1、1常用降糖藥物分類和作用2DM藥物分類降血糖藥： 胰島素促泌劑 磺脲類 非磺脲類 胰島素抗高血糖藥物： 雙胍類：二甲雙胍 噻唑烷酮：羅格列酮、吡格列酮 糖苷酶抑制劑：拜唐蘋3降糖藥物的作用機制4雙胍類口服降糖藥主要包括苯乙雙胍和二甲雙胍目前苯乙雙胍已經停用-因乳酸酸中毒5胰 島 素 分 泌 減 少減少肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌 肉胰 腺肝臟American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Dia

2、betes Association:1994雙胍類作用機制6二甲雙胍：作用特點增加基礎狀態下葡萄糖的無氧酵解和利用抑制肝糖的產生和輸出，有利控制空腹血糖增加骨骼肌和脂肪組織對葡萄糖的氧化和代謝改善周圍組織胰島素與受體的結合和受體后的作用，改善胰島素抵抗7主要降低空腹高血糖雙胍類藥物原發性失效約5-20%，繼發性失效每年5-10%可降低VLDL膽固醇和甘油三脂，輕度降低LDL膽固醇及升高HDL膽固醇可伴有體重輕度降低，可能與其輕度降低食欲有關單獨應用，不會引起低血糖二甲雙胍：作用效果8雙胍類：適用范圍肥胖伴胰島素抵抗的2型糖尿病病人的首選藥物9 雙胍類：不良反應乳酸酸中毒消化道反應：食欲下降、惡

3、心、嘔吐、口干、口苦、腹脹、腹瀉等肝、腎功能損害加重酮癥酸中毒體重過度減輕10二甲雙胍的不良反應：乳酸酸中毒CMA JOURNAL 1977;116:1034-1038.醫學綜述2005年第11卷第3期 249-251.丙酮酸乳酸無氧酵解有氧細胞質線粒體糖酵解腎功能不全心衰及嚴重心肺疾病嚴重感染和手術低血壓和缺氧酗酒葡萄糖H2OCO2二甲雙胍11 準備進行血管內造影檢查的患者需在造影前后的48小時內暫停服用二甲雙胍，只有在腎功能再次評估結果為正常后才可繼續服用1格華止產品說明書（英文）急性腎功能不全血管內注射碘劑造影乳酸酸中毒二甲雙胍血管內造影前后48小時暫停服用二甲雙胍血管內含碘造影劑：泛影

4、普胺、優維顯、歐乃派克等血管內造影：冠狀動脈造影、經靜脈腎盂造影等12雙胍類：禁忌（或慎用） 1型DM 糖尿病并發急性、慢性并發癥 肝腎功能損害者（老年病人） 慢性胃腸疾病、消瘦、黃疸者 心力衰竭、心肌梗死或缺氧者 雙胍類過敏者 嚴重消化道癥狀者血管內造影前后48小時暫停服用13噻唑烷二酮類（TZD）口服降糖藥PPAR- 激動劑（peroxisome proliferator activated receptor- ） 過氧化物酶增殖激活受體14PPAR激活劑PPARRXR基因轉錄蛋白合成mRNA視黃酸增加對胰島素的反應 增加葡萄糖攝取 降低脂肪酸釋放Arner P. Diabetes Obe

5、s Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.噻唑烷二酮類（TZD）：作用機制15作用特點通過對胰島素抵抗的中間環節發揮作用，起效比較慢（2-8周）對空腹和餐后血糖都有影響單獨應用，不易引起低血糖16適用范圍和常用藥物在超重/肥胖2型糖尿病患者作為一線藥物目前臨床上應用的TZD藥物羅格列酮吡格列酮17禁忌及副反應肝毒性，禁用于活動性肝病或肝酶顯著升高倍的病人可引起體液潴留、體重增加、誘發和加重心衰、可能引起眼底黃斑水腫不用于水腫的患者不用于心功能不全患者不用于1型糖尿病18TZD的不良反應水鈉潴留機制不明血管擴張直接血管活性效應毛細血管內皮細胞通透性可能原因1水腫和體重增加

6、加重心衰風險水腫患者慎用心衰NYHA分級和級密切監測有心衰危險的患者密切監測心功能NYHA、級心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留1. Rennings AJM. Diabetes Care 2006; 29:581587.2. ESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. ADA. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.19心血管死亡風險心梗風險羅格列酮（文迪雅）薈萃分析：42項RCTn=27790用藥時間不少于24周各組治療時間相近羅格列酮與心血管風險Nissen SE. N Engl J Med. 2

