1、心血管疾病合并高血糖的安心降糖戰略贛南醫學院第一附屬醫院呂維名降血糖藥：磺脲類促泌劑可能引起低血糖非磺脲類促泌劑（格列奈類）胰島素抗高血糖藥物：雙胍類：二甲雙胍單獨使用不會發生低血糖噻唑烷二酮類：羅格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（拜唐蘋）治療糖尿病的藥物分類 口服降糖藥物 (一) 促胰島素分泌劑 1 磺脲類(Sufonylurea) 2 非磺脲類 (二) 雙胍類 (三) a-糖苷酶抑制劑 (四) 噻唑烷二酮類胰島素增敏劑 磺酰脲類第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列苯脲，格列齊特，格列吡嗪，格列喹酮第三代：格列美脲非磺脲類胰島素促分泌劑瑞格列奈，那格列奈雙胍類苯乙雙胍，二甲雙胍糖苷

2、酶抑制劑阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰島素增敏劑噻唑烷二酮類羅格列酮，吡格列酮動物胰島素 系從豬或牛胰腺提取后反復結晶而成。人胰島素 基因重組生物合成人胰島素。 經過基因重組技術，在大腸桿菌或酵母菌中插入編碼的人胰島素基因，經發酵后而產生獲得人胰島素。人胰島素類似物 經過對胰島素分子的氨基酸序列進展修飾，改動普通人胰島素的特性。 速效胰島素類似物 長效胰島素類似物 根據胰島素來源分類 門冬胰島素(Aspart 胰島素，諾和銳)：將胰島素B鏈第28位的脯氨酸用門冬氨酸替代而獲得。 賴脯胰島素Lispro, 優泌樂：將胰島素B鏈第28位的脯氨酸和29位的賴氨酸互換位置而獲得。 甘精胰島素 Gla

3、rgine胰島素：甘氨酸交換A21位天門冬酰胺， B30蘇氨酸后銜接2個精氨酸而獲得。更易構成穩定的六聚體，吸收延緩，皮下注射后不構成明顯峰值，較好的模擬了根底胰島素的分泌。糖尿病治療-科學和藝術的結合要使藥物發揚更好的作用：早、巧、活、 避害早：才干維護細胞巧：順應患者的生理情況，對病情做一個全面的評價活：靈敏地選用不同藥物，單或聯用， 合理的劑量，及時增減，實現達標避害：盡量防止藥物副作用心血管疾病患者的特點餐后血糖升高為主大多數心血管疾病患者糖代謝異常表現為餐后高血糖糖代謝異常特點合并癥特點年齡特點合并多種心血管危險要素大多數心血管疾病患者合并高血壓、高血脂等老年患者為主大多數心血管疾病

4、患者為老年患者心血管疾病患者特點歐洲心臟調查：冠心病患者合并糖代謝異常以餐后高血糖為主急性入院擇期入院Bartnik M, et al. Eur Heart J 2004;25:188090. 餐后高血糖餐后高血糖中國心臟調查：冠心病患者合并糖代謝異常以餐后高血糖為主Da-Yi Hu, et al. European Heart Journal 2006;27:2573-2579.新診斷糖代謝異常的人群中80%以上表現為餐后高血糖中國心血管疾病患者應常規檢測OGTT中國高血糖主要以餐后高血糖為主心血管疾病患者高發高血糖單純檢測空腹血糖，不檢測OGTT將使大部分心血管疾病合并高血糖患者漏診餐后高

5、血糖的心血管危害宏大餐后血糖控制良好，有更多心腦血管收益120簡化OGTT實驗：方便易行3060180分鐘1985年世界衛生組織WHO糖尿病專家委員會對OGTT進展了簡化即僅檢測空腹和負荷后2小時血糖 餐后高血糖對多種動脈粥樣硬化因子的不良影響內皮素釋放內皮功能血管收縮NO釋放CRP IL-6 IL-18 TNF- 功能蛋白糖化炎性細胞因子黏附分子表達自在基產生膽固醇附著內皮功能產生更多有害的脂質成纖維細胞增生生長因子平滑肌細胞增殖餐后高血糖FPG (mmol/L)經2小時血糖校正2hPG (mmol/L)經空腹血糖校正00.51.01.52.02.53.03.5多變量風險率6.16.16.9

