ell et al.J Hospit

17、al Inf 2010;74:3442005 ATS 指南初始治療、優化治療和MDR病原菌抗生素應用 如果分離到產ESBL腸桿菌科細菌應避免使用三代頭孢菌素，最有效的藥物是碳青霉烯（如美平）。權威指南建議最新版熱病指出： 包括頭孢哌酮舒巴坦在內的三代頭孢均對產ESBL和ampC酶的陰性菌無活性42版熱病(中文版) 表10C（3）,P99熱病推薦美平延長輸注時間多項國際權威指南強力推薦產ESBLs的腸桿菌科細菌經驗用藥首選碳青霉烯類，如美平 產AmpC酶的革蘭陰性菌經驗用藥首選碳青霉烯類 (如美平) 或四代頭孢菌素 產超級廣譜-內酞胺酶(SSBL)的革蘭陰性菌碳青霉烯類 (如美平)是唯一可靠、有

18、效的藥物 2022/7/27Dr.HU Bijie31碳青霉烯+舒巴坦 治療耐碳青霉烯鮑曼不動感染多項研究報告體外有協同作用有治療成功的臨床病例報告Combination carbapenem-sulbactam therapy for critically ill patients with multidrug-resistant Acinetobacter baumannii bacteremiaPharmacotherapy. 2007 Nov; 27(11): 1506-11.2022/7/27Dr.HU Bijie32In vitro activities of 美羅培南舒巴坦 co

19、mbination against CRABDiagn Microbiol Infect Dis. 2005: 52 :317322協同部分協同相加無關拮抗接種效應啟示嚴重感染時體內的菌量較多，接種效應明顯的抗生素臨床療效可能受到影響，所以三、四代頭孢對產ESBL細菌即使體外敏感，體內療效可能不太可靠；而美平對產ESBLs細菌的體內療效更加可靠這也是為什么CLSI規定：“凡是產ESBLs的細菌無論體外對頭孢菌素是否敏感，臨床均應報告耐藥” 的重要原因產ESBLs菌株血行感染：病死率增加的危險因素之一廣譜頭孢菌素的治療Bloodstream Infections Due to Extended-

20、SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581延誤有效治療的影響ESBL (+) vs ESBL (-)腸桿菌致菌血癥Schwaber & Carmeli J Antimicrob Chemother 2007;60:913產ESBLs菌株

21、感染：抗菌藥物的選擇產ESBLs菌株感染：非碳青霉烯類抗生素治療病死率高于碳青霉烯類抗生素頭孢菌素治療與產ESBLs菌株血行感染療效較差頭孢菌素治療對其敏感的產ESBLs菌株的嚴重感染療效仍差選擇碳青霉烯類抗生素作為治療產ESBLs菌株感染的起始治療的合理性！根據病人的疾病及病情根據微生物的耐藥性Reference：Cheol-In Kang et al. Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Ris

22、k Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581Schiappa et al. Ceftazidime-resistant Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli bloodstream infection: a case-control and molecular epidemiologic investigation. J. Infect. Di

23、s. 1996. 174:529536.Wong-Beringer et al. Molecular correlation for the treatment outcomes in bloodstream infections caused by Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae with reduced susceptibility to ceftazidime. Clin. Infect.Dis. 2002. 34:135146.Lautenbach, E., et al. Extended-spectrum beta-lactama

24、se-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: risk factors for infection and impact of resistance on outcomes. Clin. Infect. Dis. 2001. 32:11621171.DAVID L. PATERSON,et al. Outcome of Cephalosporin Treatment for Serious Infections Due to Apparently Susceptible Organisms Producing Extended

25、-Spectrum b-Lactamases: Implications for the Clinical Microbiology Laboratory.JCM 2001,39:2206-2212對不同G-的殺菌達標率a: CFR-Bactericidal cumulative fractions of responsePI: prolonged infusion,3-h infusionWang H et al. / International Journal of Antimicrobial Agents 30(2007) 452-4572022/7/27Dr.HU Bijie38產ES

26、BL肺炎克雷伯菌感染病死率Paterson et al CID 2004;39: 31-7.治療類型14天粗病死率 (%)碳青霉烯單藥喹諾酮單藥頭孢菌素單藥b-內酰胺 / -內酰胺酶抑制劑(n=27)(n=11)(n=5)(n=4)2022/7/27Dr.HU Bijie39碳青霉烯藥物將成為醫生越來越親密的朋友2022/7/27Dr.HU Bijie402022/7/27Dr.HU Bijie40處理重癥感染三代頭孢菌素漸行漸遠目錄新的治療方案嚴峻耐藥環境下的慎重選擇 細菌種類與中國耐藥現狀傳統的治療方案先使用抗菌譜比較窄、價格比較便宜、抗菌活性弱抗生素如果治療無效再換用活性更強的抗生素傳統

27、治療方法的后果Kollef et al. Chest 1999;115:462474抗生素使用不當的比例 (%)0305010社區感染2040院內感染因社區感染入院再感染173445新的治療方案早期恰當強有力的抗生素治療 短療程在可能情況下降階梯新治療方案第一時間給予恰當治療使用廣譜抗生素優化抗生素給藥劑量和給藥途徑了解當地耐藥譜根據細菌學結果調整抗生素（降階梯）正確的療程“降階梯“的概念 “抗生素降階梯概念的提出，是為了平衡高危患者初始抗生素充分治療的需要，以及減少抗生素不恰當使用產生耐藥的需要。”Kollef. Critical Care 2001, 5:189195.降階梯意味著.起始恰

28、當的廣譜抗生素治療如果感染可能性不大，停用抗生素換成窄譜抗生素 盡量單藥治療盡可能縮短抗生素的療程Vidaur. Resp Care 2005, 50: 965974.Garnacho-Montero J, Garcia-Garmendia JL, Barrero-Almodovar A, Jimenez-Jimenez FJ, Perez-Paredes C, Ortiz-Leyba C. Impact of adequate antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit w

29、ith sepsis. Crit Care Med 2003; 31:2742-2751.Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999; 115:462-474.Rello J, Gallego M, Mariscal D, Sonora R, Valles J. The value of routine

30、 microbial investigation in ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:196-200.Iregui M, Ward S, Sherman G, Fraser VJ, Kollef MH. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia. Chest 2002;122:262-268.

31、 Luna CM, Vujacich P, Niederman MS, Vay C, Gherardi C, Matera J, Jolly EC. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest 1997; 111:676-685. Leibovici L, Drucker M, Konigsberger H et al. Septic shock in bacteremic patients: risk factors, features and prognosi

32、s. Scand J Infect Dis 1997; 29:71-75. Valles J, Rello J, Ochagavia A, Garnacho J, Alcala MA. Community-acquired bloodstream infection in critically ill adult patients: impact of shock and inappropriate antibiotic therapy on survival. Chest 2003; 123:1615-1624. Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, Fraser V

33、J, Kollef MH. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest 2000; 118:146-155. Alvarez-Lerma F. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit. ICU-Acquired Pneu

34、monia Study Group. Intensive Care Med 1996; 22:387-394. MacArthur RD, Miller M, Albertson T et al. Adequacy of early empiric antibiotic treatment and survival in severe sepsis: Experience from the MONARCS Trial. Clin Infect Dis 2003; 38:284-288.Harbarth S, Garbino J, Pugin J et al. Inappropriate initial antimicrobial therapy and its effect on survival in a clinical trial of immunomodulating therapy for severe sepsis. Am J Med 2003; 115:529-535.MacArthur RD, Miller M, Albertson T et al. Adequa