1、腫瘤免疫醫學課件什么是腫瘤？ 腫瘤是正常組織異常增生所形成的贅生物。按其所引起的后果不同可分為惡性和良性兩種。為什么會發生腫瘤？實踐表明，內在的遺傳因素、免疫狀態和外部的誘變因子，是構成腫瘤發生發展的基礎和條件。 其中，機體的免疫狀態，尤其是細胞免疫功能的強弱，已被視為是否發生腫瘤的重要內在因素。腫瘤發病率和死亡率WHO：每年腫瘤死亡人數為630萬，至2020年， 全世界腫瘤患者將達1500萬。我國：惡性腫瘤死亡率為萬，占死亡 人數17.94%，居死亡原因第二位。腫瘤的早期發現和早期治療可明顯提高患者生 存率。最普遍的惡性腫瘤死亡原因臨床：病史、體癥物理檢查：X光、CT、磁共振、B超、紅外、

2、核醫學術前：穿刺、刮片、拉網術后：組織切片免疫：腫瘤抗原和代謝物測定分子生物：腫瘤相關基因分析及表達產物檢測腫瘤診斷輔助病理正常 間變 惡性 可見前期 不可見前期物質分析影像診斷腫瘤的發展及診斷期第一節 腫瘤的免疫逃避機制腫瘤細胞缺乏有效的抗原性表位，難以觸發足夠的抗腫瘤免疫效應。腫瘤細胞的MHC分子表達發生改變，異常表達的MHC分子，有礙機體免疫細胞對腫瘤細胞的識別，影響抗原遞呈作用。不能正常表達B7等活化免疫細胞的共刺激分子和黏附分子?；颊哐逯写嬖谥忾]因子。腫瘤細胞產生的某些細胞因子對T細胞的產生有抑制作用。腫瘤細胞表達FasL，和活化CTL的Fas結合，介導CTL凋亡。 體液免疫效應

3、激活補體的溶細胞作用介導殺傷細胞的細胞毒作用調理吞噬作用干擾腫瘤細胞的生物學行為其他作用第二節 機體的抗腫瘤免疫效應機制細胞免疫效應T細胞 生物學效應包括T細胞的直接殺傷和對免疫系統其它成分的活化。（1）CD4陽性的輔助T細胞（2）CD8陽性的細胞毒T細胞CD4陽性的輔助T細胞在胸腺中分為Th1和Th2，其中和腫瘤免疫關系密切的是Th1細胞。激活：腫瘤細胞抗原+抗原遞呈細胞（樹突狀細胞）+MHC II類分子形成復合物，被CD4陽性的T細胞的TCR識別并使自身活化。效應：通過釋放細胞因子（TNF，IFN-）發揮抗腫瘤作用。 Th表面的CD154分子和APC表面的CD40分子結合，釋放IL-12。

4、促進CTL分化和增殖。 Th和APC釋放共刺激信號分子，協助CTL的分化和增殖。 可增強B細胞活化引起的抗體應答及CD8陽性CTL的細胞毒 其亞群可分泌因子促進體液免疫應答。 CD8陽性的細胞毒T細胞 是腫瘤免疫的主要途徑。 通過釋放毒性物質或促發靶細胞上的死亡受體，而直接溶解靶細胞，或通過分泌IFN- 間接殺傷腫瘤細胞，在機體發揮免疫監視的作用。細胞免疫效應NK細胞 NK細胞是宿主固有免疫或一線防御機制的一部分，非MHC限制性，她們不需要對宿主或其免疫功能進行調整適應。對腫瘤細胞和病毒感染細胞比對大多數正常細胞更具有毒性作用。其作用機制類似于CTL，還可分泌大量的細胞因子以調節機體免疫反應。

5、 新發現的NKT細胞在胸腺外發育，其發育依賴于TCR與類MHC I類分子CD1的相互作用，經TCR觸發，主要介導NK類細胞毒活性。細胞免疫效應巨噬細胞 活化的巨噬細胞與腫瘤細胞的結合可觸發細胞毒活性，細胞毒性介質有細胞溶解蛋白酶、TNF-及其相關的因子、IFN- 和IFN-、IL-1，氧化反應的中介物如過氧化氫，氮化反應的中介物如NO、精氨酸酶等也可能屬于此列。 它是參與抗腫瘤、抗感染的主要效應細胞。細胞免疫效應樹突狀細胞 是一類專職抗原遞呈細胞，輔佐T、B細胞參與特異性殺傷腫瘤的過程。 可利用制備腫瘤特異性樹突狀細胞以進行腫瘤的生物療法。 腫瘤抗原是細胞癌變過程中所表達的新生物或過量表達產物

