1、血液制品藥學研究資料技術要求及常見問題分析廣東省食品藥品監督管理局審評認證中心2013.1精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日適用范圍血液制品：特指各種人血漿蛋白制品 人血白蛋白 人免疫球蛋白/特異性人免疫球蛋白 凝血因子類制品精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日人血白蛋白采用低溫乙醇蛋白沉淀法和巴氏滅活病毒工藝制備。已在臨床使用多年，質量、安全性、有效性能夠有效控制。從1995年版中國藥典開始一直收載，已有多家生產企業的制品批準注冊，包括進口注冊制品。精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日藥學專業審評要點1.證明性文件 2.原料血漿來源及檢驗 3.原輔材料

2、4.生產工藝 5.質量分析研究和標準 6.制劑處方 7.制造檢定記錄、制檢規程和復核檢定結果 8.穩定性試驗考察和有效期確定 9.內包裝材料精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日1.證明性文件血液制品的生產文號 GMP認證證書進口制品應提供國外監管當局批準上市的證明性文件精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日原料血漿的來源證明 生產中使用的主要原輔材料來源證明內包裝材料的注冊證明性文件等。精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日2.原料血漿來源及檢驗投產的原料血漿必須為合法來源并經過檢驗檢疫國內生產企業應提供采漿站證明性文件國外企業應提供血漿來源于非瘋牛病疫情地區/

3、國家的證明精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日沒有國家監管部門的特殊許可，生產企業不可以自行采購外來的組分血漿（如組分IV或V）作為投產的起始原料本企業在生產其它血液制品過程中制備的血漿組分IV或V（符合藥典標準且在規定的有效期內）可以用于投產。精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日3.原輔材料 提取純化過程中使用的緩沖液配制試劑至少為分析純制劑處方中使用的緩沖液配制原料及輔料須為藥用標準生產過程中使用的重要試劑應符合藥用標準要求精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日助濾材料、濾芯材料等應提供來源證明和質量標準滅活過程使用的保護劑須符合藥用標準。精品醫學資料 歡

4、迎下載2021/7/18 星期日4.生產工藝 常規/通用的Cohn氏低溫乙醇沉淀法，血漿組分經不同的乙醇濃度、溫度、蛋白濃度和離子強度、pH值調節進行分級/分層純化，壓濾或者連續離心法進行液相/固相分離法。精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日不同分離階段工藝控制的完整性、工藝參數設置合理性 生產過程中是否嚴格控制無菌操作精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日5.質量分析研究和標準 包括原液、半成品、成品，通常采用藥典標準和方法進行分析檢測。企業注冊標準不得低于藥典標準要求。檢測方法驗證:采用非藥典方法，需要提供驗證資料，并在制檢規程附錄中注明詳細的檢測方法學和操作規范。

5、精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日6.制劑處方通常含有辛酸鈉（乙酰色氨酸）等保護劑液體劑型為主，偶有凍干制劑。蛋白濃度通常為5%、10%、20%、25%；蛋白含量通常為每瓶2.5g、5g、10g、12.5g，少數進口制品20g。 精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日7、制造檢定記錄、制檢規程和復核檢定結果應提供連續三批制品完整的制檢記錄，生產過程應嚴格執行GMP要求檢驗記錄制造檢定規程精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日8.穩定性試驗考察和有效期確定應提供三批制品加速穩定性和長期儲藏條件下的穩定性試驗研究結果考察項目是否全面，規格是否有代表性，關鍵點是否進

6、行全檢，結果是否符合標準限定要求，超出預定效期36個月是否仍然符合標準要求 精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日9.內包裝材料通常為I型玻璃瓶，丁基膠塞，鋁塑封蓋應提供內包材的證明性文件。精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日人免疫球蛋白特異性人免疫球蛋白采用低溫乙醇蛋白沉淀法、巴氏滅活病毒工藝（低pH孵放法）結合納米過濾病毒工藝制備，已在臨床使用多年，質量、安全性、有效性能夠有效控制。從1995年版中國藥典開始一直收載，已有多家生產企業的制品批準注冊，目前不允許國外制品進口。 精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日藥學專業審評要點1.證明性文件 2.原料血漿來

7、源及檢驗 3.原輔材料 4.生產工藝 5.質量分析研究和標準 6.制劑處方 7.制造檢定記錄、制檢規程和復核檢定結果 8.穩定性試驗考察和有效期確定 9.內包裝材料精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日1.證明性文件血液制品的生產文號和GMP認證證書已批制品的名稱和規格原料血漿的來源證明生產中使用的主要原輔材料來源證明精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日2、原料血漿來源及檢驗為合法來源每份原料血漿的采集、運輸、保存等應符合原料血漿的質量控制要求。投產的原料血漿必須經過檢驗檢疫特異性人免疫球蛋白，應符合抗體效價的規定（不低于10IU/ml）精品醫學資料 歡迎下載2021/7

8、/18 星期日沒有國家監管部門的特殊許可，生產企業不可以自行采購外來的組分血漿（如組分II）作為投產的起始原料本企業在生產其它血液制品過程中制備的血漿組分II（符合內控質量標準且在規定的效期內）可以用于投產 精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日3、原輔材料提取純化過程中使用的緩沖液配制試劑至少為分析純制劑處方中使用的緩沖液配制原料及輔料須為藥用標準生產過程中使用的重要試劑等應符合藥用標準要求精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日助濾材料、濾芯材料等應提供來源證明和質量標準滅活過程使用的保護劑須符合藥用標準制品中的保護劑應為藥用來源且符合藥用標準精品醫學資料 歡迎下載202