6、7.07.87.811.011.1p=0.81p=0.83p0.001p0.001Nakagami T. Diabetologia 2004;47:38594.DECODA (n=6,817)全因死亡心血管死亡與空腹血糖相比，餐后高血糖與心血管死亡的關系更加親密心血管疾病患者多合并高血壓、高血脂57%Description of the contents57%80%合并高血脂合并高血壓60% 70%NL Sun . Pract Geriatr , 2021;23(2):84-85 Liuhao et al . ChiJ 0f Pract Inter Medi 2007;27(12):965-9

7、67ESC/EASD結合指南引薦:心血管疾病患者應綜合控制多重危險要素血壓血脂體重吸煙飲食習慣。血糖 舒張壓 收縮壓控制目的：130/80mmHg 空腹血糖：6.0 mmol/L 餐后血糖：7.5mmol/L HbA1C：6.5% TC：4.5mg/dL LDL：1.8mg/dL HDL：男1.0mg/dL 女1.2mg/dL TG：1.7mg/dL心血管疾病患者以老年為主患病率%NHIS：National Health Interview Survey, United StatesMMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2007 Nov 2;56(43):1129-32. NH

8、IS 2005年數據年齡35歲DM患者自行報告的心腦血管疾病*估計患病率#老年糖尿病患者低血糖風險高低血糖發生頻率% 1991年普查85萬人，研討3年間糖尿病患者發生低血糖情況。60歲以上糖尿病患者的低血糖發生率是59歲以下患者的15-19倍。Pharmacoepidemiology and drug safety. 7(6):411-4, 1998 Nov.013%1%25.4%17.5%老年糖尿病患者伴腎功能不全比例高60ml/min/1.73m2 2339例年齡55歲，高血壓和2型糖尿病確診6個月以上的門診患者Cardiovasc Diabetol. 2006 :3;5:23.老年糖尿病

9、患者伴心功能不全比例高GREGORY A. et al. DIABETES CARE, 2001:24(9):1614-19入選9591例2型糖尿病患者，隨訪30個月。目的為評價心力衰竭與2型糖尿病間危險要素。隨年齡增長，糖尿病患者心力衰竭比率明顯增高。合理選擇降糖藥包含三方面的內容有效降低血糖平安性不呵斥低血糖有心腦血管收益合理選擇降糖藥磺脲類藥物誘導胰島素分泌電壓依賴的Ca2+ 通道開放Ca2+胰島素釋放胰腺 b細胞膜去極化k+Kir 6.2SUR1磺脲類降糖藥阻斷KATP通道SU磺脲類降糖藥直接阻斷KATP通道磺脲類藥物受體存在的部位SUR1/Kir 6.2胰島細胞SUR2A/Kir 6

10、.2心臟SUR2B/Kir 6.2血管平滑肌Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:-153. Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.部分磺脲類藥物不僅僅封鎖了胰島細胞的ATP敏感性鉀通道 KATP通道, 同時也封鎖了心肌與血管平滑肌細胞的 KATP通道Terzic A. New frontiers of cardioprotection. Clin Parmacol Ther. 1999; 66: 105-109.KATP 通道的生理作用存在部位胰島細胞心肌細胞血管平滑肌細胞刺激形狀血糖濃度添

11、加時封鎖缺血和缺氧形狀下開放作用胰島素分泌1.減少心肌耗能2.潛在心律失常缺血預順應血管擴張From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1.ORourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.KATP通道的根底形狀開放封鎖封鎖缺血和缺氧形狀下開放磺脲類對心血管存在潛在不良影響鉀離子通道存在部位說明SUR1/Kir6.2胰島細胞/神經元磺脲類主要作用靶點SUR2A/Kir6.2心臟/骨骼肌磺脲類除

12、作用細胞外，對其他組織KATP通道也有影響，從而產生胰外作用，影響心肌和血管的缺血性預適應（缺血、缺氧時，通道開放，擴張血管，降低心肌耗氧量）SUR2B/Kir6.1血管平滑肌SUR2B/Kir6.2非血管平滑肌雖然目前尚未有嚴厲的RCTs闡明磺脲類添加心血管事件的發生率和死亡率，但目前國內外大多數學者以為磺脲類不適用于存在心絞痛和心肌梗死的患者。二甲雙胍添加外周糖的利用二甲雙胍改善細胞功能AdiposetissueMuscleLiverPancreas二甲雙胍降低肝糖產生二甲雙胍減少游離脂肪酸，降低脂毒性二甲雙胍改善胰島素抵抗二甲雙胍的降糖機制二甲雙胍添加心衰及嚴重心肺疾病患者乳酸酸中毒風險

