1、臨床藥學與藥物臨床試驗一、臨床藥學 臨床藥學是通過藥師直接參與醫生對患者的臨床治療、接受用藥咨詢、參加病案會診、向患者提供多方位藥學服務一門理論與實踐密切結合、以人為本、重點研究藥物臨床合理應用、最大幅度地實現用藥驅病的本質特征（而不是藥品的商業特征）、獨立的綜合性學科。 目前醫院開展的臨床藥學工作，根據各自開展的情況大致分為三個層次： 一是被動地開展工作，編輯藥訊、審核處方、提供藥物信息和進行用藥咨詢 ； 二是主動和被動相結合地開展工作，設立臨床藥師，和醫師一起查房、查病歷、寫藥歷，參與臨床藥物治療工作、藥品不良反應報告收集整理、抗生素等藥物合理應用指導； 三是主動地開展工作，利用HPLC、

2、TDX、LC-MS等設備儀器，開展TDM實驗工作，以及進行藥物生物利用度研究，利用實驗和研究結果指導臨床合理用藥。二、臨床藥學科研思路1、藥物生物利用度的研究；2、不同人群藥物生物利用度變化規律研究；3、藥物的作用機理與個體化變化規律研究；4、藥物不良反應預警研究；5、中西藥物合用協同作用研究；6、中西藥物合用減毒增效研究；7、藥物適應癥中適宜人群和不適人群研究；8、藥物在患者體內的藥代動力學研究 .三、臨床藥學科研方法1、現代分析儀器的的應用，科研平臺的搭建；2、跨學科集成研究。四、臨床藥學研究與藥物臨床研究臨床藥學研究 藥物臨床研究 沒有規定 有法律依據藥物臨床研究臨床試驗和生物等效性試驗

3、申請新藥注冊，應當進行臨床試驗或者生物等效性試驗。申請已有國家標準的藥品注冊，一般不需要進行臨床研究需進行臨床研究的，化學藥品可僅進行生物等效性試驗需要用工藝和標準控制藥品質量的中成藥和生物制品，應當進行臨床試驗在補充申請中，已上市藥品增加新適應癥或者生產工藝等有重大變化的，需要進行臨床研究。藥物臨床試驗質量管理規范中“臨床試驗”的定義 任何在人體(病人或健康志愿者)進行藥物的系統性研究，以證實或揭示試驗用藥品的作用、不良反應及/或試驗用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗用藥物的療效與安全性。藥物臨床試驗應用范圍新藥臨床試驗上市藥的再評價新的用藥方案的研究臨床試驗的作用1 明確適應癥

4、2 比較療效3 確定給藥方案4 觀察不良反應 試驗前的準備工作SFDA的批文藥物檢驗報告研究者手冊審核參與單位及其研究者的資質制訂試驗方案、知情同意書獲取倫理委員會批文試驗前報SFDA備案的資料確定的臨床試驗方案、 知情同意書樣本 負責單位的主要研究者姓名參加研究單位及研究者名單倫理委員會審核同意書五、藥物隨機對照臨床試驗方案設計簡介封面 題目 SFDA批文號：主要研究單位參加單位主要研究者聯系電話申辦單位聯系人聯系電話版本(設計時間、修訂時間）研究背景 研究目的 研究設計 按法規并與批文要求一致如： 隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心研究 設計類型 1 、隨機對照試驗（RCT） 試驗組-干預1-

5、結果1受試者 隨機 對照組-干預2-結果2 原理簡單，做好不易分層隨機對照試驗 試驗藥+放療-結果1 III期 隨機 安慰藥+放療-結果2鼻咽癌 試驗藥+放療-結果1 IV期 隨機 安慰藥+放療-結果2隨機分組當樣本大小、分層因素及分段長度決定后，由生物統計學專業人員在計算機上使用統計軟件產生隨機表隨機表必須有可以重新產生的能力。也即當產生隨機數的初值、分層、分段長度決定后能使這組隨機數重新產生。 當中心數不多時，應按中心分層隨機當中心數很多且每個中心的病例數不多時，可不按中心分層隨機分層分段均衡隨機的樣例分層均衡 分段隨機（每6例為一段，以下號碼是就診序號）病情 年齡 區號 1 2 3 4

