1、第十一章 天然藥物的研究開發教學內容一、 熟悉天然藥物的開發程序二、了解天然活性化合物的分離研究方法途徑和實例重點與難點重點：天然藥物的開發程序難點：天然活性化合物的分離研究方法途徑 中藥、天然藥物的用藥形式: 1、原生藥(原藥材)：用量大，使用保存都不方便。2、提取物（中成藥）：方便，實用。3、有效部位或活性成份單體：結構清楚，其療效確切，質量易控制 基礎：文獻資料，民間用藥經驗 手段：生物活性測試（高通量篩選），提取分離技術對象：天然產物：陸地，海洋；動植物（中藥），微 生物，礦物內容：分離，結構測定（波譜技術結合化學方法）, 理化性質，半合成，全合成，結構改造（組合化 學）目的：發現新的

2、先導化合物或藥物 利用和改善藥物來源 創制新的藥物定義：基礎 手段 對象 內容 目的 涉及學科一、天然產物的研究開發程序第一種形式： 經過文獻資料或民間用藥的調研或通過現代藥理學的篩選研究（含體內、體外等研究），發現某種動物、植物、礦物或微生物具有藥用價值，然后將其開發成新藥。第二種形式： 已知某種成分或某類成分具有藥用價值或已成為新藥，根據動植物的親緣關系，尋找含有這種或這類成分的動植物，進而將其開發成新藥。 第三種形式： 在不明確有效成分的基礎上，將臨床療效明確的經典方、經驗方或經藥效學研究具有開發價值的復方中藥開發成新藥，或將現有的新藥改變劑型如由口服液改為片劑、注射劑等。第四種形式：

3、在基本上搞清了有效成分和有效部位的基礎上，將有效部位開發成新藥，如目前在臨床上廣泛使用的地奧心血康、銀杏葉制劑等。具有臨床療效穩定、質量易于得到保證等特點。第五種形式： 通過研究，從天然藥物或中藥中發現有藥用價值的先導化合物，通過對先導化合物構效關系的研究，進而發現有藥用價值的化合物，然后按照國際慣例經過一系列的研究將其開發成新藥。開發新藥要經過三個階段： 臨床前研究： 臨床研究： 臨床實驗 試生產：期臨床實驗，主要是考察其安全性。天然物藥品(一類新藥)的開發研究過程二、天然產物中生物活性成份的研究方法（一）天然藥物及中藥中原生生物活性成份的研究：1、調研、篩選，體內藥效評價，尋找有效部位篩選

4、所用的活性測試模型或指標。2、經活性測試，確定有效部位。3、對有效部位進行分離，并對各組分進行活性測試。在分離活性成份時，利用化學指標和藥理活性指標兩只眼睛，對分離過程中的每一個部分都進行跟蹤檢查，對無活性的部位隨時棄掉，而只對有效部位繼續分離。對有效部位進行分離，并對各組分進行活性測試優點：1、節省經費開支，2、節省了一些不必要的分離時間，3、分離過程中某一過程不當，導致活性成份流失，還可以迅速查明原因，及時補救，4、當有些成份只是在與其它成份混合時，協同作用才有效，而分離成純品時效果就低了或無效。這種情況在中藥分析中也是常見的，這些因素能及時得到分析。4、確定單體化合物的結構，并進行活性評

5、價。5、對目標化合物進行結構修飾獲改造，開發成新藥。（二）天然藥物及中藥中前體活性成分的研究 天然藥物中這類生物活性成分的研究常采用體內代謝的方法進行。即將天然藥物給動物食用后，分別收集動物的糞便、尿、膽汁，然后采用各種提取分離方法分離它們中的代謝產物，并采用譜學和與標準品對照的方法確定它們的化學結構，在化學結構已知的情況下進行生物活性評價，對于有開發價值的化合物可采用上述方法進行進一步開發。（三）血清藥化學和血清藥理學血清藥化學：研究吸收入血的化學成分血清藥理學：研究吸收入血的化學成分的藥理作用。缺點：1、化學成分吸收人血后會很快被代謝、分布、排泄，不同時間檢測同一種成分含量會有很大差異。2

6、、動物所用劑量畢竟有限，難于積累到足量樣品；3、所用的結構測定方法絕大多數只能依靠質譜如LC-MS等，而用質譜測定化學結構不但需要對該天然藥物中的化學成分要有透徹的了解，而且有時還需要對照品，可靠性也差，所以目前采用血清藥物化學方法研究天然藥物中生物活性成分的進展并不大，從中研究出的一些成分多數是含量較高的已知成分或其代謝產物。（四）天然藥物中生物活性成分研究需要注意的幾個問題1創新藥物的開發是一個高技術、高風險、高投入、高回報、知識密集型的系統工程，涉及化學、藥理、制劑、臨床醫學、毒理等多學科領域。據統計，開發成功一個創新藥物需要篩選1萬甚至數萬個化合物，故成功率極低，難度極大，所用時間約1

7、012年，所需經費約2億3億美元，但回報率也很高。2活性測試方法選擇的正確與否是活性追蹤分離能否取得成功的關鍵。3確保供試材料具有活性是能夠追蹤到活性化合物的前提。采用體內、體外多種方法，多個指標對實驗材料進行活性測試。4天然藥物及中藥在臨床上往往具有多方面的治療作用。5在分離過程中要按“等劑量不等強度原則”對每一階段所得組分進行活性定量評估并與母體進行比較，追蹤分離活性最強的流分。6傳統天然藥物及中藥多為湯劑，從某種意義上來講，只有溶于湯劑中的成分即水溶性成分才是有效成分，但脂溶性成分是否就一定不是有效成分? 實際上未必，其原因有三：（1）在煎煮過程中有些本不溶于水的脂溶性成分會因互溶而溶于

8、湯劑中；（2）古人會用增大劑量的方法提高脂溶性成分的用量，從而達到防病治病的目的；（3）受科技發展的限制，古人沒有意識到的并不是不存在的，所以脂溶性成分也可能是天然藥物及中藥的有效成分。天然化合物的化學修飾或結構改造 從天然藥物中篩選追蹤到活性成份只是新藥開發研究的前期階段，但有些天然活性成份含量低或毒性大，或療效不滿意，需要進一步進行結構改造，修飾。如從嗎啡到度冷丁，結構簡化，可進行化學合成。1、提高療效2、克服毒副反應3、擴大藥源 氫化青蒿素 青蒿素 還原青蒿素 無抗瘧活性 抗瘧活性比 青蒿素高一倍催化氫化（五）活性追蹤分離的幾個實例1大黃瀉下活性成分的研究： 治療的目標 尋找先導化合物 優化先導化合物 研制侯選藥物 新藥 生大黃粉 正已烷回流提取3次，每次5000ml正已烷提取物 殘渣（9g