9、1/7/18 星期日4、生產工藝 常規/通用的Cohn氏6+9低溫乙醇沉淀法，血漿組分經不同的乙醇濃度、溫度、蛋白濃度和離子強度、pH值調節進行分級/分層純化，壓濾或者連續離心法進行液相/固相分離法。生產過程中不得加入防腐劑或抗生素。精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日提供特定工藝步驟滅活去除病毒效果的驗證研究結果。 精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日參考中檢所目前可以開展的病毒滅活工藝驗證指示病毒偽狂犬病毒，PRV；DNA病毒呼腸孤病毒Reo-3；RNA病毒水皰口腔炎病毒， VSV；腦心肌炎病毒，EMCV；豬細小病毒，PPV；RNA 無包膜猿病毒，SV40；DNA

10、無包膜病毒鼠逆轉錄病毒，X-MuLV；Xenotropic murine leukemia virus小鼠腦脊髓炎病毒，GDV VII 精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日5.質量分析研究和標準包括原液、半成品、成品，通常采用藥典標準和方法進行分析檢測。企業注冊標準不得低于藥典標準要求。 精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日檢測方法驗證：采用非藥典方法，需要提供驗證資料，并在制檢規程附錄中注明詳細的檢測方法學和操作規范。 精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日6.制劑處方通常含有甘氨酸（麥芽糖、蔗糖）等保護劑液體劑型為主，偶有凍干制劑蛋白濃度通常為5%（靜注）

11、或者10%（肌注）精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日人免疫球蛋白（肌注）制劑蛋白含量通常為每瓶300mg或者500mg特異性人免疫球蛋白制劑規格通常為每瓶100IU、200IU或500IU靜注人免疫球蛋白制劑通常為每瓶2.5g或者5g精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日7.制造檢定記錄、制檢規程和復核檢定結果制造檢定記錄：應提供連續三批制品完整的制檢記錄，生產過程應嚴格執行GMP要求，自檢和復核檢驗應符合標準要求。 精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日8、穩定性試驗考察和有效期確定應提供三批制品加速穩定性和長期儲藏條件下的穩定性試驗研究結果。超出預定效期3

12、6個月是否仍然符合標準要求。目前批準上市產品通常為2-8避光保存有效期36個月。精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日9.內包裝材料 通常為I型玻璃瓶，丁基膠塞，鋁塑封蓋。 應提供內包材的證明性文件。精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日凝血因子類制品 凝血因子類制品主要有人纖維蛋白原、人凝血因子VIII、人凝血酶原復合物，屬于血液制品中的高風險制品。通常采用冷沉淀、組分I或者新鮮血漿，經離子交換吸附，PEG沉淀法或者其它工藝生產。病毒/去除滅活工藝主要是S/D滅活聯合干熱法。產品為凍干制劑，已有多家生產企業的制品批準注冊，目前不允許國外制品進口。 精品醫學資料 歡迎下載2

13、021/7/18 星期日1.證明性文件血液制品的生產文號和GMP認證證書已批制品的名稱和規格原料血漿的來源證明（提供采漿站證明性文件）。生產中使用的主要原輔材料來源證明 精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日2.原料血漿來源及檢驗每份原料血漿的采集、運輸、保存等應符合原料血漿的質量控制要求。投產的原料血漿必須是合法來源并經過檢驗檢疫精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日由于凝血因子易失活，血漿有效期不超過1年。盡可能縮短冷沉淀的保存期。注意融化操作的控制條件，防止凝血因子失活。精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日沒有國家監管部門的特殊許可，生產企業不可以自行采購

14、外來的組分血漿（如冷沉淀、組分I）作為投產的起始原料。本企業在生產其它血液制品過程中制備的冷沉淀或者血漿組分I（符合內控質量標準且在規定的效期內）可以用于投產。精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日3.原輔材料提取純化過程中使用的緩沖液配制試劑至少為分析純制劑處方中使用的緩沖液配制原料及輔料應為藥用標準生產過程中使用的重要試劑等應符合藥用標準要求精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日滅活過程使用的去污劑應有符合安全控制要求的對應標準制品中添加的輔料應為藥用來源且符合藥用標準。精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日4.生產工藝常規為冷沉淀離心法分離，低溫乙醇沉淀，酸

15、沉淀，弱陰離子交換/吸附純化，PEG沉淀，凍干生產過程中應嚴格控制無菌操作注意除菌過濾步驟的設置及合理性，過濾后濾膜完整性檢查等精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日提供特定工藝步驟滅活去除病毒效果的驗證研究結果及滅活條件控制。離子交換層析材料應有耐用性研究資料，并確定廢棄或者更新的控制要求。精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日5.質量分析研究和標準包括原液、半成品、成品，通常采用藥典標準和方法進行分析檢測。企業注冊標準不得低于藥典標準要求。 精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日檢測方法驗證：如果采用非藥典方法，需要提供驗證資料，并在制檢規程附錄中注明詳細的檢測方法學和操作規范。精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日6.制劑處方 通常為凍干制劑，含有組氨酸、甘氨酸（甘露醇、賴氨酸、肝素、蔗糖）等保護劑 注意保護劑用量的合理性。 精品醫學資料 歡迎下載2021/7/18 星期日7.制造檢定記錄、制檢規程和復核檢定結果應提供連續三批制品完整的制檢記錄，生產過程應嚴格執行GMP要求。精品醫學資料