13、心血管慎用：嚴重心肺疾病，65歲以上老年患者慎用心血管病忌諱：心衰，血管內碘劑造影前后48小時禁用，再次運用復查腎功能心衰及嚴重心肺疾病缺氧缺氧二甲雙胍血管內造影前后48小時暫停服用二甲雙胍 預備進展血管內造影檢查的患者需在造影前后的48小時內暫停服用二甲雙胍，只需在腎功能再次評價結果為正常后才可繼續服用。格華止產品闡明書英文急性腎功能不全血管內注射碘劑造影乳酸酸中毒二甲雙胍血管內含碘造影劑：泛影普胺、優維顯、歐乃派克等血管內造影：冠狀動脈造影、經靜脈腎盂造影等噻唑烷二酮類的作用機制-細胞胰島素分泌？脂肪細胞噻唑烷二酮類肝臟肝糖產生葡萄糖攝取肌肉血漿FFA胰島素敏感性=葡萄糖轉化 脂肪合成脂肪

14、分解和FFA排出脂肪細胞數目leptin 和 TNF-分泌(?) ?機制不明血管擴張直接血管活性效應毛細血管內皮細胞通透性能夠緣由11.Diabetes Care 2006; 29:581587.2. Eur Heart J 2007;28:88-. 3. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.水腫和體重添加加重心衰風險水腫患者慎用心衰NYHA分級和級親密監測有心衰危險的患者親密監測心功能NYHA、級心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留TZD引起的水鈉潴留、體重添加加重心衰風險RECORD最新結果：羅格列酮顯著添加心衰發生風險2021 AD

15、A annual conference.引薦：針對餐后高血糖的降糖藥藥物種類作用機制上市時間(年)-糖苷酶抑制劑（拜唐蘋）與小腸上皮細胞-糖苷酶競爭性結合，延緩碳水化合物吸收1995格列奈類與磺酰脲類作用機理相似。1998胰島素速效胰島素類似物同胰島素作用機制1996預混胰島素同胰島素作用機制1999吸入式胰島素同胰島素作用機制2006淀粉不溶素類似物人淀粉樣酶的人工合成類似物，通過延緩胃排空，降低胰高血糖素水平。2005DPP-4抑制劑抑制DPP-4活性，使GLP-1水平升高，抑制胰高血糖素的釋放，延緩胃排空和增加飽腹感。2006GLP-1 衍生物與GLP-1作用相同：刺激胰島素的分泌，促進

16、細胞再生，抑制細胞凋亡，抑制胰高血糖素分泌，延緩胃排空。2005拜唐蘋有效降低2型糖尿病患者血糖程度，尤其是餐后血糖PPG1FPG2HbA1c21.Clin Drug invest.2007:27(6):398-405.2.CY Pan, et al.Diabetic Medicine.2021拜唐蘋降糖效果有超越瑞格列奈的趨勢Current medical research and opinion. 25(3):607-15,2021 mar 051015202530-1.1%-1.4%13152528mg/dl瑞格列奈阿卡波糖基線*P 0.05 VS 基線隨機、雙盲臨床研討：103例T2D

17、M患者接受磺脲+二甲雙胍結合治療，4周導入期后隨機添加瑞格列奈2mg tid或阿卡波糖100mg tid治療15周HbA1cFPGPPG拜唐蘋對IGT患者血壓的影響舒張壓收縮壓撫慰劑阿卡波糖JAMA.2003;290(4):486-494. 與基線比較平均變化P=0.008210-1-2-30369121518212427303336隨機化后時間月收縮壓與基線比較平均變化P 31 kg/m2, 飲食控制+胰島素治療的根底上加用拜唐蘋(Glucobay)(拜唐蘋(Glucobay)組胰島素劑量: 62.0 U; 撫慰劑組: 60.2 U)兩組基線值 A PlHbA1c 8.8 8.7 %2h血糖 305.7 305.3 mg/dL時間: 6 月劑量:拜唐蘋(Glucobay) 12 周劑量滴定至 50-100mg tid; 堅持胰島素劑量不變HbA1c變化(%)2小時血糖變化 (mg/dL)飲食+胰島素+ 撫慰劑飲食+胰島素+ 拜唐蘋(Glucobay)飲食+胰島素+ 撫慰劑飲食+胰島素+ 拜唐蘋(Glucobay)p 0.0001+ 0.1 0.6p 0.000100.50.51.0+ 6.5 55.310100203040205060-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理競爭性抑制糖苷酶減緩葡萄糖吸收入血拜唐蘋寡糖小腸