6、5 6 ，7 8 9 10 11 12，13 14 15 16 17 18，19 20 21 22 23 24 輕 男 1- A A B A B B，A A B B B A， A B B B A A， B B A B A A，癥 女 2- B B A B B A, B A B A A B，A B B A A B， A A B B B A，-重 男 3- A A B B A B, A B B A B A，B B A B A A， B A A B B A， 癥 女 4- A B B A B A, B B A A A B，B A B A A B， A B A A B B， 2 、配對設計 異體配對:

7、 年齡、性別、分期、分類等“門當戶對” 自身配對:部位左右 時間先后 其它設計類型3、 交叉設計 A藥 A藥 病人 隨機 B藥 B藥 即可同時期比較，又可前后比較國產和進口止嘔藥比較的交叉設計 第1療程 第2療程 國產藥 國產藥 受試者 進口藥 進口藥隨機4 撤藥研究 停藥-觀察-結果1 病人隨機 用藥-觀察-結果25 歷史對照 可比性? 用于罕見病及預后極差的疾病6 多中心研究 例數分配、一致性評價、資料的合并多中心研究試驗方案由各中心的主要參加者制定試驗中召開中期會議各中心同期進行試驗各中心樣本數應符合統計學要求相同程序管理藥品等同一方案培訓研究者多中心研究建立標準化的評價方法數據資料應集

8、中管理與分析保證各中心研究者遵從試驗方案加強監查員的職能起草總結報告多中心研究統計學指導原則各中心試驗組和對照組病例數的比例應與總樣本的比例相同當主要指標可能受主觀影響時，必要時需進行一致性檢驗中心效應：CMH方法、 Mixed effect model 研究對象1. 適應癥(診斷標準)2入選標準3排除標準4中止標準(提前退出)5. 剔除標準入選標準(舉例) 病理確診的初治鼻咽癌,病理類型為低分化鱗癌年齡1860歲功能狀態：02（ECOG）III、IV期（92分期）依從性良好，可定期隨診WBC4.0X109/L, Pt100X109總膽紅素、ALT或AST2N，血肌酐1.5N，血糖正常能理解和

9、簽署知情同意書排除標準(舉例) 1. 妊娠及哺乳期婦女(HCG檢查)2. 伴有其它抗腫瘤治療3. 伴有活動性結核、肝炎等感染性疾病4. 有惡性腫瘤病史5. 對本藥成分過敏者6. 有心、腦、肺、腎、消化、神經精神系統等病變不宜化療者7. 有甲亢、糖尿病等8. 劑量調整與中止用藥出現重要器官功能異常藥物過敏反應藥物不良反應病情加重依從性差，嚴重違反治療方案妊娠受試者提出各種原因破盲后其它情況，需停藥者已痊愈患者一般不超過15%剔除標準納入誤診病例不符合“入選標準”的受試者未用藥或用藥極少即中止的受試者無任何評價資料者被剔除者，不納入療效分析如第3條中因不良反應被剔除者，中止研究出現大范圍的非預期不

10、良反應或者嚴重不良事件試驗用藥存在嚴重質量問題已證明試驗用藥無效受試者安全未得到有效保護試驗中存在弄虛作假違反GCP其他情況的 研究例數的估算1. 按統計學方法計算2. 藥物臨床研究最低要求： I期：2030例 II期：100對 III期： 300例(試驗組) IV期：2000例 生物等效性對照試驗： 60對未在國內外上市銷售的藥品改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基(或者金屬元素)，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑已有國家藥品標準的原料藥或者制劑藥品注冊分類