7、007.5.21 Public online.20RECORD中期結果Presentation on ADA 2007 ，67th Annual Scientific Sessions羅格列酮 （n）二甲雙胍/磺脲類 （n） HR（95CI）P主要終點217202 1.08(0.89-1.31)NS死亡心血管死亡29350.83(0.51-1.36)NS其他原因74800.93(0.67-1.27)NS心血管死亡/心梗/卒中93960.97(0.73-1.29)NS急性心肌梗死43371.16(0.75-1.81)NS充血性心力衰竭38172.24(1.27-3.97)0.00621羅格列酮心

8、血管禁忌Eur Heart J 2007;28:88-136.Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.心功能NYHA3、4級心衰禁用12007年ESC/EASD糖尿病指南心衰及其他心血管疾病慎用22007年ADA糖尿病指南22促進胰島細胞分泌胰島素的藥物磺脲類非磺脲類23刺 激 胰 島 素 分 泌降 低 肝 糖 生 成肝 臟血 糖 控 制增 加 葡 萄 糖 攝 取肌 肉胰 腺ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria,

9、VA; American Diabetes Association; 1994磺脲類藥物的作用機制24-細胞刺激反應偶聯GLUTKATP 通道葡萄糖 K+K+ATPADP去極化Ca2+-cell; 升高的血糖水平 胰島素25目前臨床上應用的磺脲類藥物第一代：甲苯磺丁脲（D860、甲糖寧)氯磺丙脲第二代：格列本脲（優降糖）格列吡嗪（美吡噠、瑞易寧）格列齊特（達美康）格列喹酮（糖適平)新一代：格列美脲（亞莫利）26磺脲類藥物的臨床應用非肥胖的2型糖尿病病人伴胰島素分泌低下者的傳統一線用藥其他降糖藥物不能滿意控制血糖的患者的合并用藥單用無效或繼發失效時可加用雙胍、糖苷酶抑制劑、噻唑脘二酮、胰島素27

10、磺脲類藥物禁忌（慎用）1型糖尿病患者胰島功能低下伴有糖尿病嚴重并發癥者嚴重感染及各種應激因素存在時肝腎功能不好者（老年多病）有黃疸、造血系統受抑制、白細胞缺乏者磺脲類過敏者；肥胖者 28低血糖體重增加消化道反應、皮膚過敏其他方面（膽汁淤積、白細胞、血小板減少、再障、溶貧）對磺胺過敏者，不宜用繼發失效磺脲類藥物的副反應29非磺脲類胰島素促泌劑作用機理作用機制：關閉KATP通道與磺脲類差別作用更快，持續時間更短恢復餐后早期胰島素分泌的作用更顯著30目前臨床上應用的非磺脲類胰島素促泌劑苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈31非磺脲類胰島素促泌劑副作用低血糖視覺異常胃腸道反應肝酶升高過敏

11、反應32胰島素促泌劑與缺血預適應心肌、血管平滑肌細胞上存在ATP 敏感鉀通道SUR2A、SUR2B，其生理功能為在缺血缺氧時通道開放，降低心肌耗氧需求及擴張血管胰島B細胞上也存在ATP 敏感鉀通道-SUR1胰島素促泌劑的藥理作用是使SUR關閉不同胰島素促泌劑對B細胞和心肌、血管平滑肌細胞上SUR作用的選擇性不同因而影響不同33胰島素34胰島素的生物活性胰島素是一種促進合成代謝的激素促進：葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖氨基酸、脂肪酸、鉀離子、鎂離子進入細胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白質合成抑制糖原分解糖異生脂肪或蛋白質分解酮體產生35胰島素的種類按來源分動物胰島素 豬胰島素 牛胰島素人胰島素

12、胰島素類似物按作用時間分短效胰島素:R-I,R中效胰島素:NPH,N預混胰島素:30R,50R長效胰島素:PZI,來得時362型糖尿病胰島素治療適應證口服藥無效者明顯消瘦難以分型者急性并發癥或嚴重慢性并發癥應激情況(感染,外傷,手術等)嚴重疾病 (如結核病)肝腎功能衰竭除早期、輕度、處于高胰島素血癥階段、肥胖的患者外，提倡早期使用胰島素37胰島素使用原則飲食治療及運動療法為基礎從小劑量開始劑量個體化監測血糖，防治低血糖反應38胰島素初始劑量的確定與分配一般從每日1824u開始三餐前劑量分配 早餐前晚餐前午餐前睡前NPH起始劑量48u或空腹血糖數（mmol/L）或體重（kg）10睡前劑量占全日總

