1、摘要:在2012年，FDA 共批準上市39種新藥，其中11種抗腫瘤藥，有6種為 小分子靶向藥物；在2013年，FDA一共批準上市27種新藥，有4種為小分子靶 向藥物，另外增加了索拉菲尼和瑞戈非尼的新適應癥；在 2014年，FDA共批 準上市41種新藥，其中9種抗腫瘤藥，有4種為小分子靶向藥物。本文對 15 種小分子靶向藥物作了簡要論述。關鍵詞：FDA、小分子靶向藥物、新藥正文：靶向藥物(也稱作靶向制劑)是指被賦予了靶向能力的藥物或其制劑。其目的是使藥物或其載體能瞄準特定的病變部位，并在目標部位蓄積或釋放有效成 分。靶向制劑可以使藥物在目標局部形成相對較高的濃度，從而在提高藥效的同時抑制毒副作用

2、，減少對正常組織、細胞的傷害。主要有小分子靶向藥物和單克 隆抗體兩大類。由單一 B細胞克隆產生的高度均一、僅針對某一特定抗原表位的 抗體，稱為單克隆抗體。通常采用雜交瘤技術來制備，雜交瘤抗體技術是在細胞 融合技術的基礎上，將具有分泌特異性抗體能力的致敏 B細胞和具有無限繁殖能 力的骨髓瘤細胞融合為B細胞雜交瘤。用具備這種特性的單個雜交瘤細胞培養成 細胞群，可制備針對一種抗原表位的特異性抗體即單克隆抗體。小分子靶向藥物通常是穿過細胞膜，作用于細胞內的靶點，干擾靶蛋白的酶 活性，是信號傳導抑制劑，它能夠特異性地阻斷腫瘤生長、 增殖過程中所必需的 信號傳導通路，從而達到治療的目的。下面將近三年FDA

3、批準上市的小分子靶向 藥物一一進行說明。Bosutinib (Bosulif)博舒替尼：以ABL為靶點，在2012年獲批，它是Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，用于治療慢性粒細胞白血病。慢性粒細胞白血 病是一種相對少見的惡性腫瘤，大約占所有癌癥的0.3%,占成人白血病的20%大約有90至95%勺病人出現費城染色體，表達 Bcr-Abl蛋白。Cabozantinib (Cometriq)卡博替尼：以 FLT3, KIT, MET, RET, VEGFR2 為靶點，在2012年獲批，是多靶點酪氨酸激酶(VEGFR-2 cMet)抑制劑，用于 治療轉移性甲狀腺髓樣癌，不良反應為可能導致結腸嚴重出血和穿

4、孔。Axitinib(Inlyta) 阿昔替尼：以 KIT, PDGFRB , VEGFR1/2/3 為靶點，在2012年獲批，是多靶點激酶抑制劑，用于一線治療失敗的晚期腎癌。Ponatinib(lclusig)帕納替尼；以 ABL, FGFR1-3, FLT3, VEGFR2 為靶點，在2012年獲批，是Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，用于治療慢性粒細胞白血 病和費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病。使用酪氨酸激酶抑制劑治療 CML常導致耐藥突變，帕納替尼避開了 T315I突變，使攜帶T315I突變患者 有了治療的藥物。Regorafenib (Stivarga) 瑞戈非尼：以 KIT, PD

5、GFR , RAF, RET, VEGFR1/2/3 為靶點，在2012年獲批，是多靶點酪氨酸激酶抑制劑，用于治療轉移性結腸 直腸癌。瑞戈非尼帶有黑框警告，可能有嚴重或致命性的肝毒性。該藥在2013 年獲批可用于治療胃腸道間質瘤。Tofacitinib(Xeljanz)托法替尼：以JAK3為靶點，在2012年獲批，是JAK3抑制劑，用于治療風濕性關節炎。輝瑞公司寄予厚望的藥物，它不同于以往治療風濕性關節炎藥物，而是作用于全新的細胞內信號轉導通路靶點JAK,屬于first-in-class藥物。長期用藥有心臟病、癌癥、嚴重感染的風險。Sorafenib(Nexavar) 索拉非尼(多吉美)：以

6、VEGFRPDGFRKIT, RAF為靶點， 該藥第一次在2005年以用于治療腎癌獲批，之后再 2007年獲批用于肝癌的 治療，之后又在2013年獲批用于甲狀腺癌的治療。Dabrafenib(Tafinlar)達拉非尼：以BRAF為靶點，在2013年獲批用于治療BRAF V600突變的黑素瘤。達拉非尼是 FDA繼維羅非尼、易普利單抗后批準 的第三個治療轉移性黑色素瘤的藥物。它是一種BRAFW制劑，對BRAFV600E BRAFV600K BRAFV600D的 IC50 分別為 0.65nM、0.5nM、1.84nM,對野生型 BRAF和CRAF的 IC50分別為3.2nM、5.0nM。使用該藥

7、前需檢測 BRAF V600E 突變，該藥不用于BRAF野生型黑色素瘤。臨床上主要用甲磺酸達拉非尼膠囊。Trametinib(Mekinist)曲美替尼：以 MEK1,MEK為靶點，在2013年獲批。曲美替尼是GlaxoSmithKline開發的MEKW制劑，制劑采用DMS溶劑合物。該 藥與達拉非尼同時獲得FDA批準，用于治療不可切除或已經轉移的BRAFV600E或 V600K基因突變型黑色素瘤，但不適用于之前已經接受BRAFW制劑 治療的患者。臨床上主要用其膠囊，即曲美替尼膠囊。Afatinib(Gilotrif)阿法替尼：以EGFR,HER為靶點，在2013年作為一線藥物以治療 EGFR