11、（以化學藥品為例）臨床試驗的最低病例數(試驗組)要求： I期： 2030例 II期： 100例 III期： 300例 IV期： 2000例 1、2類人體藥代動力學隨機對照試驗 100對 多個適應癥：60對/個3、4類口服固體制劑： 生物等效性試驗1824例 難以進行生物等效性試驗的口服固體制劑及其它非口服固體制劑： 臨床試驗100對速釋、緩釋、控釋制劑： 藥代動力學的對比研究 臨床試驗100對 5類 6類口服固體制劑： 生物等效性試驗1824例 難以進行生物等效性試驗的口服固體制劑 溶出度、釋放度比較試驗非口服固體制劑，所用輔料和生產工藝與上市藥品一致： 可免臨床試驗 對照 1 空白對照 2

12、安慰劑對照 3 標準對照（陽性對照）對照原則對照藥應是已在國內上市銷售的藥品一般選標準對照或安慰劑對照仿制藥以被仿藥為對照改變劑型者以原劑為對照一類藥最好以藥典收載的的代表性藥物為陽性對照，以安慰劑為陰性對照設盲不盲單盲雙盲三盲雙盲雙模擬試驗藥物試驗藥規格、劑型對照藥生產廠家、規格、劑型、批號藥物包裝標簽藥物登記、管理、儲存、分發藥物回收、清點其它治療性藥物藥品編碼藥品編號 按隨機數字 分層隨機（如：101，316）盲底(一式二份) 一級： A: 101、102.、203 B: 103、201.、303 二級： A 對照藥；B 新藥解盲： 一級解盲：試驗結束，核對CRF與簽名后 二級解盲：統計

13、結束，作出統計判斷后 層號順序號應急信件：分組及用藥情況隨相應編碼的試驗用藥品發至各研究單位一式二份密封由臨床研究者和申辦單位保存 緊急揭盲標準一旦揭盲，該病例中止試驗應急信件與緊急揭盲分層分段均衡隨機的樣例分層均衡 分段隨機（每6例為一段，以下號碼是就診序號）病情 年齡 區號 1 2 3 4 5 6 ，7 8 9 10 11 12，13 14 15 16 17 18，19 20 21 22 23 24 輕 男 1- A A B A B B，A A B B B A， A B B B A A， B B A B A A，癥 女 2- B B A B B A, B A B A A B，A B B A

14、 A B， A A B B B A，-重 男 3- A A B B A B, A B B A B A，B B A B A A， B A A B B A， 癥 女 4- A B B A B A, B B A A A B，B A B A A B， A B A A B B， 研究評估病例篩選簽署知情同意書病史詢問體格檢查實驗室檢查影像學檢查病理檢查研究評估基線檢查用藥前完成評價可比性、雙重比較 定期檢查與隨訪安全性評估療效評估療效指標病因學癥狀體征實驗室檢查影像學檢查主要指標與次要指標全局指標：痊愈、顯效、好轉、無效安全性評價不良事件、不良反應-因果聯系判斷嚴重不良事件-定義處理報告：醫院有關部門研

15、究負責人員、主要研究者申報者監察員藥監管理部門倫理委員會不良反應的判斷、處理及記錄藥品不良反應報告和監測管理辦法中的評價方法一致性評價多中心研究主要指標統一試劑、操作、判斷標準培訓一致性檢驗基礎治療與合并用藥基礎治療方案合并用藥哪些藥不能使用哪些藥在什么情況、什么時候、什么途徑、什么劑量使用數據處理、統計分析研究者及時、正確、清晰、完整地將數據載入CRF監查員檢查、確認所有CRF填寫正確完整，與原始資料一致，如有錯誤和遺漏，及時要求研究者改正兩名操作人員獨立地輸入數據庫中用軟件對兩份輸入結果進行比較統計學專業人員進行統計分析統計分析計劃書統計分析報告計數資料統計方法的選擇計量資料統計方法的選擇結果分析對所有符合方案要求經隨機分組進入研究、開始治療的病例進行分析（intent-to-treat） 評價總的效果只對依從性好，基本完成治療計劃的病例進行分析（per-protocol） 評價“治療”的效能