13、劑量20%以內，一般不超過20u開始胰島素治療時宜用短效胰島素，初始劑量宜小根據具體病情估計，做到個體化39胰島素治療方案的調整（一）主要依據血糖監測一般為空腹及三餐后2小時，必要時監測其他時間點監測頻率：1/日-2/周-1/周-1/2周-1/月調整頻率：酌情2/周-1/周-1/2周-1/月40胰島素治療方案的調整（二）調整幅度：每次調整2-6u，全日調整20u減量幅度50%患者療效最好 HbA1c 降低1.5-2%Hara T, et al. Diabetes Care, 1996; 19(6): 642-64657拜唐蘋降低餐后血糖，延緩動脈粥樣硬化進展改善內皮功能降低頸動脈內中膜厚度（I

14、MT）降低糖尿病患者的餐后NF-kB活性（NFkB參與炎癥反應）降低IGT人群的血清hs-CRP水平降低IGT或糖尿病患者的促凝標志物纖溶酶原和血栓素的水平降低IGT人群的PAI-1水平CRP: C反應蛋白,NFkB: 核因子 kappa-B, PAI-1: 血漿酶原催化劑抑制劑 158Shimabukuro,M.et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec 20* 與2型糖尿病安慰劑試驗餐組相比，時間（分鐘）*0510152025303540450120240前臂血流(ml/min 100ml)正常對照：安慰劑試驗餐2型糖尿病：安慰劑試驗餐2型糖尿病：拜唐

15、蘋試驗餐拜唐蘋改善血管內皮功能59拜唐蘋延緩IGT人群頸動脈內膜中層厚度（IMT）的進展Hanefeld M, et al. Stroke 2004;35:107378約50%1.041.000.960.920.880.84試驗開始IMT平均厚度 (mm)試驗結束拜唐蘋組n=66p=0.027 vs 安慰劑組 安慰劑組n=66 每年頸動脈 IMT增加厚度 隨訪3.9年60治療3月后治療前01234纖溶酶原水平 (g/L)飲食組n=20拜唐蘋組n=20Shinoda Y. International Acarbose Workshop, Kyoto, 2005.拜唐蘋降低IGT人群纖溶酶原水平6

16、1拜唐蘋降低糖尿病患者血栓素水平Ceriello A, et al. Diabetologia 1996;39:46973.D-二聚物 (g/L)4.03.42.82.2060120180240時間 (分)拜唐蘋 (n=17)安慰劑 (n=17)p0.01Acarbose (n=17)血栓素片段 1+2 (nmol/L)3.02.41.81.20.6060120180240時間 (分)安慰劑 (n=17)p0.05拜唐蘋 (n=17)62拜唐蘋降低IGT人群PAI-1水平Shinoda Y. International Acarbose Workshop, Kyoto, 2005.治療3月后治

17、療前飲食組 n=20拜唐蘋組 n=2002040608009:0017:00治療當日時間PAI-1水平 (ng/mL)09:0017:00p0.0563Lu JM, et al. Chin J Endocrinol Metab 2003;19:2546.Wang XL, et al. EASD 2003 abstract 1634.與安慰劑組相比*p0.01 治療16周后治療前4.64.74.84.95.05.15.25.35.4安慰劑n=30阿卡波糖n=30CRP水平 (mg/L)拜唐蘋降低IGT人群血清hs-CRP水平64Rudowsky G et al, Horm Metabol Res

18、earch 2004; 36: 630-638 0 -50 -100 -150初訪再訪再訪初訪安慰劑拜唐蘋餐后NFkB活性變化(%)*拜唐蘋降低IGT人群NF-kB活性*餐后改變量與餐前比較，餐前定為100%65H. Lebovitz, Diab. Rev. 6, 132-145 (1998)13 項臨床研究的Meta分析空腹血糖餐后血糖HbA1c0.9%54mg/dl（3mmol/L）24mg/dl（）拜唐蘋：有效降低空腹血糖、餐后血糖與HbA1c6691% 心肌梗死49% 任一心血管事件66Chiasson JL et al. JAMA. 2003 ，290:486-94. 44% 腦血管事件/卒中拜唐蘋降低IGT人群腦血管事件發生危險67拜唐蘋降低糖尿病患者腦血管事件發生風險7項關于阿卡波糖長期研究的薈萃分析任一心血管事件相對風險心肌梗死風險卒中/腦血管事件35%P=0.0061P=0.0120相對風險降低（）35%64%25%P=0.5629Hanefeld M et