6、，它的產生與下列因素有關： 細胞發生轉化而產生新的蛋白 點突變或基因重組致細胞內癌基因活化，促使表型 改變 隨機病變而產生新的蛋白 胚胎抗原的過度表達或分化抗原的異常表達。第三節 腫瘤抗原的分類 腫瘤特異性抗原 為腫瘤細胞所特有，只表達于腫瘤細胞，而不存在于任何處于不同發育階段的正常細胞。 1.化學物質誘發 其抗原的顯著特征是高度個體化，即高度的個體特異性。不同腫瘤，甚至同一化學致癌物誘導的腫瘤，所表達的腫瘤抗原可有不同，而不同化學物質引起的腫瘤，其抗原的差異性更大。第三節 腫瘤抗原的分類 腫瘤特異性抗原 2.病毒誘發 無嚴格的特異性，通常由同一種病毒誘發的所有腫瘤，都具有相同的TSA。血清學

7、試驗和腫瘤特異性CTL的檢測，均有助于抗原的檢定。其可誘導機體的免疫應答，故又被稱為腫瘤特異性移植抗原。其成分多系病毒基因的表達成分。第三節 腫瘤抗原的分類 腫瘤特異性抗原 3.自發 自發腫瘤系無明顯誘因的腫瘤，很難檢測到特異性的抗原標志物，其原因可能有： 早期腫瘤細胞及近親本子代細胞一定時間內可以表達，但后代細胞因為染色體的隨機突變而失去表達。 可能存在，但單獨使用抗原抗體方法難以得到確定答案。第三節 腫瘤抗原的分類 腫瘤相關抗原 指非腫瘤細胞所特有的抗原成分，也少量存在于正常細胞，但在腫瘤發生的機體可異常表達，可分為胚胎性抗原和分化抗原兩種類型。 胚胎抗原 分化抗原第三節 腫瘤抗原的分類隨

8、著分子生物學技術的發展，從分子水平發現基因結構或功能的改變以及具有一定生物學功能的基因產物的非正常表達均與腫瘤的發生、發展密切相關，所以測定癌基因、抑癌基因及其產物也屬TM之列。由于腫瘤發生發展的原因至今不明，因此，TM的定義還有待于進一步的完善。 免疫測量現狀提醒臨床多數情況下，免疫分析的測量值為臨床診斷提供依據！大約有1530%的檢測結果與臨床預期不一致！免疫性與生物表達量不相一致！而且免疫個體差異大！激素、藥物、定量分析等臨床解釋要慎重不同實驗室測量結果差異大,對比研究會出現很多問題待測樣品中的干擾因素仍然過于復雜.血清腫瘤標志物的生物學分類注意:按臨床腫瘤分類可能導致臨床結論草率和醫療

9、矛盾糖類抗原 胚胎性抗原 細胞角蛋白 腫瘤相關酶激素類標志物 其他蛋白質類 糖類抗原的一般臨床應用指征（細胞膜成分異常糖基化而形成的抗原） CA19-9 胰腺癌；胃腸道和肝膽道腫瘤CA15-3 乳腺癌；肺腺癌、卵巢、肝等CA125 卵巢癌,子宮內膜癌、胰腺癌、肝癌、肺癌CA50 胰腺癌、乳腺癌、肺癌、胃腸道和肝膽腫瘤CA242 結直腸癌、胰腺癌、卵巢癌等 CA72-4 胃癌；卵巢、胰腺、乳腺 血清腫瘤標志物糖類抗原 胚胎性抗原 細胞角蛋白 腫瘤相關酶激素類標志物 其他蛋白質類不同年齡需要不同的Cut-off神經元特異性烯醇化酶-NSE臨床意義：小細胞肺癌的鑒別診斷、監測療效和腫瘤的復發神經母細

10、胞瘤的鑒別診斷、監測病情變化、療效、復發等，NSE對兒童型神經母細胞瘤陽性率為90神經內分泌腫瘤 NSE升高，如嗜鉻細胞瘤、甲狀腺髓樣癌、黑色素瘤、胰島細胞瘤等精原細胞瘤的診斷，與疾病的臨床分期相關血清腫瘤標志物糖類抗原 胚胎性抗原 細胞角蛋白 腫瘤相關酶激素類標志物 其他蛋白質類激素類標志物 降鈣素 CalciTonin, CT：甲狀腺髓樣癌另見于乳腺癌、胃腸道癌、嗜鉻細胞瘤等 。人絨毛膜促性腺激素 Human Chorionic Gonadotropin, hCG：惡性葡萄胎、絨癌睪丸癌,另見于乳腺癌、卵巢癌等。 篩查診斷和鑒別診斷 監測和預后評估三、腫瘤標記物的臨床應用腫瘤標記物的臨床應