8、Del19 或 L858R 突變型非小細胞肺癌獲批。阿法替尼是 Boehringer Ingelheim 開發的 EGFF(ErbBI)、HER2(ErbB2)不可逆共價抑制 劑，繼吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼后 FDA批準的第四個EGFR卬制。臨床 上主要用馬來酸阿法替尼片。Ibrutinib(lmbruvica)依魯替尼：以BTK為靶點，在2013年獲批，依魯替尼是Pharmacyclics/Johnson & Johnson共同開發的BTK抑制劑，此次經FDA 突破性藥物、 優先審評、 加速批準、 孤兒藥四重通道批準用于套細胞淋巴瘤。在 2014 年獲批用于治療慢性淋巴細胞白血病，臨床上

9、主要用依魯替尼膠囊。Ceritinib(Zykadia) 色瑞替尼：以ALK為靶點，在2014年獲批，用于治療 晚期(轉移)非小細胞肺癌(NSCLC。色瑞替尼是一種間變性淋巴瘤激酶(ALK) 酪氨酸激酶抑制劑，阻斷促進癌細胞發生蛋白，適用于接受克唑替尼治療后 發生轉移的ALK-陽性NSCL(患者的治療。色瑞替尼是第二個被批準的ALK酪 氨酸激酶抑制劑，另一個是在之前獲批的克唑替尼。Bel in ostat(Beleodaq):以HDA(為靶點，在2014年獲批，用于治療侵襲性非霍奇金淋巴瘤(NHL)。它是自2009年以來第三種獲準用于這一罕見的NHL治療型的藥物。 另外兩種藥物分別是 2009

10、年批準的葉酸類似物代謝抑制劑普 拉曲沙注射劑，以及 2011年批準的組蛋白去乙酰化酶(HDAC抑制劑羅米地 辛。該藥適用于至少接受過一種治療的 PTCL患者。Idelalisib(Zydelig) :以PI3KS為靶點，在2014年獲批，用于治療復發性慢性淋巴細胞白血病 (CLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)和小淋巴細胞性淋巴瘤 (SLL) 。 idelalisib 為口服激酶抑制劑，和利妥昔單抗聯合治療復發性CLL，作為單藥治療復發性濾泡 B細胞FL和復發性SLLo FDA對后兩個適應癥授予 加速審批，要求患者之前至少接受過兩次全身治療。Olaparib(Lynparza) 奧拉帕尼：以PARP在

11、靶點，在2014年由阿斯利康公司 申請并被FDA獲批，它是14年有望成為重磅炸彈的16個藥物之一。用于有 缺陷的BRCAS因晚期卵巢癌的治療。olaparib是聚ADP核糖聚合酶(PARP) 抑制劑，參與修復受損的 DNAo下面我將用奧拉帕尼來說明這一類藥的基本情況。奧拉帕尼：2014年12月19日，美國FDA授予奧拉帕尼加速批準，該藥用于 治療與BRCAS因缺陷相關的晚期卵巢癌婦女，該基因缺陷可通過一種 FDA批準 的診斷試劑進行檢測。奧拉帕尼是一種多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶 （PARP抑制 劑，它可阻斷參與修復受損DNA勺酶。臨床上多口服使用其膠囊，即奧拉帕尼膠 囊。其結構式為：化學名：1-

12、（環丙甲酰基）-4-5-（3,4-二氫4氧代-1-酞嗪基）甲基卜2-氟苯甲酰哌嗪使用奧拉帕尼時應注意，骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病和肺炎患者 發生接觸奧拉帕尼，有些情況下是致命的；奧拉帕尼可引起胎兒危害，即胚胎胎 兒毒性。最常見的不良反應是貧血，惡心，乏力，嘔吐，腹瀉，味覺障礙，消化 不良，頭痛，食欲下降，鼻咽炎，咽炎，咳嗽，關節痛、肌肉骨骼痛，肌痛，背 部疼痛，皮炎、皮疹和腹痛、不適。最常見的實驗室檢查異常為提高肌酐，平均 紅細胞體積升高，降低血紅蛋白，降低淋巴細胞，減少中性粒細胞絕對計數，并 減少血小板奧拉帕尼的主要藥物相互作用是：CYP3A?制劑：避免同時使用強和中度 CYP3A酶

13、抑制劑。如果不能避免的抑制劑，減少劑量；CYP3A誘導劑：避免同時使用強和中度CYP3A誘導劑。如果不能避免適度CYP3A誘導劑，應了解對于降低 功效的潛力。分子靶向藥物可通過阻斷腫瘤及相關細胞的信號轉導控制基因表達的改變， 從而殺傷腫瘤細胞。其優點是以腫瘤及相關細胞為靶點.可選擇性殺滅腫瘤細胞， 不損傷人體正常細胞，而且與化療聯合具有協同增效作用。 就目前全世界的研究 及未來藥學領域的發展來看，發現新的靶向、開發多靶點的靶向治療藥物已經成 為腫瘤靶向治療的一個重要發展方向。參考文獻：王哲海 . 張燕小分子靶向藥物與細胞毒化療藥物最佳聯合應用方式的研究 期刊論文 . 癌癥進展 .2010,08(4)王洪武.腫瘤分子靶向治療進展 (一)分子靶向藥物的分類 期刊論文. 中華醫學信息導報 2006,21(4)唐明青,王啟釗.許瑞安癌基因成癮腫瘤分子靶向藥物研發的一種新思路 期刊論文 . 中國腫瘤生物治療雜志 .2010,17(2)徐農.消化道腫瘤分子靶向治療臨床進展 期刊論文.實用腫瘤雜志 .2004,19(5)劉方軍，李儲忠，孫海珍，李丹，王紅云，張亞卓 . 新