11、用常見惡性腫瘤篩查積極和謹慎使用高危險人群:老年人;比較長期住院病人;相關的慢性病人;有惡性腫瘤家族病史;高度懷疑自己患有惡性腫瘤需要檢測和其他檢查排除;項目選擇:AFP, CEA, PSA, CA125CA19-9, 其他腫瘤標記物的臨床應用_篩查陰性:告訴受檢者樂觀,患相關惡性腫瘤的概率很低;指導有腫瘤家族史的患者定期復查,并結合其他檢查;陽性:首先告訴受檢者:檢測可能有假陽性或患良性疾病;優先考慮馬上或短期內復檢,復檢仍然陽性者進行基本檢查;12個月內進行復檢,如果升高要提醒病人患惡性腫瘤的概率比較高!注意病史記錄!篩查診斷和鑒別診斷 監測和預后評估腫瘤標記物的臨床應用臨床意義初步診斷中

12、的應用 惡性腫瘤的初步診斷：多數由臨床檢查、影像檢查、內鏡檢查以及手術探查作出的；部分通過腫瘤標志物檢測到。有幾種腫瘤的瘤體大小與術前腫瘤標志物的水平顯著相關，如：CEA和結腸直腸癌。CA125和卵巢癌。CYFRA 21-1和肺癌各種腫瘤的腫瘤標志物表達和分泌特性明顯不同，而且受多種變量影響。腫瘤標記物的臨床應用診斷和鑒別診斷積極使用有惡性腫瘤史患者均應該定期檢測相關指標;時間13個月一次項目選擇:首選針對性要強注意適當聯合使用 (尤其中晚期病人）腫瘤 首選標志物 補充標志物 肺癌 肝癌 乳腺癌 胃癌 前列腺癌直結腸癌 胰腺癌 卵巢癌睪丸腫瘤CYFRA21-1、CEA、NSE AFPCA15-

13、3、CEA CA72-4 PSA、f-PSA CEA CA19-9 CA125AFP 、 hCGCA125、CA19-9、CT等CA125、CA19-9，鐵蛋白等hCG、CT、鐵蛋白等CEA、CA19-9、CA125等CA19-9、CA125、CA724等CEA、 CA125、CA724等CA72-4、CEA、hCG等CA125 、 CEA等篩查診斷和鑒別診斷 監測和預后評估腫瘤標記物的臨床應用繼續治療期間的腫瘤標志物的行為月初始濃度高.治療響應，減少緩解，低濃度復發，濃度逐漸增加.化學治療濃度.經治療緩解的病人治療監測：應根據不同腫瘤標志物的生物半衰期間隔時間太短，可能誤解為腫瘤未完全切除！

14、間隔太長，無法區分是腫瘤復發還是初次治療療效不佳。還要考慮手術是否破壞了腫瘤組織？臨床意義預后應用治療后的水平與治療前的基礎水平存在關系： 基礎水平高可能處于癌癥晚期，通常預后較差 基礎水平正常或僅輕微升高不表達或者表達受到抑制存活期延長。存活曲線Tumour Markers TM 水平高生存期（月） 2 10 20 存活率 (%)10080604020TM 水平低腫瘤標志物臨床應用的其他幾個問題“正常參考值”問題檢測技術上存在多種影響因素靈敏度和特異性是一對矛盾腫瘤標志物的正常參考范圍 目前通常以正常人群的95%的可信區間為正常參考范圍，對于腫瘤標志物，由于雙側通常是無意義的，因此一般取右單

15、側 95%為正常參考范圍。即有5%的正常人在檢測時其值會超過正常參考范圍，引起臨床的假陽性結果。正常參考范圍的建立 正常人群的平均值2SD腫瘤標志物的正常參考范圍 研究表明，正常參考范圍對于腫瘤標志物來講是毫無意義的，我們希望通過檢測值來了解：（1）陽性結果提示該病人罹患腫瘤的概率（2）陰性結果提示該病人不罹患腫瘤的概率 最后通過概率的大小來指導臨床應該進行的檢查和處理措施，因此應用ROC曲線（receiver operator characteristic curve)來確定最佳界定值（cutoff value）。臨 界 值 的 確定根據金標準確定病人和對照兩組例數相似的人群，并測出各組的實驗數據。用該實驗數據的不同域值區分陽性和陰性的不同分界點，分別計算靈敏度和特異性。繪制ROC曲線，最接近左上角的點即為最佳臨界值，其靈敏度最高，特異性最強。臨界值應根據需要確定選擇臨界值不能同時提高靈敏度和特異性。將臨界值提高，特異性